E.1 Medical condition or disease under investigation |
E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
Atrial Fibrillation |
Migotanie przedsionków, trzepotanie przedsionków |
|
E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
rivaroxaban
oral anticoagulant
nonvalvular atrial fibrillation
left atrial thrombus
transesopheageal echocardiography
thrombus resolution
stroke
thromboembolism
|
Migotanie przedsionków nie związane z wadą zastawek – zastosowanie rywaroksabanu (doustnego leku przeciwkrzepliwego) w celu rozpuszczenia skrzepliny w lewym przedsionku serca (potwierdzonej przez ech |
|
E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cardiovascular Diseases [C14] |
MedDRA Classification |
E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 17.0 |
E.1.2 | Level | PT |
E.1.2 | Classification code | 10003658 |
E.1.2 | Term | Atrial fibrillation |
E.1.2 | System Organ Class | 10007541 - Cardiac disorders |
|
E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 17.0 |
E.1.2 | Level | PT |
E.1.2 | Classification code | 10003662 |
E.1.2 | Term | Atrial flutter |
E.1.2 | System Organ Class | 10007541 - Cardiac disorders |
|
E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
E.2 Objective of the trial |
E.2.1 | Main objective of the trial |
The primary objective of the study is to explore the effect of rivaroxaban on the complete
resolution of LA/LAA thrombi at the end-of-treatment visit (after 6 weeks of treatment) in
subjects with nonvalvular AF or atrial flutter who have LA/LAA thrombus confirmed by TEE.
The term nonvalvular AF is used to imply that AF is not related to rheumatic valvular disease
(predominantly mitral stenosis) or prosthetic heart valves |
Pierwszorzędowym celem badania jest ocena wpływu rywaroksabanu na całkowite rozpuszczenie skrzepliny w lewym przedsionku / uszku lewego przedsionka (LA/LAA), dokonana podczas wizyty kończącej leczenie (po 6-tygodniowym okresie leczenia) u pacjentów z migotaniem przedsionków (AF) niezwiązanym z wadą zastawkową lub u pacjentów z trzepotaniem przedsionków, u których w echokardiograficznym badaniu przezprzełykowym (TEE) potwierdzono obecność skrzepliny w lewym przedsionku (LA) lub w uszku lewego przedsionka (LAA). Termin „migotanie przedsionków niezwiązane z wadą zastawkową” oznacza, że migotanie przedsionków (AF) nie jest związane z reumatyczną chorobą zastawkową (przeważnie zwężenie zastawki dwudzielnej) lub sztucznymi zastawkami serca. |
|
E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
The secondary objectives of the study are to describe the categories of thrombus outcome in subjects (based on whether resolved, reduced, unchanged, larger, or new) confirmed on TEE at the end-of-treatment visit (after 6 weeks of treatment); describe the incidence of the composite of stroke and non-CNS systemic embolism at the end-of-treatment visit (after 6 weeks of treatment) and during follow-up; describe the incidence of all bleeding (major and non-major) events at the end-of-treatment visit (after 6 weeks of treatment) and during follow-up. |
• Opis stanu skrzepliny u pacjentów (w oparciu o to, czy uległa ona rozpuszczeniu, zmniejszeniu, pozostała niezmieniona, powiększeniu lub też czy powstała nowa) potwierdzony badaniem TEE podczas wizyty kończącej leczenie (po 6-tygodniowym okresie leczenia)
• Opis częstości występowania udaru mózgu i zatorowości systemowej poza ośrodkowym układem nerwowym (OUN), dokonany podczas wizyty kończącej leczenie (po 6-tygodniowym okresie leczenia) oraz w okresie obserwacji po zakończeniu leczenia
• Opis częstości występowania wszelkich epizodów krwawienia, dokonany podczas wizyty kończącej leczenie (po 6-tygodniowym okresie leczenia) oraz w okresie obserwacji po zakończeniu leczenia.
|
|
E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
E.3 | Principal inclusion criteria |
- Men or women aged >/= 18 years
- Hemodynamically stable nonvalvular AF or atrial flutter
- LA/LAA thrombus documented at baseline by transesopheagel echocardiography (TEE) up to 72 hours prior to start of study medication
- vitamin K antagonist(s) (VKA)/ new oral anticoagulant(s) (NOAC)-naïve or untreated within 1 month prior to signing of the informed consent form or VKA pretreated but under ineffective INR levels (< 2.0, documented with at least 2
consecutive measurements that are at least 24 hours apart) within last 6
weeks
- Women of childbearing potential and men must agree to use adequate contraception when sexually active
|
•Mężczyźni lub kobiety w wieku ≥ 18 lat
•Hemodynamicznie stabilne AF niezwiązane z wadą zastawkową lub trzepotanie
przedsionków
•Obecność skrzepliny w LA/LAA na maksymalnie 72 godziny przed rozpoczęciem
podawania badanego produktu leczniczego, udokumentowane w wyjściowym badaniu TEE
•Brak wcześniejszego leczenia lekami z grupy antagonistów witaminy K (VKA) / nowych doustnych leków przeciwkrzepliwych (NOAC) lub też nie przyjmowanie takiego leczenia w przeciągu co najmniej 1 miesiąca przed podpisaniem formularza świadomej zgody na udział w badaniu (dopuszcza się leczenie o maksymalnym czasie trwania do 72 godzin z zastosowaniem VKA, heparyny lub heparyny drobnocząsteczkowej przed rozpoczęciem podawania badanego produktu leczniczego) Lub
Wcześniejsze leczenie lekami z grupy antagonistów witaminy K (VKA), ale z nieterapeutycznymi poziomami INR ( ˂ 2.0 , udokumentowanymi w co najmniej dwóch kolejnych pomiarach wykonanych z co najmniej 24 godzinną przerwą) w ciągu ostatnich 6 tygodni
•Świadoma zgoda w formie pisemnej
•Kobiety w wieku rozrodczym i mężczyźni, zachowujący aktywność seksualną, muszą
wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji. Musi to być stosowane od dnia podpisania formularza świadomej zgody na udział w badaniu do 30 dnia po ostatniej dawce badanego produktu leczniczego. Zdefiniowanie odpowiedniej antykoncepcji opierać się będzie na ocenie badacza oraz wymaganiach lokalnych.
|
|
E.4 | Principal exclusion criteria |
- Transient Ischemic Attack within 3 days prior to study inclusion
- Severe, disabling stroke (modified Rankin score of 4-5, inclusive) within 3 months or any stroke within 14 days before the start of study drug
- Acute thromboembolic events or thrombosis (venous/arterial) within the last 14 days prior to study inclusion
- Acute myocardial infarction within the last 14 days prior to study inclusion
- Cardiac-related criteria: Previous intracardiac thrombus, Free-floating ball thrombus, active endocarditis, Intracardiac tumor, known left ventricular or aortic thrombus
- Active bleeding or high risk for bleeding contraindicating anticoagulant therapy
- Concomitant drugs/therapies: Indication for anticoagulant therapy for a condition other than nonvalvular AF or atrial flutter (eg, VTE). Concomitant use of anticoagulant drugs, including VKA, or factor IIa or factor Xa inhibitors. Chronic aspirin therapy >100 mg or dual antiplatelet therapy. Concomitant use of strong inhibitors of both cytochrome P450 (CYP) 3A4 and P glycoprotein (P-gp), ie, all human immunodeficiency virus protease inhibitors and the following azole antimycotics agents—ketoconazole, itraconazole, voriconazole, and posaconazole—if used systemically
- Concomitant conditions: Childbearing potential without proper contraceptive measures, pregnancy, or breast feeding. Hypersensitivity to investigational treatment. Calculated creatinine clearance [CrCl] < 15 mL/minute at the screening visit. Hepatic disease which is associated with coagulopathy leading to a clinically relevant bleeding risk. Any severe condition that would limit life expectancy to less than 3 months (eg, advanced malignancy, etc.). Planned invasive procedure with potential for uncontrolled bleeding or increased risk of stroke, including major surgery, cardiac catheterization, or cardioversion prior to the end-of-treatment TEE. Inability to take oral medication. Ongoing drug addiction or alcohol abuse
|
•Przemijający napad niedokrwienny w okresie 3 dni przed włączeniem pacjenta do badania
•Ciężki, prowadzący do inwalidztwa udar w okresie 3 miesięcy (w zmodyfikowanej skali Rankina wynik od 4 do 5 włącznie) lub też jakikolwiek udar w okresie 14 dni przed rozpoczęciem podawania badanego produktu leczniczego
•Poważne epizody zakrzepowo-zatorowe lub zakrzepica (żylna/tętnicza) w okresie 14 dni przed włączeniem pacjenta do badania
•Ostry zawał mięśnia sercowego w okresie 14 dni przed włączeniem pacjenta do badania
•Kryteria związane z mięśniem sercowym
- Wcześniejsze wystąpienie skrzepliny wewnątrzsercowej
- Ruchoma, kulista skrzeplina
- Guz wewnątrzsercowy, np. stwierdzona obecność śluzaka przedsionka serca
- Stwierdzona obecność skrzepliny w lewej komorze serca lub aorcie
- Czynne zapalenie wsierdzia
• Aktywne krwawienie lub wysokie ryzyko wystąpienia krwawienia, stanowiące
przeciwwskazanie dla terapii przeciwkrzepliwej
• Równoczesne stosowanie innych leków/terapii:
- Wskazanie do przyjmowania leków przeciwkrzepliwych w leczeniu chorób innych niż AF niezwiązane z wadą zastawkową lub trzepotanie przedsionków (np. Żylna Choroba Zakrzepowo-Zatorowa)
- Równoczesne przyjmowanie leków przeciwkrzepliwych, w tym VKA lub inhibitorów czynnika IIa lub czynnika Xa
- Przewlekłe leczenie kwasem acetylosalicylowym w dawce > 100 mg na dobę lub podwójna terapia przeciwpłytkowa
- Równoczesne stosowanie silnych inhibitorów zarówno cytochromu P450 (CYP) 3A4 oraz glikoproteiny P (P-gp), tzn. wszelkich inhibitorów proteazy ludzkiego wirusa niedoboru odporności oraz następujących azolowych leków przeciwgrzybicznych: ketokonazolu, itrakonazolu, worykonazolu oraz pozakonazolu - jeśli stosowane są ogólnoustrojowo
•Współwystępujące:
- Wiek rozrodczy bez odpowiednich metod antykoncepcyjnych, ciąża lub karmienie piersią
- Nadwrażliwość na badany produkt leczniczy
- Obliczony klirens kreatyniny wynoszący < 15 ml/min podczas wizyty przesiewowej
- Choroba wątroby związana z koagulopatią prowadzącą do wystąpienia ryzyka krwawienie istotnego klinicznie
- Każda ciężka choroba, która ograniczałaby przewidywaną długość życia do mniej niż 3 miesięcy (np. choroba nowotworowa w stadium zaawansowanym)
- Planowany zabieg inwazyjny, który może spowodować wystąpienie niekontrolowanego krwawienia lub zwiększone ryzyko wystąpienia udaru, w tym poważny zabieg chirurgiczny, cewnikowanie serca lub kardiowersja przed wykonaniem badania TEE podczas wizyty kończącej leczenie
- Niezdolność do przyjmowania leków doustnych
- Uzależnienie od narkotyków lub nadużywanie alkoholu
• Wszelkie inne przeciwwskazania wyszczególnione w tworzonych lokalnie informacjach dotyczących leczenia eksperymentalnego
• Udział w badaniu klinicznym produktu leczniczego lub urządzenia medycznego w okresie 30 dni przed rozpoczęciem przyjmowania badanego produktu leczniczego
• Wcześniejsze przydzielenie leczenia w niniejszym badaniu
• Niezdolność do realizowania procedur przewidzianych w badaniu |
|
E.5 End points |
E.5.1 | Primary end point(s) |
The primary end point is the percentage of subjects with complete resolution of left atrial or left atrial appendage thrombus at the end of treatment.
Complete resolution is characterized as the subject is completely thrombus-free confirmed on transesopheagel echocardiography
|
Pierwszorzędowym punktem końcowym związanym z oceną skuteczności leczenia jest wskaźnik całkowitego rozpuszczenia skrzepliny w LA/LAA potwierdzonego badaniem TEE podczas wizyty kończącej leczenie w 6-tym tygodniu, oceniony niezależnie,
centralnie przez Komisję Oceniającą Wynik Badania, w oparciu o zmodyfikowaną
populację intent-to-treat (mITT). Analiza wrażliwości zmiennej pierwszorzędowej
oparta zostanie na populacji intent-to-treat (ITT); pacjenci bez możliwego do oceny wyniku badania TEE uznani zostaną w podsumowaniu za osoby u których nadal obecna jest skrzeplina. |
|
E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
At 6 weeks after the start of study drug |
6 tygodni po rozpoczęciu leczenia badanym produktem leczniczym |
|
E.5.2 | Secondary end point(s) |
1) Categories of thrombus outcome: resolved, reduced, unchanged, enlarged or new
2) The composite number of stroke and non-central nervous system systemic embolism events
3)The number of all bleeding events |
1) Stan skrzepliny: czy uległa ona rozpuszczeniu, zmniejszeniu, pozostała niezmieniona, powiększeniu lub też czy powstała nowa
2) Częstość występowania udaru mózgu i zatorowości systemowej poza ośrodkowym układem nerwowym
3) Częstość występowania wszelkich epizodów krwawienia
|
|
E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
For categories of thrombus outcome, it is at 6 weeks after the start of study drug.
For composite number of stroke, non-central nervous system systemic events, it is upto 12 weeks after the start of study drug
For the number of all bleeding events it is upto 12 weeks after the start of study drug |
Dla opisu stanu skrzepliny jest to 6 tygodni od rozpoczęcia leczenia badanym produktem leczniczym.
Dla opisu częstości występowania udaru mózgu i zatorowości systemowej poza ośrodkowym układem nerwowym jest to okres do 12 tygodni od rozpoczęcia leczenia badanym produktem leczniczym.
Dla częstości występowania wszelkich epizodów krwawienia jest to okres do 12 tygodni od rozpoczęcia leczenia badanym produktem leczniczym.
|
|
E.6 and E.7 Scope of the trial |
E.6 | Scope of the trial |
E.6.1 | Diagnosis | No |
E.6.2 | Prophylaxis | No |
E.6.3 | Therapy | Yes |
E.6.4 | Safety | No |
E.6.5 | Efficacy | Yes |
E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
E.6.8 | Bioequivalence | No |
E.6.9 | Dose response | No |
E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
E.6.13 | Others | Yes |
E.6.13.1 | Other scope of the trial description |
Biomarkers (collected from VKA/NOAC naive/untreated subgroup ) of prothrombotic status (plasma F 1+2 and TAT complex),biomarkers of inflammatory response (high-sensitivity interleukin-6 [hs-IL-6] and high-sensitivity C-reactive protein [hs-CRP]), biomarker of thrombogenesis (D-dimers), biomarker of fibrinolysis (PAI-1 antigen), biomarker of endothelial damage/dysfunction (vWF) |
Biomarkery (pobrane od pac. nieleczonych VKA- antagonistami witaminy K lub lekami z grupy NOAC – nowych doustnych antykoagulantów) stanu prozakrzepowego (fragmenty aktywacji protrombiny F 1 +2 w osoczu oraz kompleks trombina-antytrombina TAT), biomarkery odpowiedzi zapalnej (wysokiej czułości interleukina-6 [HS-IL-6] i wysokiej czułości białko C-reaktywne [hs-CRP]), biomarkery trombogenezy (D-dimery), biomarkery fibrynolizy (antygen PAI-1), biomarkery uszkodzenia / dysfunkcji śródbłonka (vWF). |
|
E.7 | Trial type and phase |
E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
E.7.1.1 | First administration to humans | No |
E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
E.7.1.3 | Other | No |
E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
E.8 Design of the trial |
E.8.1 | Controlled | No |
E.8.1.1 | Randomised | No |
E.8.1.2 | Open | Yes |
E.8.1.3 | Single blind | No |
E.8.1.4 | Double blind | No |
E.8.1.5 | Parallel group | No |
E.8.1.6 | Cross over | No |
E.8.1.7 | Other | No |
E.8.2 | Comparator of controlled trial |
E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
E.8.2.2 | Placebo | No |
E.8.2.3 | Other | No |
E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 5 |
E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 16 |
E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
Bulgaria |
France |
Germany |
Poland |
Russian Federation |
Turkey |
Ukraine |
|
E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
|
E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 2 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 2 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 2 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 4 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |