Clinical Trial Results:
A Phase I/IIa trial of VTD-panobinostat treatment and panobinostat maintenance in relapsed and relapsed/refractory multiple myeloma patients
Summary
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EudraCT number |
2012-000842-36 |
Trial protocol |
GB |
Global end of trial date |
15 Feb 2016
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Results information
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Results version number |
v1(current) |
This version publication date |
16 May 2018
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First version publication date |
16 May 2018
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Other versions |
Trial Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
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Trial identification
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Sponsor protocol code |
HM12/10174
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Additional study identifiers
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ISRCTN number |
ISRCTN59395590 | ||
US NCT number |
NCT02145715 | ||
WHO universal trial number (UTN) |
- | ||
Sponsors
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Sponsor organisation name |
University of Leeds
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Sponsor organisation address |
Leeds, Leeds, United Kingdom,
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Public contact |
CTRU, University of Leeds CTRU, 0044 01133431478, l.m.flanagan@leeds.ac.uk
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Scientific contact |
CTRU, University of Leeds CTRU, 0044 01133431478, medctco@leeds.ac.uk
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Paediatric regulatory details
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Is trial part of an agreed paediatric investigation plan (PIP) |
No
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Does article 45 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Does article 46 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Results analysis stage
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Analysis stage |
Final
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Date of interim/final analysis |
15 Feb 2016
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Is this the analysis of the primary completion data? |
Yes
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Primary completion date |
15 Feb 2016
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Global end of trial reached? |
Yes
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Global end of trial date |
15 Feb 2016
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Was the trial ended prematurely? |
No
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General information about the trial
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Main objective of the trial |
During the dose escalation phase, the purpose of the study is to determine the
maximum tolerated dose (MTD) of panobinostat, administered in combination with VTD, in subjects with relapsed and relapsed/refractory multiple myeloma.
In the dose expansion phase the purpose of the study is to estimate the response rate (partial response or better) within 16 cycles of VTD-pano at the RD identified in the dose escalation phase.
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Protection of trial subjects |
N/A
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Background therapy |
There are no comparators for this trial all participants received the trial drug. | ||
Evidence for comparator |
- | ||
Actual start date of recruitment |
01 Oct 2012
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Long term follow-up planned |
No
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Independent data monitoring committee (IDMC) involvement? |
Yes
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Population of trial subjects
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Number of subjects enrolled per country |
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Country: Number of subjects enrolled |
United Kingdom: 57
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Worldwide total number of subjects |
57
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EEA total number of subjects |
57
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Number of subjects enrolled per age group |
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In utero |
0
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Preterm newborn - gestational age < 37 wk |
0
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Newborns (0-27 days) |
0
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Infants and toddlers (28 days-23 months) |
0
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Children (2-11 years) |
0
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Adolescents (12-17 years) |
0
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Adults (18-64 years) |
37
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From 65 to 84 years |
20
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85 years and over |
0
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Recruitment
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Recruitment details |
Participants were recruited to the trial from January 2013 until October 2014 from NHS hospitals across the UK | ||||||
Pre-assignment
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Screening details |
Relapsed/refractory myeloma with 1-4 prior lines of treatment. Adults. | ||||||
Pre-assignment period milestones
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Number of subjects started |
57 | ||||||
Number of subjects completed |
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Period 1
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Period 1 title |
Overall Trial (overall period)
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Is this the baseline period? |
Yes | ||||||
Allocation method |
Not applicable
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Blinding used |
Not blinded | ||||||
Arms
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Arm title
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Safety Population | ||||||
Arm description |
The safety population includes all participants who have received at least one dose of any trial treatment. Only patients for whom written informed consent was not received are excluded. | ||||||
Arm type |
Experimental | ||||||
Investigational medicinal product name |
Panobinostat
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Capsule, hard
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
20mg/15mg/10mg Days 1, 3, 5, 8, 10 and 12
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Investigational medicinal product name |
Bortezomib
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
Velcade
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Pharmaceutical forms |
Powder for concentrate for solution for injection/infusion
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Routes of administration |
Subcutaneous use
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Dosage and administration details |
1.3 mg/m2 Days 1 and 8
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Investigational medicinal product name |
Thalidomide
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Capsule, hard
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
100 mg od. days 1-21
50mg given to patients with peripheral neuropathy at baseline
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Investigational medicinal product name |
Dexamethasone
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Tablet
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
20mg Days 1, 2, 8 and 9
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Baseline characteristics reporting groups
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Reporting group title |
Overall Trial
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Reporting group description |
- | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Subject analysis sets
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Subject analysis set title |
RD ITT
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Subject analysis set type |
Intention-to-treat | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Subject analysis set description |
The ITT population is defined by participants registered to receive to the 20mg recommended Panobinostat dose, (RD) , who receive at least one cycle of experimental treatment defined as 1 dose of panobinostat.
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End points reporting groups
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Reporting group title |
Safety Population
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Reporting group description |
The safety population includes all participants who have received at least one dose of any trial treatment. Only patients for whom written informed consent was not received are excluded. | ||
Subject analysis set title |
RD ITT
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Subject analysis set type |
Intention-to-treat | ||
Subject analysis set description |
The ITT population is defined by participants registered to receive to the 20mg recommended Panobinostat dose, (RD) , who receive at least one cycle of experimental treatment defined as 1 dose of panobinostat.
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End point title |
DLT [1] | ||||||||||||||||||
End point description |
DLT was defined as any of the following events:
• Total bilirubin ≥ Grade 3 according to NCI CTCAE Version 4 which fails to return to Grade 1 within 7 days. In participants with Gilbert’s Syndrome with grade 1-2 hyperbilirubinemia at screening, total bilirubin need only return to ≤ Grade 2 (within 7 days).
• Any other non haematological toxicity ≥ Grade 3 according to NCI CTCAE Version 4 which fails to return to ≤ Grade 1 or baseline within 7 days. Nausea, vomiting, diarrhoea and electrolyte imbalances will be considered DLTs only if they remain ≥ Grade 3 severity despite adequate supportive care measures.
• Grade 4 neutropenia lasting 7 days or Grade 4 neutropenia with sepsis.
• Any grade 4 thrombocytopenia which fails to return to Grade 2 within 7 days.
• Prolongation of QTc ≥ Grade 3 according to NCI CTCAE Version 4.0
• Treatment Related Death
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End point type |
Primary
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End point timeframe |
Dose limiting toxicity (DLT) was assessed during the first treatment cycle up to the administration of cycle 2 day 1.
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Notes [1] - No statistical analyses have been specified for this primary end point. It is expected there is at least one statistical analysis for each primary end point. Justification: Single arm trial; endpoint used to make escalation decisions with no formal analysis conducted |
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Notes [2] - 15 Participants evaluable for endpoint in escalation phase. Registered Panobinostat dose given |
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Overall Response >=PR [3] | ||||||||||
End point description |
Proportion of participants achieving at least a partial response within 16 cycles of VTD-pano are analysed using the local response assessment. Response to treatment was assessed after a participant has received each cycle of treatment, following the Modified IWG Uniform Response Criteria. A participant who achieved at least a partial response within 16 cycles of treatment but subsequently progressed (within 16 cycles) or stopped treatment (within 16 cycles), is classed as achieving at least a partial response within 16 cycles of treatment.
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End point type |
Primary
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End point timeframe |
Within 16 cycles of treatment
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Notes [3] - No statistical analyses have been specified for this primary end point. It is expected there is at least one statistical analysis for each primary end point. Justification: Single arm trial; data used to estimate response rate with no formal analysis conducted as no comparator arm |
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Overall response rate [4] | ||||||||
End point description |
Percentage of participants achieving at least a partial response within 16 cycles of VTD-pano are analysed using the local response assessment. Response to treatment was assessed after a participant has received each cycle of treatment, following the Modified IWG Uniform Response Criteria. A participant who achieved at least a partial response within 16 cycles of treatment but subsequently progressed (within 16 cycles) or stopped treatment (within 16 cycles), is classed as achieving at least a partial response within 16 cycles of treatment.
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End point type |
Primary
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End point timeframe |
Within 16 cycles
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Notes [4] - No statistical analyses have been specified for this primary end point. It is expected there is at least one statistical analysis for each primary end point. Justification: Single arm trial; parameter estimate with no formal analysis conducted as no comparator arm |
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Maximum Response | ||||||||||||||||
End point description |
Maximum response is defined as the proportion of participants achieving each of the response categories; Complete Response (CR), Very Good Partial Response (VGPR), Partial Response (PR), Minimal Response (MR) or Stable Disease (SD) as their maximum response within sixteen cycles of treatment. Response assessments for a given cycle were taken at the beginning of the subsequent cycle of treatment or separately at the end of treatment if no further cycles of treatment were received.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Within 16 Cycles of treatment
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Median Time to Maximum response | ||||||||
End point description |
Time to maximum response is defined as the time from registration until the participant achieves any of the categories CR, VGPR, PR, MR or SD as their maximum response.
Time to maximum response is calculated using the Kaplan Meier method. Median time to maximum response is presented, with corresponding 95% confidence intervals.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Within 16 cycles of treatment
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Median Progression free survival | ||||||||
End point description |
Progression-free survival is defined as the time from registration to first documented evidence of disease progression or death. Participants who, at the time of analysis, have not progressed or died are censored at the last date they were known to be alive and progression free. Patients who go on to receive a stem cell transplant are censored at the date of stem cell harvest if a harvest was carried out or infusion if not.
Calculated using the Kaplan Meier method
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Median follow up of 15months.
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Proportion progression free at 12 months | ||||||||
End point description |
Progression-free survival is defined as the time from registration to first documented evidence of disease progression or death. Participants who, at the time of analysis, have not progressed or died are censored at the last date they were known to be alive and progression free. Patients who go on to receive a stem cell transplant are censored at the date of stem cell harvest if a harvest was carried out or infusion if not.
Calculated using the Kaplan Meier method
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
12 months
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Mean Panobinostat dose | ||||||||
End point description |
Calculated as mean dose over all cycles recieved
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
16 cycles of treatment
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Panobinostat dose reduction | ||||||||||
End point description |
Participant required at least 1 dose reduction of panobinostat during therapy. Binary Yes/No
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
16 Cycles of treatment
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Thalidomide dose reduction | ||||||||||
End point description |
Participants requiring at least one dose reduction of thalidomide. Binary Yes/No
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
16 cycles
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Bortezomib dose reduction | ||||||||||
End point description |
Participants who received at least 1 dose reduction during therapy. Binary Yes/No
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
16 cycles
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Dexamethasone dose reduction | ||||||||||
End point description |
Number of participants requiring at least one dose reduction of dexamethasone within 1 cycle of treatment.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Within 16 cycles
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Participants proceeding to Maintenance | ||||||||||
End point description |
Upon Completion of 16 cycles of initial therapy participants were eligible for maintenance therapy
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
16 cycles
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Mean Panobinostat dose maintenance | ||||||||
End point description |
The mean dose of panobinostat received during maintenance therapy. Four participants of the 15 patients proceeding to maintenance had not completed maintenance at the time of analysis.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
1-year Maintenance therapy
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No statistical analyses for this end point |
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Adverse events information
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Timeframe for reporting adverse events |
All AEs occurring for all participants from the time of consent until 30 days post cessation of trial therapy
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Assessment type |
Systematic | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary used for adverse event reporting
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Dictionary name |
CTCAE | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary version |
4.0
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Reporting groups
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Reporting group title |
Safety Population
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Reporting group description |
The safety population includes all participants who have received at least one dose of any trial treatment. Only patients for whom written informed consent was not received are excluded. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Frequency threshold for reporting non-serious adverse events: 4% | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Substantial protocol amendments (globally) |
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Were there any global substantial amendments to the protocol? Yes | |||
Date |
Amendment |
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11 Dec 2012 |
Substantial amendment relating to the CTA. Novartis has been included as the company responsible for the final certification of the IMP in the community. The responsibility is now with St Mary's Pharmaceutical Unit (SMPU). A copy of SMPUs manufacturers authorisation is enclosed. |
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07 Aug 2013 |
Clarified contraception for use in the trial.
Excluded patients with diffuse infiltrative pulmonary disease
Excluded growth factors and platelet support to meet eligibility criteria
Clarified the informed consent process
Added panobinostat, dexamethasone and thalidomide administration information for clarification
Added dose delay periods for clarity
Added that parameters outlined in the eligibility criteria need to be met to proceed with treatment.
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03 Feb 2014 |
Clarification of parameters to start treatment at each cycle. Clarification that toxicities must have resolved to start treatment.
Dose modifications for neutropenia amended. Wording for anaemia and grade 3 & 4 non haematological toxicities clarified.
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12 Aug 2014 |
Clarification of laboratory values to continue treatment and dose reductions.
Reporting of SARs and SUSARs until the end of the trial not 30 days after the end of treatment
Pregnancy testing requirements clarified. Reporting to the sponsor clarified. Breastfeeding excluded. |
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18 Dec 2014 |
Sample size and analysis population amended in the expansion phase as this was incorrect. Frequency of analyses amended in line with the design.
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Interruptions (globally) |
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Were there any global interruptions to the trial? No | |||
Limitations and caveats |
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Limitations of the trial such as small numbers of subjects analysed or technical problems leading to unreliable data. | |||
None reported | |||
Online references |
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http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27843120 |