Clinical Trial Results:
A phase I/II, open-label, study of intracerebral administration of adeno-associated viral vector containing the human alpha-N-acetylglucosaminidase cDNA in children with Sanfilippo type B syndrome
Summary
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EudraCT number |
2012-000856-33 |
Trial protocol |
FR |
Global end of trial date |
27 Nov 2019
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Results information
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Results version number |
v1(current) |
This version publication date |
12 Dec 2020
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First version publication date |
12 Dec 2020
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Other versions |
Trial Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
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Trial identification
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Sponsor protocol code |
AMT110-CD-001
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Additional study identifiers
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ISRCTN number |
ISRCTN19853672 | ||
US NCT number |
NCT03300453 | ||
WHO universal trial number (UTN) |
- | ||
Sponsors
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Sponsor organisation name |
uniQure biopharma B.V
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Sponsor organisation address |
Paasheuvelweg 25A, Amsterdam, Netherlands, 1105BP
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Public contact |
Elise Destree, Elise Destree, +31 20 240 6000, E.Destree@uniqure.com
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Scientific contact |
Elise Destree, Elise Destree, +31 20 240 6000, E.Destree@uniqure.com
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Paediatric regulatory details
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Is trial part of an agreed paediatric investigation plan (PIP) |
No
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Does article 45 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Does article 46 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Results analysis stage
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Analysis stage |
Final
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Date of interim/final analysis |
27 Nov 2019
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Is this the analysis of the primary completion data? |
Yes
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Primary completion date |
27 Nov 2019
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Global end of trial reached? |
Yes
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Global end of trial date |
27 Nov 2019
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Was the trial ended prematurely? |
No
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General information about the trial
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Main objective of the trial |
To evaluate the clinical, radiological, biological tolerance associated to the proposed treatment
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Protection of trial subjects |
Appropriate inclusion and exclusion criteria were applied.
An IDMC was appointed to
- be informed on the research protocol, informed consent documents and data safety reporting plans and monitoring plan;
- review the study performance and safety data and make recommendation(s) to the Sponsor on further study conduct, including:
o inclusion of the next patient in the protocol depending on clinical evolution of the already/previously treated subjects at 1 month after the immediate previous one,
o continuation of the trial,
o termination of the trial,
o modification to the trial;
by assessing the study progress, safety data and especially SUSARs.
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Background therapy |
The following immunosupressive/anti-inflammatory agents were used: - Modigraf (tacrolimus) - starting at 10 - 15 ng/mL, reducing progressively over the course of the study. - Cellcept (mycophenolate mofetil) - 1200 mg/m2 for 2 weeks pre-surgery and 6 weeks post surgery. - Prednisolone - 1mg/kg - for 10 days, starting on the day of surgery. | ||
Evidence for comparator |
n/a | ||
Actual start date of recruitment |
17 Sep 2013
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Long term follow-up planned |
Yes
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Long term follow-up rationale |
Safety | ||
Long term follow-up duration |
66 Months | ||
Independent data monitoring committee (IDMC) involvement? |
Yes
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Population of trial subjects
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Number of subjects enrolled per country |
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Country: Number of subjects enrolled |
France: 4
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Worldwide total number of subjects |
4
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EEA total number of subjects |
4
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Number of subjects enrolled per age group |
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In utero |
0
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Preterm newborn - gestational age < 37 wk |
0
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Newborns (0-27 days) |
0
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Infants and toddlers (28 days-23 months) |
1
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Children (2-11 years) |
3
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Adolescents (12-17 years) |
0
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Adults (18-64 years) |
0
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From 65 to 84 years |
0
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85 years and over |
0
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Recruitment
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Recruitment details |
The study began on 17 September 2013 and 4 patients were enrolled on the study. | ||||||
Pre-assignment
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Screening details |
Patients were screened against the eligibility criteria. As the study consisted of a first in human trial, the patient recruitment was sequential. | ||||||
Period 1
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Period 1 title |
Initial Phase (Until M12)
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Is this the baseline period? |
Yes | ||||||
Allocation method |
Not applicable
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Blinding used |
Not blinded | ||||||
Blinding implementation details |
n/a
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Arms
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Arm title
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Human NAGLU gene - initial | ||||||
Arm description |
Patients received a one-time treatment with human NAGLU gene | ||||||
Arm type |
Experimental | ||||||
Investigational medicinal product name |
rAAV2/5-hNaGlu
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Solution for injection
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Routes of administration |
Intracerebral use
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Dosage and administration details |
Administration of the investigational product (solution for injection) into the brain parenchyma and cerebellum at 8 image-guided tracks (6 cortical white matter, 2 cerebellum), with 2 deposits per track at different depths, in a single neurosurgical session. Each patient received 960 μL of vector suspension at 16 simultaneous vector deposit each containing 2.4x1011 vg (4x1012 vg in total) on Day 0 (study initial phase).
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Period 2
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Period 2 title |
Extension Phase 1 (M12 to M30)
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Is this the baseline period? |
No | ||||||
Allocation method |
Not applicable
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Blinding used |
Not blinded | ||||||
Blinding implementation details |
n/a
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Arms
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Arm title
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Extension Phase 1 | ||||||
Arm description |
Follow up -Extension Phase 1 | ||||||
Arm type |
Follow Up | ||||||
Investigational medicinal product name |
No investigational medicinal product assigned in this arm
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Period 3
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Period 3 title |
Extension Phase 2 (M30 to M66)
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Is this the baseline period? |
No | ||||||
Allocation method |
Not applicable
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Blinding used |
Not blinded | ||||||
Blinding implementation details |
n/a
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Arms
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Arm title
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Extension Phase 2 | ||||||
Arm description |
Follow-up - Extension Phase 2 | ||||||
Arm type |
Follow Up | ||||||
Investigational medicinal product name |
No investigational medicinal product assigned in this arm
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Baseline characteristics reporting groups
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Reporting group title |
Human NAGLU gene - initial
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Reporting group description |
Patients received a one-time treatment with human NAGLU gene | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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End points reporting groups
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Reporting group title |
Human NAGLU gene - initial
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Reporting group description |
Patients received a one-time treatment with human NAGLU gene | ||
Reporting group title |
Extension Phase 1
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Reporting group description |
Follow up -Extension Phase 1 | ||
Reporting group title |
Extension Phase 2
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Reporting group description |
Follow-up - Extension Phase 2 |
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End point title |
Adverse Events [1] | ||||||||||||
End point description |
All AEs identified in the period
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End point type |
Primary
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End point timeframe |
As specified by the period
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Notes [1] - No statistical analyses have been specified for this primary end point. It is expected there is at least one statistical analysis for each primary end point. Justification: No statistical tests were performed. All patients received the same treatment. The primary objective was to look at safety. |
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Serious Adverse Events [2] | ||||||||||||
End point description |
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End point type |
Primary
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End point timeframe |
As specified by the period
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Notes [2] - No statistical analyses have been specified for this primary end point. It is expected there is at least one statistical analysis for each primary end point. Justification: No statistical tests were performed. All patients received the same treatment. The primary objective was to look at safety. |
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No statistical analyses for this end point |
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Adverse events information
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Timeframe for reporting adverse events |
Assessed throughout study
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Adverse event reporting additional description |
Adverse events were assessed throughout the study. They data was collected in 3 time periods:
- Initial Phase (Until M12)
- Extension Phase 1 (M12 to M30)
- Extension Phase 2 (M30 to M66)
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Assessment type |
Non-systematic | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary used for adverse event reporting
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Dictionary name |
MedDRA | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary version |
18
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Reporting groups
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Reporting group title |
Initial Phase
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Reporting group description |
Adverse events collected in the Initial Phase 1 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Extension Period 1
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Reporting group description |
Adverse events collected in Extension Phase 1 (M12 to M30) | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Extension Period 2
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Reporting group description |
Adverse events collected in Extension Phase 2 (M30 to M66) | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Frequency threshold for reporting non-serious adverse events: 0% | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Substantial protocol amendments (globally) |
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Were there any global substantial amendments to the protocol? Yes | |||
Date |
Amendment |
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05 Nov 2013 |
Amendment 1:
At the request of HCB and transmitted by the ANSM during the clinical and pharmaceutical evaluation of the AEC file, it was asked to specify the procedures for the transfer of the material (catheters) under a PSMII for purging.
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22 May 2014 |
Amendment 2:
In order to follow up on the 4 patients included in the clinical trial, the period of observation and follow-up of the safety of the test treatment is prolonged until 30 months post-surgery with the continuation of the treatment. immunosuppressive therapy (tacrolimus Modigraf®). This will track the progress of patients' health status and collect additional safety data and samples to meet protocol objectives. |
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07 Jan 2016 |
Amendment 3:
1) Change of the Promoter of the study. The Institut Pasteur transfers the legal and operational responsibility of this trial to a Dutch biotech company, uniQure biopharma B.V. (Tafelbergweg 51, 1105 BD Amsterdam, the Netherlands).
2) Extension of follow-up of 4 patients included in the 36-month clinical trial. Version 5 of protocol consisted in extending the follow-up of the 4 patients to 18 months post-surgery. With this second phase of extension, the total follow-up of the children will be 5 years, in accordance with the recommendations of the European Medicines Agency on the follow-up of patients administered with a gene therapy (EMEA / CHMP / GTWP / 60436 / 2007). It should be noted that during this second phase of extension, the dose of tacrolimus will continue to be reduced and potentially stopped from month 48 post-surgery, depending on the results of available immunological data.
3) Addition of serologies to Cytomegalovirus (CMV) and Varicella-Zoster Virus (VZV) at visits V23-M12 and V41-M30 when previous serologies are negative (note that these serologies are performed by the center at the same time as the Epstein-Barr virus serology (EBV), the results will be retrospectively collected for the V23-M12 visit that has already been performed for the 4 patients included).
4) Addition of a blood sample (volume = 3 ml) at visit V41-M30 for the analysis of total and neutralizing antibodies against transgene
5) Clarification that any adverse event spontaneously reported by the patient / parents, observed by the investigator as well as any laboratory or radiological abnormalities that occurred during the extension phase should be documented in the CRF and added a section describing the monitoring and reporting of adverse events qualified for special notification (in agreement with EMEA / CHMP / GTWP / 60436/2007) |
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09 Jan 2018 |
Amendment 4:
The purpose of the amendment is to incorporate the tacrolimus tapering and discontinuation plan into the current protocol. This includes addition of a new Appendix which outlines the process, as well as adaptation of the protocol itself to include a new M51 (V48) sample and associated updates. In addition, administrative updates related to personnel and address changes were made, as well as correction of some typographical errors identified in the previous version. |
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Interruptions (globally) |
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Were there any global interruptions to the trial? No | |||
Limitations and caveats |
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Limitations of the trial such as small numbers of subjects analysed or technical problems leading to unreliable data. | |||
None reported |