| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Renal cell carcinoma (RCC) |
| Carcinoma de células renales |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Kidney cancer |
| Cancer renal |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 14.1 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10038414 |
| E.1.2 | Term | Renal cell carcinoma stage IV |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To compare overall survival (OS) between study arms in subjects treated with AGS-003 in combination with standard treatment (combination arm) versus active control of standard treatment alone (control arm). |
| Comparar la supervivencia global (SG) entre los grupos del estudio en pacientes tratados con AGS-003 en combinación con el tratamiento de referencia (grupo de tratamiento combinado), en comparación con el control activo tratado únicamente con el tratamiento de referencia (grupo de control). |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
Safety
To compare safety assessments between study arms
Efficacy
To compare progression free survival (PFS) based on Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST)1.1 between study arms
To compare tumor responses based on RECIST 1.1 between study arms |
Comparar los análisis de seguridad de los grupos del estudio.
Comparar la supervivencia sin progresión (SSP) en función de los criterios de evaluación de la respuesta en tumores sólidos (RECIST) 1.1 de los grupos del estudio.
Comparar las respuestas tumorales en función de los RECIST 1.1 de los grupos del estudio. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Age ? 18 years
2. Advanced disease, histologically assessed as RCC, with a component of clear cell histology
3. Measurable metastatic disease that can be monitored throughout the course of the study participation per RECIST 1.1
4. Subjects who are candidates for a first-line therapy initiating with sunitinib
5. Time from diagnosis to treatment <1 year
6. Karnofsky Performance Status (KPS) ? 80%
7. Life expectancy of 6 months or greater
8. Resolution of all acute toxic effects of prior radiotherapy or surgical procedures to Grade ? 1 according to National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) Version 4.0
9. Adequate hematologic function, as defined by the following criteria (per the central lab):
a. Absolute neutrophil count (ANC) ? LLN
b. Platelets ? LLN
c. Hemoglobin (Hgb) ? 9.0 g/dL
10. Adequate renal and hepatic function, as defined by the following criteria:
a. Serum creatinine ? 1.5 x upper limit of normal (ULN)
? or, if serum creatinine > 1.5 x ULN, estimated glomerular filtration rate (eGFR) ? 30 mL/min
b. Total serum bilirubin ? 1.5 x ULN
c. Aspartate aminotransferase (AST) and alanine aminotransferase (ALT) ? 2.5 x ULN
? or, AST and ALT ? 5 x ULN if liver function abnormalities are due to underlying malignancy
11. Adequate coagulation function as defined by the following criteria:
a. Corrected calcium ? 11.5 mg/dL
b. Activated partial thromboplastin time (PTT) < 1.5 x ULN
12. Negative serum pregnancy test for female subjects with reproductive potential, and agreement of all male and female subjects of reproductive potential to use a reliable form of contraception during the study and for 12 weeks after the last dose of study drug
13. Normal ECG or clinically non-significant finding(s) at Screening
14. Able to abstain from taking prohibited drugs, either prescription or non-prescription, during the treatment phase of the study
15. Willingness and ability to comply with scheduled visits, treatment plans, laboratory tests, and other study procedures
16. Signed and dated informed consent document indicating that the subject (or legally acceptable representative) has been informed of all pertinent aspects of the trial prior to enrollment |
1. Ser mayor de edad.
2. Enfermedad en estadio avanzado, valorada histológicamente como CCR y con un componente histopatológico de células claras.
3. Metástasis cuantificables que puedan ser monitorizadas durante la participación en el estudio por los RECIST 1.1.
4. Pacientes que sean candidatos aptos para el tratamiento de primera línea con sunitinib.
5. El tiempo transcurrido desde el diagnóstico hasta el inicio del tratamiento debe ser inferior a 1 año.
6. Escala Funcional de Karnofsky (EFK) ? 80 %.
7. Esperanza de vida de 6 meses o superior.
8. Resolución de todos los efectos tóxicos agudos de radioterapias o intervenciones quirúrgicas previas hasta un Grado ? 1, en conformidad con la versión 4.0 de los criterios terminológicos comunes para la evaluación de las reacciones adversas del instituto estadounidense del cáncer (NCI-CTCAE, National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events).
9. Función hemática adecuada, definida por los siguientes criterios (por el laboratorio central):
a. Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ? LIN.
b. Trombocitos ? LIN.
c. Hemoglobina (Hgb) ? 9,0 g/dl.
10. Función renal y hepática adecuadas, definidas por los siguientes criterios:
a. Creatinina sérica ? 1,5 × límite superior de normalidad (LSN)
- o, en el caso de que la concentración de creatinina sérica sea > 1,5 × LSN, tasa de filtración glomerular estimada (TFGe) ? 30 ml/min.
b. Bilirrubina sérica total ? 1,5 x LSN.
c. Aspartato-aminotransferasa (ASAT) o alanina-aminotransferasa (ALAT) ? 2,5 × LSN,
- o ASAT y ALAT ? 5 x LSN en el caso de que exista una disfunción hepática como consecuencia de una neoplasia maligna subyacente.
11. Función de la coagulación sanguínea adecuada, definidas por los siguientes criterios:
a. Calcio corregido ? 11,5 mg/dl
b. Tiempo de tromboplastina parcial activado (TTPa) < 1,5 x LSN.
12. Prueba de embarazo en sangre con resultado negativo en el caso de las pacientes en edad fértil y aceptación por parte de todos los pacientes, hombres y mujeres, en edad fértil del empleo de métodos anticonceptivos seguros durante el estudio y durante las 12 semanas posteriores a la última dosis del fármaco del estudio.
13. ECG normal o con resultado(s) clínicamente no significativos en el Screening.
14. Ser capaz de abstenerse de tomar los fármacos prohibidos, de venta con o sin receta médica, durante la fase de tratamiento del estudio.
15. Disposición y capacidad para cumplir el programa de visitas, los planes terapéuticos, los análisis clínicos y demás procedimientos del estudio.
16. Documento de consentimiento informado firmado y fechado en el que se indique que se ha informado al paciente (o a su representante legal) de todas las características pertinentes del ensayo clínico antes de su inclusión. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Prior systemic therapy (including adjuvant or neoadjuvant) of any kind for RCC, including immunotherapy, chemotherapy, hormonal, or investigational therapy
2. Prior history of malignancy other than RCC within the preceding 3 years, except for adequately treated in situ carcinomas or non-melanoma skin cancer
3. History of or known brain metastases, spinal cord compression, or carcinomatous meningitis, or evidence of brain or leptomeningeal disease
4. Patients will be excluded if they have 5 or more of the following risk factors at Screening:
a. Time from diagnosis to treatment <1 year
b. Hgb < LLN
c. Corrected calcium > 10.0 mg/dL
d. KPS < 80%
e. Neutrophils > ULN
f. Platelets > ULN
? Note: Per inclusion criteria, eligible subjects will have a time from diagnosis to treatment of < 1 year and must have good performance status (eg., KPS ? 80%).
5. Planned or elective surgical treatment or radiation therapy post-nephrectomy within 28 days before Visit 1 (Day 0)
? NOTE: Palliative radiotherapy to metastatic lesion(s) is permitted if it is completed > 28 days before Visit 1 (Day 0) and provided there is at least one measurable lesion that has not been irradiated.
6. NCI CTCAE Grade 3 hemorrhage < 28 days before Visit 1 (Day 0)
7. Clinically significant cardiovascular conditions within 3 months prior to Randomization, including:
a. Cardiac angioplasty
b. Myocardial infarction
c. Unstable angina
d. Coronary artery by-pass graft or stenting
e. Class III or IV congestive heart failure (CHF)
f. Symptomatic peripheral vascular disease
g. Cerebrovascular accident (CVA) or transient ischemic attack (TIA)
h. Pulmonary embolism or deep vein thrombosis (DVT)
i. Ongoing cardiac dysrhythmias of NCI CTCAE Grade ? 2, atrial fibrillation of any grade, or prolongation of the QTc for males > 450 msec and for females > 470 msec as corrected by either the Fridericia or Bazett formula
j. Left ventricular ejection fraction (LVEF) < LLN as assessed by either echocardiography or multiple gated acquisition (MUGA) scan
k. Poorly controlled hypertension, defined as a systolic blood pressure (SBP) ? 150 mm Hg or diastolic blood pressure (DBP) ? 90 mm Hg
? NOTE: Initiation of antihypertensive medication(s) is permitted prior to study entry. Blood pressure must be re-assessed on 2 occasions separated by at least 1 hour. The mean SBP/DBP values must be < 150/90 for a subject to be eligible.
l. Ongoing treatment with therapeutic doses of warfarin (oral low-dose warfarin up to 2 mg daily for DVT prophylaxis is allowed)
m. Evidence of active bleeding or a bleeding diathesis at Screening
8. Significant gastrointestinal abnormalities:
a. Any history of major resection of the stomach or small bowel
b. Malabsorption syndrome with active symptoms within 3 months prior to Randomization
c. Active peptic ulcer within 3 months prior to Randomization
d. Intra-luminal bleeding lesions within 3 months prior to Randomization
e. History of abdominal fistula or intra-abdominal abscess within 3 months prior to Randomization
9. Pre-existing thyroid abnormality with thyroid function that cannot be maintained in the normal range with medication
10. Active autoimmune disease or condition requiring chronic immunosuppressive therapy
? NOTE: Abnormal laboratory values for autoimmunity markers in the absence of other signs/symptoms of autoimmune disease are not exclusionary.
11. Clinically significant infections, including human immunodeficiency virus (HIV), syphilis, and active hepatitis B or C
12. Current treatment with an investigational therapy on another clinical trial
13. Pregnancy or breastfeeding
14. Any serious medical condition or illness considered by the investigator to constitute an unwarranted high risk for investigational treatment |
1. Tratamiento sistémico previo (inclusive los tratamientos complementarios o prequirúrgicos) de cualquier tipo de CCR, entre otros, inmunoterapia, quimioterapia, hormonoterapia o tratamiento en fase de investigación clínica.
2. Antecedentes previos de neoplasia maligna que no sea el CCR en los 3 años anteriores, a excepción de los carcinomas in situ tratados adecuadamente o el cáncer de piel no melanocítico.
3. Antecedentes de metástasis cerebrales conocidas, compresión medular o meningitis carcinomatosa o pruebas indicativas de una enfermedad leptomeníngea o cerebral.
4. No podrán participar los pacientes que presenten 5 o más de los siguientes factores de riesgo en el Screening:
a. El tiempo transcurrido desde el diagnóstico hasta el inicio del tratamiento debe ser inferior a 1 año.
b. Hgb < LIN
c. Calcio corregido > 10,0 mg/dl
d. EFK < 80 %
e. Neutrófilos > LSN
f. Trombocitos > LSN.
- Nota: Para los criterios de inclusión, los pacientes aptos para el estudio
dispondrán de menos de 1 año desde el diagnóstico hasta el tratamiento y
deberán presentar un buen estado funcional (p. ej., EFK ? 80 %).
5. Tratamiento quirúrgico o radioterapia posnefrectomía planificados o programados en los 28 días previos a la Visita 1 (Día 0).
- NOTA: Se permite la radioterapia paliativa de lesiones metastásicas, siempre y cuando haya finalizado antes de los 28 días previos a la Visita 1 (Día 0) y exista al menos una lesión cuantificable que no haya sido irradiada.
6. Hemorragia de grado 3 según los CTCAE-NCI en < 28 días previos a la Visita 1 (Día 0).
7. Cardiopatías clínicamente significativas en los 3 meses previos a la randomización, que incluyen:
a. Angioplastia coronaria
b. Infarto agudo de miocardio
c. Angina inestable
d. Injerto de derivación o endoprótesis aortocoronaria.
e. Insuficiencia cardíaca congestiva de clase III o IV
f. Arteriopatía periférica sintomática.
g. Accidente cerebrovascular (ACV) o accidente isquémico transitorio (AIT).
h. Embolia pulmonar o flebotrombosis profunda (FTP).
i. Arritmia cardíaca en curso de Grado ? 2 según los CTCAE-NCI, fibrilación auricular de cualquier grado o prolongación del intervalo QTc > 450 mseg en el caso de los hombres y > 470 mseg en de las mujeres, corregidos por la fórmula de Fridericia o de Bazett.
j. Fracción de eyección ventricular izquierda (FEVI) < LIN determinado por ecocardiografía o gammagrafía cardíaca nuclear (MUGA).
k. Hipertensión controlada inadecuadamente, definida como una tensión arterial sistólica (TAS) ? 150 mm Hg o tensión arterial diastólica (TAD) ? 90 mm Hg.
- NOTA: Se permite el inicio de un tratamiento farmacológico antihipertensor antes de entrar en el estudio. Se deberá tomar la tensión arterial de nuevo en 2 ocasiones con una separación entre las medidas de 1 hora como mínimo. Los valores medios TAS/TAD debe ser < 150/90 para que el paciente sea apto para el estudio.
l. Tratamiento en curso con dosis terapéuticas de warfarina (se permite la administración por vía oral de dosis bajas de warfarina de hasta 2 mg al día para el tratamiento de la FTP).
8. Indicios de hemorragia activa o una diátesis hemorrágica en el Screening.
9. Alteraciones gastrointestinales de importancia:
a. Antecedentes de gastrectomía o enterectomía importantes.
b. Síndrome de malabsorción intestinal con síntomas activos en los 3 meses previos a la randomización.
c. Úlcera gastroduodenal activa en los 3 meses previos a la randomización.
d. Lesiones hemorrágicas endoluminales en los 3 meses previos a la randomización.
e. Antecedentes de fístula abdominal o abscesos intrabdominales en los 3 meses previos a la randomización.
10. Alteraciones tiroideas preexistentes, cuando la función tiroidea no puede mantenerse en el intervalo normal con tratamiento farmacológico.
11. Enfermedades autoinmunitarias activas o dolencias que requieran un tratamiento inmunodepresor crónico.
- NOTA: Los valores clínicos anómalos de marcadores autoinmunitarios en ausencia de otros signos o síntomas de enfermedad autoinmunitaria no son excluyentes.
12. Infecciones clínicamente significativas, inclusive las causadas por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), la sífilis y la hepatitis B o C activa.
13. Estar en otro tratamiento en fase de investigación de otro ensayo clínico.
14. Embarazo o lactancia.
15. Cualquier dolencia o enfermedad grave que el investigador considere que supone un riesgo elevado injustificado para el tratamiento en fase de investigación. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
Efficacy:
Overall Survival (OS) |
Eficacia:
Supervivencia general (SG) |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| From the date of initial subject randomization until 290 deaths have accrued. |
| El criterio de valoración principal es la SG, evaluada desde la fecha de randomización del paciente |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
Safety:
Treatment emergent adverse events (AEs)
Changes from Baseline values in clinical laboratory tests (hematology, biochemistry, urinalysis)
Changes in vital signs, physical examinations, and ECGs
Treatment-emergent changes in autoimmunity evaluations as measured by clinical signs and symptoms and laboratory assessments
Efficacy:
Progression-Free Survival (PFS)
Progression-free survival from the date of subject randomization as assessed by the investigator per RECIST 1.1.
Radiological evidence of progression
Stable Disease and Tumor Response
The clinical efficacy of AGS-003 in combination with standard treatment will be assessed based on tumor responses per RECIST 1.1 to determine the following:
o Overall response rate (ORR)
o Duration of overall response (DR)
o Disease control rate (DCR) |
Seguridad:
Acontecimientos adversos (AA) surgidos durante el tratamiento
Variación de los valores iniciales de los análisis clínicos (hemograma, bioquímica y análisis de orina).
Variaciones de las constantes vitales, las exploraciones físicas y los ECG.
Variaciones surgidas durante el tratamiento en las evaluaciones de los marcadores autoinmunitarios, medidas por los signos y síntomas clínicos y las valoraciones del laboratorio. |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Safety:
The safety of multiple administrations of AGS-003 in combination with standard treatment will be assessed by monitoring the following for all study subjects, starting at Visit 2 (Week 6), as this is the first dose of AGS-003 (for subjects randomized to the combination arm)
Radiological evidence of progression at baseline (Screening) and restaging scans at Weeks 8, 16, 24, 30, 36, 48, then every 12 weeks.
Efficacy
Overall survival from day of randomization |
Se evaluará la seguridad de las administraciones múltiples de AGS-003 combinadas con el tratamiento de referencia, mediante la monitorización de los siguientes puntos, en todos los pacientes del estudio, dando comienzo en la Visita 2 (Semana 6), puesto que en esta fecha se administrará la primera dosis de AGS-003 (en el caso de los pacientes randomizados en el grupo de tratamiento combinado)
Los indicios radiológicos de la progresión se extraerán al inicio (Screening) y en las Semanas 8, 16, 24, 30, 36, 48 y, a partir de entonces, cada 12 semanas hasta la progresión de la enfermedad o la retirada del estudio.
Eficacia
Supervivencia sin progresión desde la fecha de randomización del paciente. |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | Yes |
| E.8.2.3.1 | Comparator description |
| standard treatment initiating with sunitinib |
|
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 4 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 25 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Canada |
| Germany |
| Israel |
| Italy |
| Spain |
| United Kingdom |
| United States |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| Until 290 deaths have accrued |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 2 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 8 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 3 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 4 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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