Clinical Trial Results:
Effect of supplementation with vitamin D on the acute bronchitis prevention during the first year of life.
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Summary
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EudraCT number |
2012-001152-19 |
Trial protocol |
ES |
Global end of trial date |
31 Dec 2016
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Results information
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Results version number |
v1(current) |
This version publication date |
22 Sep 2021
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First version publication date |
22 Sep 2021
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Other versions |
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Trial Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
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Trial identification
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Sponsor protocol code |
VitDBR2012
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Additional study identifiers
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ISRCTN number |
- | ||
US NCT number |
- | ||
WHO universal trial number (UTN) |
- | ||
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Sponsors
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Sponsor organisation name |
VHIR
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Sponsor organisation address |
Passeig Vall Hebron 119-129, Barcelona, Spain, 08035
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Public contact |
Joaquin Lopez-Soriano, VHIR, 34 934894865, joaquin.lopez.soriano@vhir.org
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Scientific contact |
Antonio Moreno-Galdó, VHIR, 34 934893171, amoreno@vhebron.net
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Paediatric regulatory details
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Is trial part of an agreed paediatric investigation plan (PIP) |
No
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Does article 45 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Does article 46 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Results analysis stage
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Analysis stage |
Final
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Date of interim/final analysis |
08 Apr 2018
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Is this the analysis of the primary completion data? |
Yes
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Primary completion date |
31 Dec 2016
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Global end of trial reached? |
Yes
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Global end of trial date |
31 Dec 2016
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Was the trial ended prematurely? |
No
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General information about the trial
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Main objective of the trial |
Check that the administration of a vitamin D dose of 1,000 U / day decreases the percentage of children with acute bronchitis during the first year of life.
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Protection of trial subjects |
The study was approved by the Ethics Committees of all the participating centers and the Spanish Agency for Medication and Healthcare Products (Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios - AEMPS). Written informed consent was obtained from the infants’ parents prior to their inclusion
During the study, a protocol modification approved by the reference Ethics Committee was made in the schedule of intermediate follow-up visits (initially made at 2, 6 and 12 months and changed to visits at 3 and 12 months) and in the evaluation of the levels of calcium used to assess toxicity.
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Background therapy |
- | ||
Evidence for comparator |
- | ||
Actual start date of recruitment |
01 Sep 2012
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Long term follow-up planned |
No
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Independent data monitoring committee (IDMC) involvement? |
No
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Population of trial subjects
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Number of subjects enrolled per country |
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Country: Number of subjects enrolled |
Spain: 198
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Worldwide total number of subjects |
198
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EEA total number of subjects |
198
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Number of subjects enrolled per age group |
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In utero |
0
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Preterm newborn - gestational age < 37 wk |
0
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Newborns (0-27 days) |
198
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Infants and toddlers (28 days-23 months) |
0
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Children (2-11 years) |
0
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Adolescents (12-17 years) |
0
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Adults (18-64 years) |
0
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From 65 to 84 years |
0
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85 years and over |
0
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Recruitment
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Recruitment details |
Participants were screened for eligibility in primary care centers and hospitals between November 2013 and December 2015 | |||||||||||||||||||||||||||
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Pre-assignment
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Screening details |
Eligible participants were healthy full-term newborns with adequate weight for gestational age, fed with breastfeeding or formula feeding. 660 children were initially evaluated, of whom 198 parents accepted their participation and were randomly assigned to the 400 IU/day (n = 94), or 1,000 IU/day groups (n = 104) of vitamin D supplementation | |||||||||||||||||||||||||||
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Period 1
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Period 1 title |
Overall trial (overall period)
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Is this the baseline period? |
Yes | |||||||||||||||||||||||||||
Allocation method |
Randomised - controlled
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Blinding used |
Double blind | |||||||||||||||||||||||||||
Roles blinded |
Subject, Investigator, Monitor, Data analyst, Carer | |||||||||||||||||||||||||||
Blinding implementation details |
A two phases masking system (phase I – from 0 to 6 months- and phase II- from 6 to 12 months) was designed so children received a final dose of 400 or 1,000 IU/day taking into account the dose they received from feeding with milk formulas in case they received them. Placebo and drug bottles were identical in composition (except for vitamin D), appearance and taste for both groups, and were manufactured by Kern-Pharma Laboratories, (Terrassa, Spain).
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Arms
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Are arms mutually exclusive |
Yes
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Arm title
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Vitamin D 400 IU/day | |||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Patients received a total of 400 IU of vitamin D either from diet or supplements | |||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Active comparator | |||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Vitamin D
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Suspension for oral suspension
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
Each participant received at the beginning and at 6 months of the study a kit containing 1 or 2 bottles of the masked assignment taking into account the contribution received through milk formulas in children fed with them. Children could receive supplements of 0, 200 or 400 IU of vitamin D to obtain the final amount of 400 IU/day. Infants receiving artificial formulas were assumed to ingest 400 IU/day of vitamin D for the first 6 months of life (volume of milk ingested 1 liter), and 200 IU/day of vitamin D from 6 to 12 months of life once the complementary feeding has been introduced (volume of milk ingested 500 milliliter).
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Arm title
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Vitamin D 1000 IU/day | |||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Patients received a total of 1000 IU of vitamin D either from diet or supplements | |||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | |||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Vitamin D
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Suspension for oral suspension
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
Each participant received at the beginning and at 6 months of the study a kit containing 1 or 2 bottles of the masked assignment taking into account the contribution received through milk formulas in children fed with them. Children could receive supplements of 600, 800 or 1,000 IU of vitamin D to obtain the final amount of 1,000 IU/day. Infants receiving artificial formulas were assumed to ingest 400 IU/day of vitamin D for the first 6 months of life (volume of milk ingested 1 liter), and 200 IU/day of vitamin D from 6 to 12 months of life once the complementary feeding has been introduced (volume of milk ingested 500 milliliter).
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Baseline characteristics reporting groups
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Reporting group title |
Vitamin D 400 IU/day
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Reporting group description |
Patients received a total of 400 IU of vitamin D either from diet or supplements | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Vitamin D 1000 IU/day
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Reporting group description |
Patients received a total of 1000 IU of vitamin D either from diet or supplements | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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End points reporting groups
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Reporting group title |
Vitamin D 400 IU/day
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Reporting group description |
Patients received a total of 400 IU of vitamin D either from diet or supplements | ||
Reporting group title |
Vitamin D 1000 IU/day
|
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Reporting group description |
Patients received a total of 1000 IU of vitamin D either from diet or supplements | ||
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End point title |
Acute bronchitis | |||||||||
End point description |
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End point type |
Primary
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End point timeframe |
At the end of the study
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Statistical analysis title |
Proportion comparison acute bronchitis | |||||||||
Comparison groups |
Vitamin D 400 IU/day v Vitamin D 1000 IU/day
|
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Number of subjects included in analysis |
174
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|||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
|||||||||
Analysis type |
superiority | |||||||||
P-value |
= 0.68 | |||||||||
Method |
Chi-squared | |||||||||
Parameter type |
Mean difference (final values) | |||||||||
Point estimate |
-3.1
|
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Confidence interval |
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level |
95% | |||||||||
sides |
2-sided
|
|||||||||
lower limit |
-18 | |||||||||
upper limit |
11.7 | |||||||||
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End point title |
Recurrent bronchitis | |||||||||
End point description |
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
At the end of the study
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Statistical analysis title |
Proportion comparison recurrent bronchitis | |||||||||
Comparison groups |
Vitamin D 400 IU/day v Vitamin D 1000 IU/day
|
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Number of subjects included in analysis |
174
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|||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
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|||||||||
Analysis type |
superiority | |||||||||
P-value |
= 0.279 | |||||||||
Method |
Chi-squared | |||||||||
Parameter type |
Mean difference (final values) | |||||||||
Point estimate |
5.5
|
|||||||||
Confidence interval |
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level |
95% | |||||||||
sides |
2-sided
|
|||||||||
lower limit |
-4.3 | |||||||||
upper limit |
15.2 | |||||||||
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End point title |
Acute bronchitis hospitalizations | |||||||||
End point description |
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
At the end of the study
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Statistical analysis title |
Proportion comparison bronchitis hospitalizations | |||||||||
Comparison groups |
Vitamin D 400 IU/day v Vitamin D 1000 IU/day
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Number of subjects included in analysis |
174
|
|||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
|||||||||
Analysis type |
superiority | |||||||||
P-value |
= 0.724 | |||||||||
Method |
Chi-squared | |||||||||
Parameter type |
Mean difference (final values) | |||||||||
Point estimate |
1.8
|
|||||||||
Confidence interval |
||||||||||
level |
95% | |||||||||
sides |
2-sided
|
|||||||||
lower limit |
-4.4 | |||||||||
upper limit |
7.9 | |||||||||
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End point title |
Upper respiratory tract infections | |||||||||
End point description |
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End point type |
Secondary
|
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End point timeframe |
At the end of the study
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Statistical analysis title |
Proportion comparison URTI | |||||||||
Statistical analysis description |
URTI = Upper respiratory tract infections
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Comparison groups |
Vitamin D 400 IU/day v Vitamin D 1000 IU/day
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Number of subjects included in analysis |
174
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Analysis specification |
Pre-specified
|
|||||||||
Analysis type |
superiority | |||||||||
P-value |
= 0.759 | |||||||||
Method |
Chi-squared | |||||||||
Parameter type |
Mean difference (final values) | |||||||||
Point estimate |
-2
|
|||||||||
Confidence interval |
||||||||||
level |
95% | |||||||||
sides |
2-sided
|
|||||||||
lower limit |
-14.5 | |||||||||
upper limit |
10.5 | |||||||||
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Adverse events information
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Timeframe for reporting adverse events |
At the end of the study
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Assessment type |
Systematic | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Dictionary used for adverse event reporting
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Dictionary name |
MedDRA | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary version |
14.1
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Reporting groups
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Reporting group title |
400IU VitD
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Reporting group description |
- | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
1000IU VitD
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Reporting group description |
- | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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| Frequency threshold for reporting non-serious adverse events: 5% | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Substantial protocol amendments (globally) |
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| Were there any global substantial amendments to the protocol? Yes | |||
Date |
Amendment |
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04 Jul 2013 |
Enlargement to 16 centers to increase recruitment chances. Approved CEIC 6/09/2013 |
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30 Apr 2014 |
1) Authorization for venous blood extraction, instead of capillar, to avoid distress to children. 2)Hypercalciuria levels modification, since they were not originally adjusted to participants ages: calcium/creatinine ratio >0.88 at 2 months age; >0.71 at 6 months age; >0.60 at 12 months age. 3) increase in total blood extraction in children over 6 moths of age, from 1 to 1.5 ml. Approved CEIC 6/06/2014 |
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21 Jul 2014 |
Second visit modified from 2 to 3 motnhs age, when the urine and blood analytics were done, suppressing the analytics at 6 months. Subject withdraw criteria were modified, from just hypercalciuria, to presence of hypercalcemia or hypercalcemia-associated hypercalciuria. This was suggested by the pharmacovigilance committee since hypercalciuria alone does not allowed to discard a likely toxic effect of Vitamin D, thus being necessary to have also blood levels. Change in the age of the analysis was done to avoid multiple determinations. Approved CEIC 10/10/2014 |
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03 Dec 2014 |
Change in blood calcium levels (> 11,3 mg/dl at 3 months, or > 11,4 mg/dl at 12 months), after a publication with reference levels more suitable to the population included in the study, which appeared after writing of the original assay protocol (Roizen JD et al. Determination of reference intervals for serum total calcium in the vitamin D-replete pediatric population. J Clin Endocrinol Metab. 2013;98:E1946-50). Approved CEIC 9/01/2015. |
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Interruptions (globally) |
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| Were there any global interruptions to the trial? No | |||
Limitations and caveats |
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| Limitations of the trial such as small numbers of subjects analysed or technical problems leading to unreliable data. | |||
| The most significant limitation of the study was the sample size obtained since it was smaller than planned | |||
