Clinical Trial Results:
An international, open label, randomised controlled trial comparing rituximab with azathioprine as maintenance therapy in relapsing ANCA-associated vasculitis.
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Summary
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EudraCT number |
2012-001102-14 |
Trial protocol |
GB CZ ES SE IT IE |
Global end of trial date |
29 Nov 2019
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Results information
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Results version number |
v1(current) |
This version publication date |
09 Jul 2021
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First version publication date |
09 Jul 2021
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Other versions |
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Trial Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
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Trial identification
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Sponsor protocol code |
Ritazarem
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Additional study identifiers
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ISRCTN number |
- | ||
US NCT number |
NCT01697267 | ||
WHO universal trial number (UTN) |
- | ||
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Sponsors
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Sponsor organisation name |
Cambridge University Hospitals NHS Foundation Trust
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Sponsor organisation address |
Hills Road, Cambridge, United Kingdom, CB2 0QQ
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Public contact |
Carrie Bayliss, Cambridge University Hospitals NHS Foundation Trust, 0044 01223 348158, cctu@addenbrookes.nhs.uk
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Scientific contact |
Carrie Bayliss, Cambridge University Hospitals NHS Foundation Trust, 0044 01223 348158, cctu@addenbrookes.nhs.uk
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Paediatric regulatory details
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Is trial part of an agreed paediatric investigation plan (PIP) |
No
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Does article 45 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Does article 46 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Results analysis stage
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Analysis stage |
Final
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Date of interim/final analysis |
18 Dec 2020
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Is this the analysis of the primary completion data? |
Yes
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Primary completion date |
29 Nov 2019
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Global end of trial reached? |
Yes
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Global end of trial date |
29 Nov 2019
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Was the trial ended prematurely? |
No
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General information about the trial
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Main objective of the trial |
To demonstrate the superiority of rituximab against azathioprine in the prevention of disease flare in ANCA-associated vasculitis patients with relapsing disease.
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Protection of trial subjects |
Trial subjects were carefully monitored for the duration of the study, with frequent visits and follow-up. Treatment administration was in line with their usual standard of care and no additional distress was expected from participation in the trial.
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Background therapy |
- | ||
Evidence for comparator |
Rationale for the use of rituximab in AAV: B cells play a key role in the pathogenesis of AAV. Not only are they the precursors of ANCA secreting plasma cells, but they also act as antigen presenting cells for autoreactive T cells, providing co-stimulatory support and initiating T cell activation, as well as producing pro-inflammatory cytokines, such as IL-6 and TNFα. Specifically depleting B cells with targeted biological agents, such as rituximab, is therefore a promising approach to the treatment of AAV. | ||
Actual start date of recruitment |
19 Apr 2013
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Long term follow-up planned |
No
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Independent data monitoring committee (IDMC) involvement? |
Yes
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Population of trial subjects
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Number of subjects enrolled per country |
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Country: Number of subjects enrolled |
Australia: 11
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Country: Number of subjects enrolled |
Canada: 28
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Country: Number of subjects enrolled |
Czechia: 1
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Country: Number of subjects enrolled |
Japan: 5
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Country: Number of subjects enrolled |
Sweden: 5
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Country: Number of subjects enrolled |
United Kingdom: 86
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Country: Number of subjects enrolled |
United States: 52
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Worldwide total number of subjects |
188
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EEA total number of subjects |
6
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Number of subjects enrolled per age group |
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In utero |
0
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Preterm newborn - gestational age < 37 wk |
0
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Newborns (0-27 days) |
0
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Infants and toddlers (28 days-23 months) |
0
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Children (2-11 years) |
0
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Adolescents (12-17 years) |
0
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Adults (18-64 years) |
118
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From 65 to 84 years |
69
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85 years and over |
1
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Recruitment
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Recruitment details |
RITAZAREM is a joint venture of the European Vasculitis Study Group (EUVAS) and the Vasculitis Clinical Research Consortium (VCRC). RITAZAREM was conducted in multiple centres internationally including Europe, North America and Australia/New Zealand and Japan. | ||||||||||||||||||||||||||||||
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Pre-assignment
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Screening details |
Patients were evaluated by their local trial investigators to ensure they met all the inclusion criteria and none of the exclusion criteria. The screening visit required confirmation of the diagnosis of AAV (ANCA positivity, current or historical and pertinent histology results) and documentation of organ manifestations of active AAV. | ||||||||||||||||||||||||||||||
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Period 1
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Period 1 title |
Induction Phase
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Is this the baseline period? |
No | ||||||||||||||||||||||||||||||
Allocation method |
Not applicable
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Blinding used |
Not blinded | ||||||||||||||||||||||||||||||
Blinding implementation details |
This is an open label study. A non-blinded, open label study was been chosen for reasons of simplicity and practicality in view of RITAZAREM being an international multi-centre trial. Previous EUVAS studies with similar end-points have also been unblinded yet have led to robust and reproducible conclusions.
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Arms
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Arm title
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Rituximab induction therapy | ||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Patients were recruited at the time of relapse. All received rituximab 375 mg/m2/week x 4 and glucocorticoids to achieve remission. Those patients that achieved disease control (BVAS/WG ≤ 1 and daily prednisone dose ≤ 10 mg) by month 4 were eligible for the subsequent phase of the trial (phase 2) where they were randomised to either rituximab or control remission maintenance therapy. | ||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Induction therapy | ||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Rituximab
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
MabThera, Rituxan
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Pharmaceutical forms |
Solution for infusion
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Routes of administration |
Intravenous use
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Dosage and administration details |
Patients were recruited at the time of relapse. All received rituximab 375 mg/m2/week x 4 doses and glucocorticoids.
The first dose of rituximab should have been given within 14 days of enrolment into the trial.
All induction doses of rituximab should have been completed by week 6.
First infusion: the recommended initial infusion rate for rituximab is 50 mg/h; subsequently, the rate can be escalated in 50 mg/h increments every 30 minutes to a maximum of 400 mg/h.
Subsequent infusions: subsequent infusions of rituximab can be started at a rate of 100 mg/h and increased by 100 mg/h increments every 30 minutes to a maximum of 400 mg/h.
Pre-medication with 100 mg IV methylprednisolone will be administered prior the first infusion to minimise infusion reactions.
Sites will follow local pre-medication practice for infusions 2, 3, and 4. 100 mg IV methylprednisolone will be administered prior to each maintenance dose.
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Period 2
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Period 2 title |
Maintenance Phase
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Is this the baseline period? |
Yes [1] | ||||||||||||||||||||||||||||||
Allocation method |
Randomised - controlled
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Blinding used |
Not blinded | ||||||||||||||||||||||||||||||
Blinding implementation details |
This is an open label study. A non-blinded, open label study has been chosen for reasons of simplicity and practicality in view of RITAZAREM being an international multi-centre trial. Previous EUVAS studies with similar end-points have also been unblinded yet have led to robust and reproducible conclusions.
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Arms
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Are arms mutually exclusive |
Yes
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Arm title
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Rituximab | ||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Rituximab maintenance tharapy | ||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | ||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Rituximab
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
MabThera, Rituxan
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Pharmaceutical forms |
Solution for infusion
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Routes of administration |
Intravenous use
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Dosage and administration details |
Rituximab 1000 mg x 1 dose at months 4, 8, 12, 16 and 20 and glucocorticoids.
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Arm title
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Azathioprine | ||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Control maintenance therapy | ||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Active comparator | ||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Azathioprine
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Tablet
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
Patients randomised to the control arm will receive oral azathioprine, to be taken daily. The maximum daily dose allowed is 200mg.
The maximum treatment period is 27 months, with tapering at month 24 as described below.
The target dose is 2mg/kg. The maximum daily dose is 200mg.
This should be continued until month 24. The dose should then be reduced by 50% and azathioprine completely withdrawn at month 27.
The dose should be rounded down to the nearest 25mg. The dose may vary on alternate days e.g. 100mg.
Methotrexate or mycophenolate mofetil were permitted for those individuals intolerant of azathioprine. Methotrexate 25 mg/week will be substituted for patients with GFR > 50 ml/min and intolerant of azathioprine even at a reduced dose of 1 mg/kg/day. Mycophenolate mofetil 2 g/day will be substituted for patients intolerant of azathioprine and with GFR < 50 ml/min, and glucocorticoids. Intolerance is defined as the occurrence of an adverse event.
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| Notes [1] - Period 1 is not the baseline period. It is expected that period 1 will be the baseline period. Justification: The protocol comprises an induction phase (period 1) and a maintenance phase (period 2). During the induction period, all patients receive the same treatment to bring the disease under remission, only the patients who achieve remission by month 4 are entered in the randomised second phase of the trial, which aims to assess the efficacy of rituximab compared to azathioprine in the prevention of disease relapse in AAV patients with relapsing disease. |
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| Notes [2] - The number of subjects reported to be in the baseline period are not the same as the worldwide number enrolled in the trial. It is expected that these numbers will be the same. Justification: The total number of patients enrolled in the trial comprises all patients enrolled in the induction phase of the trial (phase 1) while only those who achieved disease remission by month 4 are entered in the randomisad maintenance phase of the trial (phase 2). Baseline is taken to be at the point of randomisation (month 4) and encompass only those patients who achieve disease remission by month 4. |
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Baseline characteristics reporting groups
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Reporting group title |
Rituximab
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Reporting group description |
Rituximab maintenance tharapy | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Azathioprine
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Reporting group description |
Control maintenance therapy | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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End points reporting groups
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Reporting group title |
Rituximab induction therapy
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Reporting group description |
Patients were recruited at the time of relapse. All received rituximab 375 mg/m2/week x 4 and glucocorticoids to achieve remission. Those patients that achieved disease control (BVAS/WG ≤ 1 and daily prednisone dose ≤ 10 mg) by month 4 were eligible for the subsequent phase of the trial (phase 2) where they were randomised to either rituximab or control remission maintenance therapy. | ||
Reporting group title |
Rituximab
|
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Reporting group description |
Rituximab maintenance tharapy | ||
Reporting group title |
Azathioprine
|
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Reporting group description |
Control maintenance therapy | ||
Subject analysis set title |
Safety
|
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Subject analysis set type |
Safety analysis | ||
Subject analysis set description |
The safety population comprises all consented subjects enrolled in the trial, regardless of whether they achieved remission and were randomised at month 4. The treatment group will be analysed as randomised (rituximab or azathioprine), patients who were enrolled but not randomised will be classified as belonging to the induction group (induction).
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Subject analysis set title |
Maintenance compliant
|
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Subject analysis set type |
Per protocol | ||
Subject analysis set description |
This per-protocol populations includes all randomised patients who have not deviated from protocolised treatment during the maintenance phase of the trial (from randomisation to month 24). Patients who withdraw from trial or from protocolised treatment will be assessed for compliance up to the point of their withdrawal.
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Subject analysis set title |
Follow-up compliant
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Subject analysis set type |
Per protocol | ||
Subject analysis set description |
This per-protocol populations includes all randomised patients who have not deviated from protocolised treatment during the follow-up (from randomisation to end of trial). It is assumed that maintenance compliance is necessary for follow-up compliance. Patients who withdraw from trial or from protocolised treatment will be assessed for compliance up to the point of their withdrawal.
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End point title |
First Major or Minor Relapse | |||||||||||||||
End point description |
The primary efficacy outcome measure of the trial is relapse-free survival, where a relapse is either major or minor. The primary analysis is a Cox regression model adjusted for the stratification factors (ANCA type, relapse severity and prednisone induction regimen) for the difference in the distribution of relapse-free survival between the rituximab arm and the azathioprine (control) arm (two-sided at α-level of 5%). Assuming a proportional hazard holds, the hazard ratio together with the 95% confidence interval will be estimated using a Cox regression model adjusted for the stratification factors.
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End point type |
Primary
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End point timeframe |
Patients are followed up from a mimumum of 36 months to a maximum of 48 months from enrolment (month 0). The primary endpoint is time to disease relapse (either minor or major relapse) from randomisation (month 4).
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Attachments |
by Treatment and Induction Regimen First Major or Minor Relapse - Kaplan-Meier Plot by Treatment and ANCA status by Treatment and Relapse Type Hazard Ratios |
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Statistical analysis title |
Cox regression model (all time points) | |||||||||||||||
Statistical analysis description |
A Cox regression model adjusted for the stratification factors (ANCA type, relapse severity and prednisone induction regimen) for the difference in the distribution of relapse-free survival between the rituximab arm and the azathioprine (control) arm (two-sided at α-level of 5%).
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Comparison groups |
Rituximab v Azathioprine
|
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Number of subjects included in analysis |
170
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|||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
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Analysis type |
superiority | |||||||||||||||
P-value |
< 0.001 | |||||||||||||||
Method |
Regression, Cox | |||||||||||||||
Parameter type |
Hazard ratio (HR) | |||||||||||||||
Point estimate |
0.41
|
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Confidence interval |
||||||||||||||||
level |
95% | |||||||||||||||
sides |
2-sided
|
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lower limit |
0.27 | |||||||||||||||
upper limit |
0.61 | |||||||||||||||
Variability estimate |
Standard error of the mean
|
|||||||||||||||
Dispersion value |
0.21
|
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Statistical analysis title |
Cox regression model (during treatment) | |||||||||||||||
Statistical analysis description |
There will be a closed testing procedure, first the null hypothesis will be teste for a hazard ratio of 1 at all time points. If this is rejected at a 5% level then two further sub-hypothesis will be examined using time-varying covariates:
1. A hazard ratio of 1 up to 20 months post-randomisation (i.e. during treatment).
2. A hazard ratio of 1 after 20 months post-randomisation (i.e. post treatment).
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|||||||||||||||
Comparison groups |
Rituximab v Azathioprine
|
|||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
170
|
|||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
|||||||||||||||
Analysis type |
superiority [1] | |||||||||||||||
P-value |
= 0.001 [2] | |||||||||||||||
Method |
Regression, Cox | |||||||||||||||
Parameter type |
Hazard ratio (HR) | |||||||||||||||
Point estimate |
0.35
|
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Confidence interval |
||||||||||||||||
level |
95% | |||||||||||||||
sides |
2-sided
|
|||||||||||||||
lower limit |
0.18 | |||||||||||||||
upper limit |
0.66 | |||||||||||||||
Variability estimate |
Standard error of the mean
|
|||||||||||||||
Dispersion value |
0.33
|
|||||||||||||||
| Notes [1] - Following the closed testing procedure this analysis is carried out because the null hypothesis at all time points has been rejected at 5% level. [2] - 1. A hazard ratio of 1 up to 20 months post-randomisation (i.e. during treatment). |
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Statistical analysis title |
Cox regression model (post treatment) | |||||||||||||||
Statistical analysis description |
There will be a closed testing procedure, first the null hypothesis will be teste for a hazard ratio of 1 at all time points. If this is rejected at a 5% level then two further sub-hypothesis will be examined using time-varying covariates:
1. A hazard ratio of 1 up to 20 months post-randomisation (i.e. during treatment).
2. A hazard ratio of 1 after 20 months post-randomisation (i.e. post treatment).
|
|||||||||||||||
Comparison groups |
Rituximab v Azathioprine
|
|||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
170
|
|||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
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Analysis type |
superiority [3] | |||||||||||||||
P-value |
= 0.004 [4] | |||||||||||||||
Method |
Regression, Cox | |||||||||||||||
Parameter type |
Hazard ratio (HR) | |||||||||||||||
Point estimate |
0.45
|
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Confidence interval |
||||||||||||||||
level |
95% | |||||||||||||||
sides |
2-sided
|
|||||||||||||||
lower limit |
0.26 | |||||||||||||||
upper limit |
0.78 | |||||||||||||||
Variability estimate |
Standard error of the mean
|
|||||||||||||||
Dispersion value |
0.28
|
|||||||||||||||
| Notes [3] - Following the closed testing procedure this analysis is carried out because the previous null hypothesis at all time points and during treatment have been rejected at 5% level. [4] - 2. A hazard ratio of 1 after 20 months post-randomisation (i.e. post treatment) |
||||||||||||||||
|
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End point title |
Major or Second Minor Relapse | |||||||||
End point description |
Time to a major or second minor relapse.
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End point type |
Secondary
|
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End point timeframe |
Patients are followed up from a mimumum of 36 months to a maximum of 48 months from enrolment (month 0). The primary endpoint is time to disease relapse (either minor or major relapse) from randomisation (month 4).
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Attachments |
Major or Second Minor Relapse - Kaplan-Meier Plot Cox Proportional Hazards Model |
|||||||||
Statistical analysis title |
Cox regression model (all time points) | |||||||||
Statistical analysis description |
A Cox regression model adjusted for the stratification factors (ANCA type, relapse severity and prednisone induction regimen) for the difference in the distribution of relapse-free survival between the rituximab arm and the azathioprine (control) arm (two-sided at α-level of 5%).
|
|||||||||
Comparison groups |
Rituximab v Azathioprine
|
|||||||||
Number of subjects included in analysis |
170
|
|||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
|||||||||
Analysis type |
superiority | |||||||||
P-value |
< 0.001 | |||||||||
Method |
Regression, Cox | |||||||||
Parameter type |
Hazard ratio (HR) | |||||||||
Point estimate |
0.32
|
|||||||||
Confidence interval |
||||||||||
level |
95% | |||||||||
sides |
2-sided
|
|||||||||
lower limit |
0.18 | |||||||||
upper limit |
0.58 | |||||||||
Variability estimate |
Standard error of the mean
|
|||||||||
Dispersion value |
0.3
|
|||||||||
Statistical analysis title |
Cox regression model (during treatment) | |||||||||
Statistical analysis description |
There will be a closed testing procedure, first the null hypothesis will be teste for a hazard ratio of 1 at all time points. If this is rejected at a 5% level then two further sub-hypothesis will be examined using time-varying covariates:
1. A hazard ratio of 1 up to 20 months post-randomisation (i.e. during treatment).
2. A hazard ratio of 1 after 20 months post-randomisation (i.e. post treatment).
|
|||||||||
Comparison groups |
Rituximab v Azathioprine
|
|||||||||
Number of subjects included in analysis |
170
|
|||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
|||||||||
Analysis type |
superiority [5] | |||||||||
P-value |
= 0.008 [6] | |||||||||
Method |
Regression, Cox | |||||||||
Parameter type |
Hazard ratio (HR) | |||||||||
Point estimate |
0.29
|
|||||||||
Confidence interval |
||||||||||
level |
95% | |||||||||
sides |
2-sided
|
|||||||||
lower limit |
0.11 | |||||||||
upper limit |
0.72 | |||||||||
Variability estimate |
Standard error of the mean
|
|||||||||
Dispersion value |
0.47
|
|||||||||
| Notes [5] - Following the closed testing procedure this analysis is carried out because the null hypothesis at all time points has been rejected at 5% level. [6] - 1. A hazard ratio of 1 up to 20 months post-randomisation (i.e. during treatment). |
||||||||||
Statistical analysis title |
Copy of Cox regression model (post treatment) | |||||||||
Statistical analysis description |
There will be a closed testing procedure, first the null hypothesis will be teste for a hazard ratio of 1 at all time points. If this is rejected at a 5% level then two further sub-hypothesis will be examined using time-varying covariates:
1. A hazard ratio of 1 up to 20 months post-randomisation (i.e. during treatment).
2. A hazard ratio of 1 after 20 months post-randomisation (i.e. post treatment).
|
|||||||||
Comparison groups |
Rituximab v Azathioprine
|
|||||||||
Number of subjects included in analysis |
170
|
|||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
|||||||||
Analysis type |
superiority [7] | |||||||||
P-value |
= 0.006 [8] | |||||||||
Method |
Regression, Cox | |||||||||
Parameter type |
Hazard ratio (HR) | |||||||||
Point estimate |
0.35
|
|||||||||
Confidence interval |
||||||||||
level |
95% | |||||||||
sides |
2-sided
|
|||||||||
lower limit |
0.16 | |||||||||
upper limit |
0.74 | |||||||||
Variability estimate |
Standard error of the mean
|
|||||||||
Dispersion value |
0.38
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| Notes [7] - Following the closed testing procedure this analysis is carried out because the previous null hypotheses at all time points and during treatment have been rejected at 5% level. [8] - 2. A hazard ratio of 1 after 20 months post-randomisation (i.e. post treatment) |
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End point title |
Remission at month 4 | ||||||||||
End point description |
This analysis will report on the four month open-label induction phase of the trial. It will address the efficacy of rituximab at re-inducing remission in patients with ANCA-associated vasculitis who have relapsed.
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End point type |
Other pre-specified
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End point timeframe |
The induction phase of the trial covers the first four month, from enrolment to month 4 inclusive. In this period all patients receive the same treatment (rituximab induction therapy) aimed at re-introducing remission.
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Attachments |
BVAS/WG - Disease Status |
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||
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End point title |
Major Relapse | |||||||||
End point description |
Time to a major relapse.
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End point type |
Post-hoc
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End point timeframe |
Patients are followed up from a mimumum of 36 months to a maximum of 48 months from enrolment (month 0). The primary endpoint is time to disease relapse (either minor or major relapse) from randomisation (month 4).
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Attachments |
Kaplan-Meier Plot - Major Relapse Cox Proportional Hazards Model - Forest Plot |
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Statistical analysis title |
Cox regression model (all time points) | |||||||||
Statistical analysis description |
A Cox regression model adjusted for the stratification factors (ANCA type, relapse severity and prednisone induction regimen) for the difference in the distribution of relapse-free survival between the rituximab arm and the azathioprine (control) arm (two-sided at α-level of 5%).
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Comparison groups |
Rituximab v Azathioprine
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Number of subjects included in analysis |
170
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Analysis specification |
Pre-specified
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Analysis type |
superiority | |||||||||
P-value |
= 0.005 | |||||||||
Method |
Regression, Cox | |||||||||
Parameter type |
Hazard ratio (HR) | |||||||||
Point estimate |
0.36
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Confidence interval |
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level |
95% | |||||||||
sides |
2-sided
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lower limit |
0.18 | |||||||||
upper limit |
0.73 | |||||||||
Variability estimate |
Standard error of the mean
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Dispersion value |
0.36
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Adverse events information
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Timeframe for reporting adverse events |
AEs recorded from enrollment until the end of the trial, thus events reported both during the induction and maintenance phase of the trial are reported. Reporting groups (Induction, Rituximab, Azathioprine) refer to the patient's assigned treatment group.
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Adverse event reporting additional description |
In addition to all SAEs, the following selected adverse events are reported:
infections (all episodes requiring IV treatment or oral antibiotics);
AEs resulting in a change in dose of trial IMPs, or the addition of relevant concomitant medication, or the occurrance of a lab abnormality;
new malignancies.
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Assessment type |
Systematic | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Dictionary used for adverse event reporting
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Dictionary name |
MedDRA | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary version |
20.0
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Reporting groups
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Reporting group title |
Rituximab
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Reporting group description |
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Reporting group title |
Induction
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Reporting group description |
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Reporting group title |
Azathioprine
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Reporting group description |
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| Frequency threshold for reporting non-serious adverse events: 0% | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Substantial protocol amendments (globally) |
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| Were there any global substantial amendments to the protocol? Yes | |||
Date |
Amendment |
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13 Feb 2013 |
New PIS/consent v2.0 |
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12 Sep 2013 |
Protocol v 2.0; Consent - Minor assent form v1.1; PROMIS Questionnaire v2.0; PIS/consent v3.0
1) Addition of patient related outcome questionnaire (PROMIS).
2) Change to dosing advice for azathioprine in older patients. There is limited, objective evidence to support dose reduction of azathioprine with age. This is an historic practice, and would risk under-dosing our comparator group in the trial, possibly masking true treatment effects. The safety parameters and monitoring of azathioprine remain unchanged, and are robust to detect any problems early.
3) Simplification of oral prednisolone dosing by conversion from mg/kg/day to mg/day with two
weight divisions. The protocol was written to provide 2 prednisolone regimens (0.5mg/kg or 1.0mg/kg) for investigators
to ‘tailor’ according to the severity of disease manifestations of the patient. The maximum daily dose
was set at 60mg in week 0. However, due to the enrolment of two patients into the trial with larger than
average Body Mass Index, it became necessary to redesign the regimens according to body weight to
take account of this. This is also an important safety measure since adverse reactions to high
prednisolone doses are well documented. Clarity has been added to the instruction paragraph for
treatment of patient relapse during the trial since there was disagreement in the protocol between
earlier instructions. This corrects and clarifies the wording.
4) Change of inclusion/exclusion criteria
5) Reference Safety Information change
6) Rewording of the safety section of the protocol
7) Alignment of follow up assessments for non-randomised patients
8) Clarification of Hepatitis B screening to include new safety information |
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08 May 2014 |
Addition of 4 new UK sites (applies to Dudley only the other sites did not set up) |
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17 Sep 2015 |
Consent - Minor assent form v2.0;
PIS parent/guardian v4.0;
PIS/consent v4.0;
Protocol v3.0;
1) Clarification of the number of patients that will be randomised
The protocol now reads that at least 160 patients will be randomised, to account for the fact that some patients may have been recruited, but not yet reached the 4 month randomisation point when the target of 160 patients is reached, thus allowing them to continue into the maintenance phase of the trial.
2) Clarification of practicalities of trial
A section has been added to the synopsis to make clear the three phases of the trial; further details on the minimisation criteria for randomisation have been added; clarification of the process of screening for pregnancy at the baseline visit has been added as well as additional information for investigators in the Republic of Ireland regarding contraception advice; it is now made clear that rituximab, azathioprine, methotrexate and mycophenolate mofetil are all IMPs for the purpose of this study; further detail regarding actions if IgG levels fall to below 3g/l have been added. Reducing dose of MTX and MMF by 50% at month 24 and then complete withdrawal at month 27, to align with azathioprine
3) Re-wording of the primary objective
It now reads “To assess the efficacy of rituximab compared to azathioprine in the prevention of disease flare in AAV patients with relapsing disease”, rather than “To demonstrate the superiority of rituximab against azathioprine in the prevention of disease flare in AAV patients with relapsing disease”
4) Safety reporting
Kim Mynard has replaced Michelle Lewin as trial coordinator, and therefore the reporting contact for SAEs has been updated to reflect this. Section 13 has been re-worded and re-formatted to clarify the reference safety information for the trial and the definition of expected adverse reactions. In addition, several adverse events of interest will now be collected as part of the study. |
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05 Nov 2015 |
Addition of 3 new UK sites (applies to Leicester and East Kent only) Stevenage did not set up |
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04 Feb 2016 |
Amendment to CTA |
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14 Nov 2016 |
Change in PI at Ipswich site |
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27 Jun 2017 |
Change in RSI; Protocol v4.0
1) Safety reporting
Section 11 has been updated to include new reference safety information provided in the Azathioprine and Mycophenolate Mofetil SmPCs.
Section 13 has been updated to include new reference safety information provided in the Azathioprine and Mycophenolate Mofetil SmPCs relating to adverse effects and pregnancy.
Section 13.1.6 has been updated to clarify the definition of RSI for comparators (UK patients only).
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26 Jul 2017 |
New PIS/consent v5.0 |
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02 Aug 2017 |
Change in PI at Ipswich site |
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19 Feb 2018 |
Change of secondary packaging for IMP PR1 (Rituximab) for this trial |
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04 Sep 2018 |
Update to PIS v6.0 and Protocol v5.0 and update to RSI
1) Safety reporting
Sections 11 and 13 have been updated to include the monographs for azathioprine, methotrexate and mycophenolate mofetil as reference safety information for Canada.
Sections 11 and 13 have been updated to remove text regarding monitoring assessments for azathioprine, methotrexate and mycophenolate mofetil.
Section 11 has been updated to include new reference safety information provided in the Methotrexate SmPC.
Several minor changes have also been made to the trial documentation. |
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19 Aug 2019 |
Change in PI at Leicester site |
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Interruptions (globally) |
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| Were there any global interruptions to the trial? No | |||
Limitations and caveats |
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| Limitations of the trial such as small numbers of subjects analysed or technical problems leading to unreliable data. | |||
| None. | |||
Online references |
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| http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32581088 |
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