| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Type 2 Diabetes and Moderate or Severe Chronic Kidney Disease |
| La diabetes tipo 2 y enfermedad renal crónica moderada o grave |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Type 2 Diabetes and Moderate or Severe Chronic Kidney Disease |
| La diabetes tipo 2 y enfermedad renal crónica moderada o grave |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Nutritional and Metabolic Diseases [C18] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 14.1 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10064848 |
| E.1.2 | Term | Chronic kidney disease |
| E.1.2 | System Organ Class | 10038359 - Renal and urinary disorders |
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| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 14.1 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10067585 |
| E.1.2 | Term | Type 2 diabetes mellitus |
| E.1.2 | System Organ Class | 10027433 - Metabolism and nutrition disorders |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| The primary objective of this glycemic efficacy study is to demonstrate that the effect on HbA1c (measured as change from baseline) in the treatment of patients with type 2 diabetes and moderate or severe chronic kidney disease (CKD) with once-weekly dulaglutide is at least non-inferior compared with insulin glargine at 26 weeks. |
| El objetivo principal de este estudio es demostrar la eficacia sobre la glucemia del efecto sobre la HbA1c (medido como el cambio del valor inicial) en el tratamiento de los pacientes con diabetes tipo 2 y enfermedad renal crónica moderada o grave (ERC), con una vez por semana dulaglutide es por lo menos no es inferior en comparación con la insulina glargina a las 26 semanas. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
To demonstrate that the effect of treatment of patients with type 2 diabetes and moderate or severe CKD with once-weekly dulaglutide on HbA1c (measured as change from baseline) is non-inferior compared with insulin glargine at 52 weeks
? To assess the proportion of patients whose HbA1c is <7.0% (at 26 and 52 weeks)
? To assess the proportion of patients whose HbA1c is <8.0% (at 26 and 52 weeks)
? To assess the effects of once-weekly dosing of dulaglutide compared with insulin glargine on glycemic
control by measuring:
- glucose values from the 8-point self-monitored plasma glucose (SMPG) profiles (change from baseline at 26 and 52 weeks)
- fasting glucose (change from baseline at 26 and 52 weeks)
? To measure mean daily insulin lispro use based on a 4-week interval prior to 26-week and 52-week visits.
? To assess the proportion of patients with estimated average glucose <154 mg/dL from 8-point SMPG (at 26 and 52 weeks) |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. - Type 2 diabetes
2. - The HbA1c criterion for study eligibility depends on the patient?s antihyperglycemic regimen at screening, as follows:
a) If receiving insulin, plus OAM(s) and/or pramlintide, the patient falls into Group A, and undergoes a Screening/Lead-In Period of 13 weeks: the HbA1c must be ?7.5% and ?10.5% at the initial screening visit at Week -13 (Visit 1). At Week -12 (Visit 1A), OAM(s) and/or the pramlintide must be discontinued, and entry insulin regimen optimized, throughout the Lead-In Period. At Week -1 (Visit 2), the repeat HbA1c must be ?7.5% in order to randomize.
b) If receiving ONLY insulin (the regimen, defined as the same
formulation(s) of insulin, must be stable and the dose has not been changed by more than 10 % [increase or decrease] over the past 4 weeks), then the patient falls into Group B, and undergoes a Lead-In Period of 3 weeks. The HbA1c obtained at the initial screening visit at Week -3 (Visit 1) must be ?7.5% and ?10.5% in order to randomize. The insulin regimen and dose is expected to
remain stable throughout the Lead-In Period.
c) Patients receiving ONLY OAM(s) and/or pramlintide are not eligible for this study.
3. - Patients with presumed diabetic kidney disease with or without hypertensive nephrosclerosis diagnosed with moderate or severe CKD (Stages 3 and 4, respectively) according to the National Kidney Foundation, Kidney Disease Outcomes Quality Initiative (NKF KDOQI) Guidelines. These stages are collectively defined by an eGFR of ?15 to <60 mL/min/1.73 m2.
4. - At screening, the patient must have been receiving an ACEI and/or ARB (or the combination of the 2) that is considered the maximal appropriate dose by the PI for treatment of diabetic kidney disease or hypertension (unless the patient has low blood pressure or hypotension) and the dose is unchanged for 1 month prior to screening
a) Additionally, no further dose changes should be expected during screening, randomization, and treatment
b) Patients who are intolerant to ACEI/ARBs are allowed to enter the study
5. - Doses of blood pressure medications (other than ACEI/ARBs), need to be stable for at least 1 month before screening
6. - Willing to avoid NSAIDs and COX-2 inhibitors in favor of acetaminophen for the duration of the study
7. - Able and willing to perform multiple daily injections, and/or comply with investigator?s recommendation for treating diabetes
8. - Body mass index (BMI) between 23 and 45 kg/m2, inclusive
9. - In the investigator?s opinion, well motivated, capable, and willing to:
a) perform SMPG testing
b) learn how to self-inject treatment, as required for this protocol (visually impaired persons who are not able to perform the injections must have the assistance of a sighted individual trained to inject the study drug; persons with physical limitations who are not able to perform the injections must have the assistance of an individual trained to inject the study drug)
c) maintain a study diary, as required for this protocol
10. - Men and non-pregnant women aged ?18 years
11. - Women of childbearing potential (not surgically sterilized and between menarche and 1-year postmenopausal [2-years postmenopausal if <50 years of age]) must:
a) test negative for pregnancy at screening based on a serum pregnancy test
b) agree to use a reliable method of birth control (for example, use of oral contraceptives or Norplant®; a reliable barrier method of birth control [diaphragms with contraceptive jelly, cervical caps with contraceptive jelly, condoms with contraceptive foam, intrauterine devices]; partner with vasectomy; or abstinence) during the study and for 1 month following the last dose of study drug;
c) not be breastfeeding
12. - Have given written informed consent to participate in this study in accordance with local regulations and the Ethical Review Board (ERB) governing the study site. |
1.- La diabetes tipo 2
2. - El criterio de la HbA1c de elegibilidad de los estudios depende de régimen antidiabético del paciente en el cribado, de la siguiente manera:
a) Si la insulina recibir, además de OAM (s) y / o pramlintida, el paciente cae en el Grupo A, y se somete a un cribado / período inicial de 13 semanas: la HbA1c debe ser ? 7,5% y ? 10,5% en el primer visita de evaluación en la semana -13 (visita 1). En la Semana 12 (Visita 1A), OAM (s) y / o la pramlintida debe interrumpirse, y optimizar el régimen de entrada a la insulina, a lo largo del período inicial. En la semana 1 (Visita 2), la HbA1c repetición debe ser ? 7,5% con el fin de azar.
b) Si recibe insulina solamente (el régimen, definido como la misma
formulación (s) de la insulina, debe ser estable y la dosis no se ha cambiado por más de 10% [aumento o disminución] durante las últimas 4 semanas), entonces el paciente cae en el Grupo B, y se somete a un período de plomo En 3 semanas. La HbA1c obtenidos en la primera visita exploratoria a -3 semana (visita 1) debe ser ? 7,5% y ? 10,5% con el fin de azar. El régimen de dosis de insulina y se espera que
mantienen estables durante todo el período de lead-in.
c) pacientes que recibieron sólo OAM (s) y / o pramlintida no son elegibles para este estudio.
3. - Los pacientes con enfermedad renal diabética presunta, con o sin nefroesclerosis hipertensiva con diagnóstico de IRC moderada o grave (estadios 3 y 4, respectivamente), según la Fundación Nacional del Riñón, la enfermedad renal Los resultados Quality Initiative (NKF KDOQI) Directrices. Estas etapas se conocen colectivamente definido por una TFG de ? 15 y <60 ml/min/1.73 m2.
4. - En el examen, el paciente debe haber recibido un IECA y / o ARA II (o la combinación de la 2) que es considerada la máxima dosis adecuada por la PI para el tratamiento de la enfermedad renal diabética o hipertensión (a menos que el paciente tiene presión arterial baja o hipotensión) y la dosis no se ha modificado durante 1 mes antes de la detección
a) Además, no hay cambios de dosis adicionales se debe esperar durante la investigación, la asignación al azar, y el tratamiento
b) Los pacientes que son intolerantes a los IECA / ARA II están autorizados a entrar en el estudio
5. - Las dosis de medicamentos para la presión de la sangre (que no sea IECA / ARA II), tienen que ser estables durante al menos 1 mes antes de la detección
6. - Dispuesto a evitar los AINE y los inhibidores de la COX-2 en favor de acetaminofén para la duración del estudio
7. - Capaz y dispuesto para realizar múltiples inyecciones diarias, y / o cumplir con la recomendación del investigador para tratar la diabetes
8. - Índice de masa corporal (IMC) entre 23 y 45 kg/m2, inclusive
9. - En opinión del investigador, bien motivado, capaz y dispuesto a:
a) realizar las pruebas de SMPG
b) aprender a autoinyectarse el tratamiento, como se requiere para este protocolo (personas con discapacidades visuales que no son capaces de realizar las inyecciones deben contar con la asistencia de una persona vidente entrenado para inyectar el fármaco en estudio, personas con limitaciones físicas que no son capaces para realizar las inyecciones deben contar con la asistencia de un individuo entrenado para inyectar el medicamento en estudio)
c) mantener un diario de estudio, como se requiere para este protocolo
10. - Los hombres y las mujeres no embarazadas de edad ? 18 años
11. - Las mujeres en edad fértil (no esterilizadas quirúrgicamente, y entre la menarquia y 1 año después de la menopausia [después de la menopausia 2 años si tiene menos de 50 años de edad]) debe:
a) negativo en la prueba de embarazo en la selección sobre la base de una prueba de embarazo en suero
b) se compromete a utilizar un método confiable de control de la natalidad (por ejemplo, el uso de anticonceptivos orales o Norplant ®, un método de barrera confiable de control de la natalidad [diafragmas con jalea anticonceptiva, los capuchones cervicales con jalea anticonceptiva, condones con espuma anticonceptiva, los dispositivos intrauterinos] ; asociarse con la vasectomía, o la abstinencia) durante el estudio y durante 1 mes después de la última dosis del fármaco del estudio;
c) no estar amamantando
12. - ¿Ha dado su consentimiento informado por escrito para participar en este estudio, de acuerdo con las regulaciones locales y el Comité de Revisión Ética (ERB) que rigen el sitio de estudio. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. - At any point in the 2 months prior to randomization: Stage 5 CKD or AKI
2. - Rapidly progressing renal dysfunction likely to require renal replacement therapy in the next 26 weeks
3. - History of a transplanted organ, including renal transplantation or currently taking nephrotoxic immunosuppressive agents
4. - Type 1 diabetes mellitus
5. - At the Screening Visit, a systolic blood pressure of ?150 mmHg or a diastolic blood pressure of ?90 mmHg with or without antihypertensive medication
6. - Currently taking or have taken (in the last one month prior to screening) prescription or over-the-counter medications to promote weight loss
7. - Receipt of GLP-1 receptor agonists in the last one month prior to screening
8. - Receipt of DPP-IV inhibitors in the last one month prior to screening
9. - Taking a total daily dose of 70 units or more of long-acting insulin
10. - Receiving chronic (>14 days) systemic (that is, oral, intravenous, intramuscular, or intra-articular administration) glucocorticoid therapy or have received such therapy within 1 month immediately prior to Screening Visit
11. - Patients who are likely to require concurrent treatment with systemic steroids in the next 26 weeks
12. - An episode of ketoacidosis or hyperosmolar state/coma in the past 6 months or a history of severe hypoglycemia in the past 3 months prior to the Screening Visit
13. - A known history of untreated proliferative retinopathy
14. - Any of the following cardiovascular (CV) conditions within 12 weeks prior to randomization: acute myocardial infarction, New York Heart Association (NYHA) class III or class IV heart failure, or cerebrovascular accident (stroke)
15. - Known clinically significant gastric emptying abnormality, have undergone gastric bypass, surgery or restrictive bariatric surgery, or chronically take drugs that directly affect GI motility
16. - Acute or chronic hepatitis, signs and symptoms of any other liver disease, or alanine transaminase (ALT) level ?3 times the upper limit of the normal reference range, as determined by the central laboratory at the Screening Visit
17. - Signs and symptoms of chronic or acute pancreatitis, or were in the past diagnosed with pancreatitis
18. - Evidence of a significant, uncontrolled endocrine abnormality in the opinion of the investigator
19. - Any self or family history of type 2A or type 2B multiple endocrine neoplasia in the absence of known C-cell hyperplasia.
20. - Any self or family history of medullary C-cell hyperplasia, focal hyperplasia, or carcinoma
21. - Serum calcitonin ?35 pg/mL at Screening Visit
22. - History of an active or untreated malignancy, or in remission from a clinically significant malignancy during the last 5 years
before screening
23. - Have any known hematological condition that may interfere with HbA1c measurement
24. - History of any other condition (such as known drug or alcohol abuse or psychiatric disorder) which, in the opinion of the investigator, may preclude the patient from following and completing the protocol
25. - Are investigator site personnel directly affiliated with this study and/or their immediate families.
26. - Are Lilly or CRO employees
27. - Are currently enrolled in, or discontinued within the last 30 days from, a clinical trial involving an investigational product or non-approved use of a drug or device
28. - Have previously completed or withdrawn from this study or any clinical study of dulaglutide (LY2189265) after providing informed consent
29. - Any serious medical condition which, in the opinion of the Investigator, would pose a significant risk to the patient or interfere with the interpretation of safety, efficacy, or pharmacodynamic data. |
1. - En cualquier momento en los 2 meses antes de la aleatorización: Etapa 5 CKD o IRA
2. - Que progresa rápidamente disfunción renal probabilidad de requerir terapia de reemplazo renal en las próximas 26 semanas
3. - Historia de un órgano trasplantado, incluyendo el trasplante renal o que estén tomando fármacos inmunosupresores nefrotóxicos
4. - Diabetes mellitus tipo 1
5. - En la visita de selección, una presión arterial sistólica ? 150 mm Hg de la o una presión arterial diastólica de ? 90 mm Hg, con o sin medicación antihipertensiva
6. - En la actualidad tomando o ha tomado (en el último mes antes de la selección) los medicamentos recetados o de venta libre para promover la pérdida de peso
7. - La recepción de GLP-1 agonistas de los receptores en el último mes antes de la detección
8. - La recepción de los inhibidores de DPP-IV en el último mes antes de la detección
9. - Tomar una dosis diaria total de 70 unidades o más de insulina de acción prolongada
10. - Recibir crónica (> 14 días) sistémico (es decir, oral, intravenosa, intramuscular o intraarticular administración) tratamiento con glucocorticoides o han recibido dicha terapia dentro de 1 mes inmediatamente antes de la visita de selección
11. - Los pacientes que son propensos a requerir un tratamiento concomitante con esteroides sistémicos en las próximas 26 semanas
12. - Un episodio de cetoacidosis o estado hiperosmolar / coma en los últimos 6 meses o con antecedentes de hipoglucemia severa en los últimos 3 meses antes de la visita de selección
13. - Una historia conocida de la retinopatía proliferativa no tratada
14. - Cualquiera de los siguientes cardiovascular (CV) las condiciones dentro de las 12 semanas previas a la aleatorización: infarto agudo de miocardio, la New York Heart Association (NYHA) clase III o clase IV insuficiencia cardíaca o accidente cerebrovascular (derrame cerebral)
15. - Conocida clínicamente significativo vaciamiento gástrico anormal, han sido sometidos a bypass gástrico, la cirugía o la cirugía bariátrica restrictiva, o crónica, está tomando medicamentos que afectan directamente a la motilidad GI
16. - La hepatitis aguda o crónica, los signos y síntomas de alguna enfermedad del hígado, o de alanina aminotransferasa (ALT) ? 3 veces el límite superior del rango normal de referencia, según lo determinado por el laboratorio central de la visita de selección
17. - Los signos y síntomas de pancreatitis crónica o aguda, o en el pasado diagnosticados de pancreatitis
18. - La evidencia de una significativa, endocrino incontrolada anomalía en la opinión del investigador
19. - Cualquier auto o antecedentes familiares de tipo 2A o neoplasia endocrina múltiple tipo 2B, en ausencia de conocido hiperplasia de células C.
20. - Cualquier auto o antecedentes familiares de medular de hiperplasia de células C, hiperplasia focal o carcinoma
21. - Suero calcitonina ? 35 pg / ml en la visita de detección
22. - Historia de un cáncer activo o no tratada, o en la remisión de un cáncer clínicamente significativo durante los últimos 5 años
antes de cribado
23. - ¿Alguna condición conocida hematológica que pueda interferir con la medición de la HbA1c
24. - La historia de cualquier otra condición (como el abuso de drogas o alcohol conocida o un trastorno psiquiátrico), que, en opinión del investigador, puede impedir que el paciente de seguir y completar el protocolo
25. - ¿El personal investigador del centro afiliado directamente con este estudio y / o sus familiares directos.
26. - ¿Son los empleados de Lilly o CRO
27. - ¿Está actualmente inscrito en, o suspendido en los últimos 30 días a partir de un ensayo clínico con un uso en investigación de productos no aprobados o de un medicamento o dispositivo
28. - ¿Ha completado previamente o denunciado el presente estudio o de cualquier estudio clínico de dulaglutide (LY2189265) previo consentimiento informado
29. - Cualquier condición médica seria que, en opinión del investigador, que representan un riesgo significativo para el paciente o interferir con la interpretación de la seguridad, la eficacia, o los datos farmacodinámicos. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| The change from baseline in HbA1c at 26 weeks |
| El cambio desde el inicio de la HbA1c a las 26 semanas |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
? Change from baseline in HbA1c at 52 weeks
? Proportion of patients whose HbA1c is <7.0% (at 26 and 52 weeks)
? Proportion of patients whose HbA1c is <8.0% (at 26 and 52 weeks)
? Glucose values from the 8-point SMPG profiles (change from baseline to 26
and 52 weeks)
? Fasting glucose (change from baseline to 26 and 52 weeks)
? Mean daily insulin lispro use based on a 4-week interval prior to 26-week and
52-week visits
? Proportion of patients with estimated average glucose <154 mg/dL from
8-point SMPG (at 26 and 52 weeks) |
Cambio desde el inicio de la HbA1c a las 52 semanas
? La proporción de pacientes cuya HbA1c es <7,0% (a las 26 y 52 semanas)
? La proporción de pacientes cuya HbA1c es <8,0% (a las 26 y 52 semanas)
? Los valores de glucosa de los perfiles SMPG de 8 puntos (cambio desde el inicio hasta el 26
y 52 semanas)
? La glucosa en ayunas (cambio desde el inicio hasta el 26 y 52 semanas)
? La media de la insulina lispro uso diario basado en un intervalo de 4 semanas antes de 26 semanas y
De 52 semanas de visitas
? Proporción de pacientes con promedio estimado de glucosa <154 mg / dl de
De 8 puntos SMPG (a las 26 y 52 semanas) |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | Yes |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 3 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | No |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 30 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Brazil |
| Czech Republic |
| Hungary |
| India |
| Mexico |
| Poland |
| Romania |
| South Africa |
| Spain |
| Ukraine |
| United States |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
The date of the last visit or last scheduled procedure shown
in the Study Schedule for the last active patient in the study. |
| La fecha de la última visita o último procedimiento programado se muestra en el horario de estudio para el último paciente activo en el estudio. |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 3 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 1 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 1 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 3 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 1 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 1 |
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