| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| maintenance therapy in metastatic Castrate Resistant Prostate Cancer patients who are not progressing under/after a first line docetaxel based chemotherapy |
| Terapia de mantenimiento en cáncer de próstata metastásico resistente a la castración que no progresa durante o tras primera línea de quimioterapia basada en docetaxel |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| maintenance therapy in metastatic Castrate Resistant Prostate Cancer patients who are not progressing under/after a first line docetaxel based chemotherapy |
| Terapia de mantenimiento en cáncer de próstata metastásico resistente a la castración que no progresa durante o tras primera línea de quimioterapia basada en docetaxel |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To compare the clinical efficacy (i.e. radiological progression free survival [PFS]) of tasquinimod maintenance therapy with placebo in patients with metastatic castrate-resistant prostate cancer (mCRPC) who have not progressed after a first line docetaxel based chemotherapy. |
| Comparar la eficacia clínica (es decir, la supervivencia libre de progresión radiológica [SLP]) del tratamiento de mantenimiento con tasquinimod en comparación con placebo en pacientes con cáncer de próstata metastásico resistente a la castración (CPRCm) que no hayan experimentado progresión después de quimioterapia de primera línea con docetaxel. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
To further evaluate the safety profile of tasquinimod
To compare other clinical benefits (such as overall survival, PFS on next-line therapy [PFS 2] and symptoms) of tasquinimod with placebo
To evaluate the impact of tasquinimod on health related quality of life (QoL)
To further characterise the pharmacokinetics (PK) of tasquinimod using a population approach. |
Evaluar con más detalle el perfil de seguridad de tasquinimod
Comparar otros beneficios clínicos (tales como la supervivencia global, la SLP con el tratamiento de la siguiente línea [SLP 2] y los síntomas) de tasquinimod en comparación con placebo
Evaluar el impacto de tasquinimod en la calidad de vida (CdV) relacionada con la salud
Caracterizar con mayor detalle la farmacocinética (FC) de tasquinimod utilizando un enfoque poblacional. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
All patients must fulfil the following criteria to participate in the study:
(1)Has provided written informed consent
(2)Histologically documented prostate cancer with evidence of metastatic disease on radiological evaluation, with or without symptoms (defined according to the brief pain inventory [BPI] scale, with use of analgesics or narcotics)
(3)Has received a first line docetaxel based chemotherapy of 75 mg/m² (as starting dose) every 3 weeks schedule of administration with corticosteroids for a minimum of 6 cycles. Any combination with investigational or non investigational agent is prohibited
(4)Male aged ?18 years old
(5)Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status of 0 or 1
(6)Docetaxel-related adverse effects must have been resolved to NCI-CTCAE v4.03 Grade ?1. Chemotherapy-induced alopecia and Grade 2 peripheral neuropathy are allowed
(7)No progressive disease at the end of docetaxel treatment defined according to RECIST criteria, no new lesion(s) assessed by bone scan and no elevated PSA for the three last tests (with the first two PSA values above or equal to the third PSA value). The time between each PSA test should be preferably at least 14 days, however a minimum of 7 days is acceptable. The third value will be used for study selection
(8)Last dose of docetaxel administered between 21 and 42 days before randomisation
(9)Chemical or surgical castration verified by levels of serum testosterone ?50 ng/dL (1.75 nmol/L)
(10)A life expectancy of at least 12 weeks in the judgment of the Investigator
(11)The following laboratory values within 7 days prior to randomisation:
?Haematology
-Absolute granulocytes ?1.5 x 109/L
-Platelets ?100 x 109/L
-Haemoglobin ?9 g/dL transfusions allowed, epoetin alfa allowed only if last administration >2 weeks before randomisation
?Biochemistry
-Bilirubin ?1.5 x upper limit of normal (ULN)
-Serum creatinine ?1.5 x ULN or calculated creatinine clearance (CrCl) using the Cockcroft-Gault formula ?60 mL/min
-Alanine aminotransferase/ aspartate aminotransferase ?3 x ULN (?5 x ULN if liver metastases present)
(12)If sexually active with partner of childbearing potential, patient will agree to use adequate contraceptive method (barrier contraceptive with spermicide) while receiving study treatment and until 14 days after the stop of study treatment or have been previously vasectomised
(13)Able to swallow and retain oral drug
(14)Able to adhere to the study visit schedule and other protocol requirements
(15)Must be available for treatment, evaluation assessments and follow-up at the study centres
(16)Able to comprehend the full nature and purpose of the study, including possible risks and side effects, and to cooperate with the Investigator and to comply with the requirements of the entire study. |
(1) Otorgar su consentimiento informado por escrito
(2) Tener cáncer de próstata confirmado histológicamente con signos de enfermedad metastásica en la evaluación radiológica, con o sin síntomas (definidos mediante el Brief Pain Inventory [BPI] y el uso de analgésicos u opiáceos)
(3) Haber recibido quimioterapia de primera línea con docetaxel 75 mg/m² (como dosis inicial) cada 3 semanas según el calendario de administración, con corticosteroides, durante un mínimo de 6 ciclos. Se prohíbe cualquier combinación con productos experimentales o autorizados
(4) Varón de ? 18 años de edad
(5) Estado funcional de 0 o 1 del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG)
(6) Los acontecimientos adversos relacionados con docetaxel deberán haberse resuelto hasta un grado ? 1 de los CTCAE del NCI v4.03. Se permite la alopecia inducida por la quimioterapia y la neuropatía periférica de grado 2
(7) Sin progresión de la enfermedad al final del tratamiento con docetaxel, definida según criterios RECIST, sin lesiones nuevas evaluadas mediante gammagrafía ósea y sin elevación del PSA en las tres últimas pruebas (siendo los dos primeros valores del PSA mayores o iguales que el tercer valor del PSA). El tiempo entre cada prueba del PSA debe ser preferiblemente de 14 días al menos, aunque es aceptable un mínimo de 7 días. El tercer valor se utilizará para la selección del estudio
(8) Última dosis de docetaxel administrada entre 21 y 42 días antes de la aleatorización
(9) Castración química o quirúrgica, verificada mediante niveles de testosterona sérica ? 50 ng/dl (1,75 nmol/l)
(10) Esperanza de vida de al menos 12 semanas a criterio del investigador
(11) Los siguientes valores analíticos en el plazo de 7 días anteriores a la aleatorización:
? Hematología
- Cifra absoluta de granulocitos ? 1,5 x 109/l
- Plaquetas ? 100 x 109/l
- Hemoglobina ? 9 g/dl, se permite administrar transfusiones, se permite administrar epoetina alfa solo si la última administración tuvo lugar > 2 semanas antes de la aleatorización
? Bioquímica
- Bilirrubina ? 1,5 x límite superior de normalidad (LSN)
- Creatinina sérica ? 1,5 x LSN o aclaramiento de creatinina (CrCl) calculado utilizando la fórmula de Cockcroft-Gault ? 60 ml/min
- Alanina aminotransferasa/aspartato aminotransferasa ? 3 x LSN (? 5 x LSN en caso de metástasis hepáticas)
(12) Si el paciente es sexualmente activo con pareja en edad fértil, deberá aceptar utilizar un método anticonceptivo adecuado (anticonceptivo de barrera con espermicida) durante el tratamiento del estudio y hasta 14 días después de la suspensión del tratamiento del estudio, o haberse sometido a una vasectomía con anterioridad
(13) Capaz de tragar y retener la medicación oral
(14) Capaz de cumplir el calendario de visitas y los demás requisitos del protocolo
(15) Disponibilidad para el tratamiento, las evaluaciones y el seguimiento en los centros del estudio
(16) Capaz de comprender por completo la naturaleza y el objetivo del estudio, incluidos los posibles riesgos y efectos secundarios, y colaborar con el investigador y cumplir los requisitos de todo el estudio |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
A patient will not be included in the study if he:
(1)Has concurrent use of other anticancer agents or treatments, with the following exceptions: ongoing treatment with luteinising hormone-releasing hormone agonists or antagonists, denosumab or bisphosphonate (e.g. zoledronic acid) is permitted if started ?4 weeks prior to Screening. Ongoing treatment should be kept at a stable dose regimen
(2)Has ongoing treatment with warfarin
(3)Had prior radiation therapy since starting docetaxel. Exceptions may be made for palliative non-myelosuppressive radiation therapy administered more than 2 weeks prior to randomisation
(4)Had prior strontium, samarium or radium therapy or prior treatment with tasquinimod, or any agents with antiangiogenic properties
(5)Has ongoing treatment with corticosteroids at >10 mg/day prednisolone equivalent
(6)Has prostate cancer pain that warrants the initiation of radiotherapy or chemotherapy
(7)Has known hypersensitivity to the study treatment, to any of its excipients or treatments with a similar chemical structure
(8)Has ongoing treatment with cytochrome P450 (CYP) 1A2 or CYP3A4 metabolised drug substance with narrow therapeutic range at the start of study treatment
(9)Has a systemic exposure to ketoconazole or other strong CYP3A4 isozyme inhibitors or inducers within 14 days prior to the start of study treatment. Systemic exposure to amiodarone is not permitted within 1 year prior to the start of study treatment
(10)Has simultaneous participation in any other study involving treatment with investigational drugs or device or has received treatment with investigational drugs less than 4 weeks prior to randomisation
(11)Has myocardial infarction, percutaneous coronary intervention, acute coronary syndrome, coronary artery bypass graft, New York Heart Association (NYHA) class III/IV congestive heart failure, cerebrovascular accident, transient ischaemic attack, or limb claudication at rest, within 6 months prior to randomisation and ongoing symptomatic dysrhythmias, unstable angina, uncontrolled hypertension and uncontrolled atrial or ventricular arrhythmias
(12)Has history of pancreatitis
(13)Has known brain or epidural metastases. Patients with previous medullary cord compression without any neurological deficit could be included
(14)Has known positive serology for human immunodeficiency virus
(15)Has chronic hepatitis with advanced, decompensated hepatic disease, cirrhosis of the liver, history of a chronic viral hepatitis or known viral hepatitis carrier (patients who have recovered from hepatitis will be permitted to enter the study)
(16)Has active tuberculosis (TB), or with known, untreated latent TB. Country-specific TB therapy should have been given for at least 30 days prior to the start of study treatment and patient should intend to complete the entire course of that therapy
(17)Has any condition, including other active or latent infections, medical or psychiatric conditions, or the presence of clinically significant laboratory abnormalities, which could confound the ability to interpret data from the study or places the patient at unacceptable risk if he participates in the study
(18)Should not participate in the study in the opinion of the Investigator
(19)Is currently receiving immunosuppressive therapy
(20)Has a history of major surgery 4 weeks prior to randomisation, or has an incompletely healed surgical incision
(21)Has a history of other malignancies, except adequately treated non-melanoma skin cancer or other solid tumours curatively treated, without evidence of disease for >5 years
(22)Is deprived of his freedom or rights by virtue of an order issued either by any judicial or administrative authorities, is unable to express his consent, or is committed to a health institution for reasons other than the study
(23)Has a history of, or known current, problems with drug or alcohol abuse
(24)Has any mental condition rendering the patient unable to understand the nature, scope and possible consequences of the study and/or evidence of an uncooperative attitude. |
(1) Utiliza simultáneamente otros fármacos o tratamientos antineoplásicos, con las siguientes excepciones: se permite el tratamiento en curso con agonistas o antagonistas de la hormona liberadora de gonadotropinas, denosumab o bisfosfonatos (p. ej., ácido zoledrónico) si ha comenzado ? 4 semanas antes de la Selección. El tratamiento en curso debe mantenerse a una dosis estable
(2) Recibe tratamiento en curso con warfarina.
(3) Ha recibido radioterapia previa desde el comienzo de docetaxel. Pueden hacerse excepciones si se administra como radioterapia paliativa no mielosupresora más de 2 semanas antes de la aleatorización
(4) Ha recibido anteriormente tratamiento con estroncio, samario o radio o con tasquinimod o cualquier fármaco con propiedades antiangiogénicas
(5) Continúa el tratamiento con corticosteroides en dosis > 10 mg/día equivalentes a prednisolona
(6) Tiene dolor relacionado con el cáncer de próstata que justifica el inicio de la radioterapia o quimioterapia
(7) Tiene hipersensibilidad conocida al tratamiento del estudio, a cualquiera de los excipientes o tratamientos con estructura química similar
(8) Continúa el tratamiento con principios activos metabolizados por el citocromo P450 (CYP) 1A2 o CYP3A4 con un estrecho margen terapéutico al inicio del tratamiento del estudio
(9) Tiene exposición sistémica a ketoconazol u otros inhibidores o inductores potentes de la isoenzima 3A4 del citocromo P450 en los 14 días anteriores al comienzo del tratamiento del estudio. No se permite la exposición sistémica a amiodarona en el año previo al inicio del tratamiento del estudio
(10) Ha participado simultáneamente en otro estudio que consiste en el tratamiento con fármacos o dispositivos en investigación o ha recibido tratamiento con fármacos en investigación menos de 4 semanas antes de la aleatorización
(11) Tiene antecedentes de infarto de miocardio, intervención coronaria percutánea, síndrome coronario agudo, injerto de derivación aortocoronario, insuficiencia cardíaca congestiva de clase III/IV de la New York Heart Association (NYHA), accidente cerebrovascular, accidente isquémico transitorio o claudicación de las extremidades en reposo, en los 6 meses previos a la aleatorización, o presencia actual de arritmias sintomáticas, angina inestable, hipertensión no controlada y arritmias auriculares o ventriculares no controladas.
(12) Tiene antecedentes de pancreatitis.
(13) Se le han diagnosticado metástasis cerebrales o epidurales. Podrían participar los pacientes con compresión medular previa sin ningún otro déficit neurológico.
(14) Tiene serología positiva conocida para el virus de la inmunodeficiencia humana
(15) Tiene hepatitis crónica con hepatopatía avanzada y descompensada o cirrosis hepática, o antecedentes de hepatitis viral crónica, o portador conocido de hepatitis viral (podrán participar los pacientes que se hayan recuperado de una hepatitis).
(16) Tiene tuberculosis activa (TB), o TB latente diagnosticada y no tratada. Deberá haber recibido el tratamiento de la TB específico de cada país durante al menos 30 días antes del inicio del tratamiento del estudio, y el paciente debe tener previsto completar todo el ciclo del mismo
(17) Tiene alguna afección, incluidas otras infecciones activas o latentes, enfermedades médicas o psiquiátricas, o presenta anomalías analíticas clínicamente significativas, que podrían ser un factor de confusión en la interpretación de los datos del estudio o que supongan para el paciente un riesgo inaceptable si participa en el estudio
(18) No debe participar en el estudio en opinión del investigador
(19) Actualmente está recibiendo tratamiento inmunosupresor
(20) Tiene antecedentes de cirugía mayor en las 4 semanas anteriores a la aleatorización, o tiene una incisión quirúrgica cicatrizada de forma incompleta
(21) Tiene antecedentes de otras neoplasias malignas, excepto el cáncer de piel no melanoma tratado adecuadamente u otros tumores sólidos tratados de forma curativa, sin signos de enfermedad durante > 5 años
(22) Está privado de libertad o derechos en virtud de una orden emitida por cualquier autoridad judicial o administrativa, no es capaz de expresar su consentimiento o mantiene un compromiso con una institución sanitaria por motivos distintos a los del estudio
(23) Tiene antecedentes o problemas actuales con abuso de sustancias o alcohol.
(24) Tiene una enfermedad mental que impide al sujeto comprender la naturaleza, el alcance y las posibles consecuencias del estudio, o hay indicios de una posible falta de cooperación. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| The primary endpoint is radiological PFS including skeleton related events, defined as the time from the date of randomisation to the date of radiological progression or death due to any cause. |
| El criterio principal de valoración es la SLP radiológica, incluidos episodios óseos, definida como el tiempo desde la fecha de aleatorización hasta la fecha de la progresión radiológica o la muerte por cualquier causa. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| assessment every 8 weeks until radiological progression |
| Evaluación cada 8 semanas hasta progresión radiológica. |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
? Overall survival, defined as the time from randomisation to death due to any cause
? Symptomatic PFS, defined as the time from the date of randomisation to the date of symptomatic progression or death due to prostate cancer, whichever occurs first (symptomatic progression as assessed by Pain BPI and analgesic use)
? Time from randomisation to further treatment for prostate cancer
? QoL measured by the Functional Assessment of Cancer Therapy Prostate Module (FACT P) questionnaire and by the EuroQol-5 Dimension QoL Instrument (EQ 5D)
? PK measurements of tasquinimod.
? PFS on next-line therapy (PFS 2)
? Complete physical examination including the evaluation of performance status (ECOG), vital signs measurements and body weight
? Electrocardiogram findings
? Clinical laboratory assessments
? Adverse events. |
? Supervivencia global, definida como el tiempo desde la aleatorización hasta la muerte por cualquier causa.
? SLP sintomática, definida como el tiempo desde la fecha de aleatorización hasta la fecha de la progresión sintomática o muerte por cáncer de próstata, lo que suceda primero (progresión sintomática evaluada según el inventario BPI de dolor y el uso de analgésicos)
? Tiempo desde la aleatorización hasta otro tratamiento para el cáncer de próstata
? CdV medida mediante el módulo de próstata del cuestionario de evaluación funcional del tratamiento del cáncer Functional Assessment of Cancer Therapy Prostate Module (FACT-P) y el instrumento de CdV EuroQol de 5 dimensiones (EQ-5D)
? Mediciones de FC de tasquinimod.
? SLP con el tratamiento de la siguiente línea (SLP 2)
? Exploración física completa, incluida la evaluación del estado funcional (ECOG), determinaciones de las constantes vitales y peso corporal
? Resultados del electrocardiograma
? Evaluaciones analíticas
? Acontecimientos adversos. |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Please see schedule of assessment (pages 10-12 of the protocol) |
| Por favor referirse al calendario de evaluaciones (páginas 11 y 12 del protocolo) |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 6 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 50 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Belgium |
| Bulgaria |
| Czech Republic |
| Denmark |
| France |
| Germany |
| Hungary |
| Italy |
| Latvia |
| Lithuania |
| Poland |
| Spain |
| United Kingdom |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| The study will be considered to have finished (end of study) when 80% of the patients have died or when all patients have been followed up for 2 years, whichever occurs last. |
| El estudio se considerará finalizado (fin de estudio) cuando el 80 % de los pacientes haya fallecido o cuando todos los pacientes hayan sido sometidos a seguimiento durante 2 años, lo que suceda más tarde. |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 3 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 6 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 3 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 6 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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