| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| HER2-positive breast cancer |
| Cáncer de mama HER2-positivo |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| HER2-positive breast cancer |
| Cáncer de mama HER2-positivo |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 14.1 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10065430 |
| E.1.2 | Term | HER-2 positive breast cancer |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004864 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To assess cardiac safety, measured by the incidence of type A (symptomatic cardiac failure) and type B (asymptomatic left ventricular ejection fraction [LVEF] decline) cardiac events, of the combination regimen of liposomal doxorubicin, paclitaxel, trastuzumab, and pertuzumab when given as neoadjuvant therapy for patients with operable HER2-positive BC |
| Evaluar la seguridad cardiaca, medida por la incidencia de sucesos cardiacos de tipo A (insuficiencia cardiaca sintomática) y de tipo B (reducción asintomática de la fracción de eyección ventricular izquierda [FEVI]), del régimen combinado de doxorrubicina liposomal, paclitaxel, trastuzumab y pertuzumab administrado como terapia neoadyuvante en pacientes con CM HER2-positivo operable |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
?To evaluate the efficacy of the study regimen, assessed by:
-pCR in the breast (pCRB), defined as the absence of invasive tumor cells in the breast, according to the NSABP guidelines
-pCR in the breast and axilla (pCRBA), defined as the absence of invasive tumor cells within the breast and all removed axillary lymph nodes
-Clinical objective response rate (cORR) in the breast and axilla, as defined by RECIST criteria version 1.1
-Residual cancer burden (RCB) at surgery, assessed by the MD Anderson Cancer Center procedures
?To assess the breast conservation rate (BCR) at surgery
?To determine the overall safety profile and tolerability of the regimen for up to a year after study enrollment/neoadjuvant therapy initiation
?To assess time of onset and time of recovery from symptomatic (type A) and asymptomatic (type B) cardiac toxicities
?To evaluate predictive biomarkers of cardiotoxicity |
?Evaluar la eficacia del régimen en estudio, valorada en base a:
-RPC en mama (RPCM), definida como ausencia de células tumorales invasivas en la mama según las directrices del NSABP
-RPC en mama y axila (RPCMA), definida como ausencia de células tumorales invasivas en la mama y en todos los ganglios linfáticos axilares extirpados
-Tasa de respuesta clínica objetiva (TRCO) en mama y axila, definida por los criterios RECIST versión 1.1
-Masa tumoral residual (MTR) durante la cirugía, valorada con procedimientos del MD Anderson Cancer Center
?Valorar el índice de conservación mamaria (ICM) durante la cirugía
?Determinar el perfil global de seguridad y tolerabilidad del régimen hasta un año después de la inclusión en el estudio/inicio de la terapia neoadyuvante
?Valorar el tiempo de aparición y el tiempo de resolución de toxicidades cardiacas sintomáticas (tipo A) y asintomáticas (tipo B)
?Evaluar biomarcadores predictivos de cardiotoxicidad |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1.Written informed consent for all study procedures according to local regulatory requirements prior to beginning specific protocol procedures
2.Female patients
3.Age 18-74 years
4.ECOG Performance Status of 0 or 1
5.Histologically confirmed, untreated, invasive breast carcinoma eligible for primary definitive surgery
6.Tumor size ? 2 cm by clinical or radiological assessment
7.HER2-positive invasive BC, defined as: IHC 3+ in > 10% immunoreactive cells OR HER2 gene amplification by in situ hybridization (FISH, CISH), defined as a ratio of HER2 gene signals to centromere 17 ? 2.0
8.Known hormone receptor status or the possibility of its assessment
9.Adequate organ function defined as:
-Absolute Neutrophil Count (ANC) ? 1.5 x 109/L
-Hemoglobin (Hgb) ? 9 g/dL
-Platelets > 100 x 109/L
-Creatinine ? 1.6mg/dL
-ALT and AST ? 2.5 x ULN
-Alkaline phosphatase ? 5 ULN
-Total bilirubin ? 1.5 mg/dL
10.Baseline LVEF ? 55% measured by echocardiogram or MUGA scan
11.Negative ?-HCG pregnancy test (serum) for premenopausal women of reproductive capacity (those who are biologically capable of having children) and for women less than 12 months after the menopause. All subjects who are biologically capable of having children must agree and commit to the use of a reliable method of birth control from 2 weeks before administration of the first dose of investigational product until 28 days after the last dose of investigational product.
12.Absence of any psychological, familial, sociological or geographical condition potentially hampering compliance with the study protocol and follow-up schedule; those conditions should be discussed with the patient before registration in the trial. |
1.Consentimiento informado por escrito para la realización de todos los procedimientos del estudio en base a la normativa local, antes de iniciar los procedimientos específicos del protocolo
2.Pacientes femeninas
3.Edad 18-74 años
4.Puntuación en escala ECOG de 0 o 1
5.Carcinoma de mama invasivo, no tratado y confirmado histológicamente, elegible para cirugía primaria definitiva
6.Tamaño del tumor ? 2 cm por valoración clínica o radiológica
7.CM invasivo HER2-positivo definido como: IHQ 3+ en > 10% de las células inmunorreactivas O BIEN amplificación del gen HER2 por hibridación in situ (FISH, CISH), definida como proporción de señales de gen HER2 del centrómero 17 ? 2.0
8.Estado de los receptores hormonales conocido o con posibilidad de valorarlo
9.Función orgánica adecuada, definida como:
-Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ? 1.5 x 109/L
-Hemoglobina (Hgb) ? 9 g/dL
-Plaquetas > 100 x 109/L
-Creatinina ? 1.6mg/dL
-ALT y AST ? 2.5 x LSN
-Fosfatasa alcalina ? 5 LSN
-Bilirrubina total ? 1.5 mg/dL
10.FEVI basal ? 55% medida por ecocardiograma o MUGA
11.Prueba de embarazo ?-HCG negativa (suero) en mujeres premenopáusicas fértiles (las que sean biológicamente capaces de tener hijos) y en mujeres con menopausia desde hace menos de 12 meses. Todas las pacientes biológicamente capaces de tener hijos deberán estar de acuerdo en comprometerse a utilizar un método contraceptivo fiable desde 2 semanas antes de la administración de la primera dosis del producto en estudio hasta 28 días después de la administración de la última dosis de dicho producto.
12.Ausencia de cualquier condición psicológica, familiar, sociológica o situación geográfica que pueda dificultar el cumplimiento del protocolo del estudio y del programa de seguimiento; estas condiciones deberán comentarse con la paciente antes de su inclusión en el ensayo. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1.Clinical or radiologic evidence of metastatic disease at the time of study entry
2.Stage III inoperable BC
3.Prior chemotherapy, radiotherapy, or surgery for BC, other than excision of tumor in the contralateral breast, and provided that the patient did not previously receive adjuvant radiotherapy or chemotherapy
4.Subjects with a concurrently active second malignancy, other than adequately treated non-melanoma skin cancers, in situ melanoma or in situ cervical cancer. Subjects with other non-mammary malignancies must have been disease free for at least 5 years
5.Known or suspected hypersensitivity reaction to any investigational or therapeutic compound or their incorporated substances
6.Presence of congestive heart failure or LVEF < 55%
7.Clinically significant (i.e. active) cardiovascular disease, including cerebro-vascular accident (< 6 months before enrollment), unstable angina pectoris, myocardial infarction ? 6 months before enrollment, uncontrolled hypertension (systolic > 150 mmHg and/or diastolic > 100 mmHg), or high-risk uncontrolled arrhythmias
8.Uncontrolled diabetes mellitus, active peptic ulcer disease or uncontrolled epilepsy
9.Active uncontrolled infection at the time of enrollment
10.History of significant comorbidities that, in the judgment of the investigator, may interfere with the conduction of the study, the evaluation of response, or with informed consent
11.Use of any investigational agent or participation in another therapeutic clinical trial concurrently or in the previous 30 days before the enrollment
12.Patients who are pregnant or breast-feeding
13.Women of child bearing potential who are unable or unwilling to use acceptable contraceptive measures
14.Inability or unwillingness to abide by the study protocol or cooperate fully with the investigator or designee |
1.Evidencia clínica o radiológica de metástasis en el momento de la inclusión en el estudio
2.CM en estadio III inoperable
3.Quimioterapia o radioterapia previas, o cirugía de CM previa que no sea una escisión tumoral en la mama contralateral y siempre que la paciente no haya recibido previamente radioterapia o quimioterapia adyuvante
4.Pacientes con cáncer secundario concurrente que no sea cáncer de piel no melanoma, melanoma in situ o cáncer cervicouterino in situ adecuadamente tratados. Las pacientes con otros cánceres no mamarios deben haber estado libres de enfermedad durante al menos 5 años
5.Reacción de hipersensibilidad conocida o sospechada a cualquiera de los compuestos en investigación o a sus excipientes.
6.Presencia de insuficiencia cardiaca congestiva o FEVI < 55%
7.Enfermedad cardiovascular clínicamente significativa (activa), como accidente vascular cerebral (< 6 meses antes del reclutamiento), angina inestable, infarto de miocardio ? 6 meses antes del reclutamiento, hipertensión no controlada (sistólica > 150 mmHg y/o diastólica > 100 mmHg), o arritmias no controladas de alto riesgo
8.Diabetes mellitus no controlada, úlcera péptica activa o epilepsia no controlada
9.Infección activa no controlada en el momento del reclutamiento
10.Historia de comorbilidades significativas que, a juicio del investigador, puedan interferir en el desarrollo del estudio, en la evaluación de la respuesta o en el consentimiento informado
11.Uso de cualquier agente en estudio o participación en otro ensayo clínico terapéutico concurrentemente o en los 30 días anteriores al reclutamiento
12.Pacientes embarazadas o en periodo de lactancia
13.Mujeres en edad fértil que no puedan o no quieran utilizar medidas anticonceptivas aceptables
14.Pacientes que no puedan o no quieran cumplir el protocolo o cooperar plenamente con el investigador o la persona designada |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Rate of symptomatic (type A) and asymptomatic (type B) cardiac events during the study treatment period |
| Tasa de sucesos cardiacos sintomáticos (tipo A) y asintomáticos (tipo B) durante el periodo de tratamiento en estudio |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
The end point will be evaluated during treatment and follow up period.
Also once the study treatment period of the 10 safety run-in patients is completed, an Independent Safety Monitoring Committee will review all clinical and safety data. Recommendations on continuing accrual or permanently discontinuing the trial will be made according to this safety analysis. |
El end point será evaluado durante los periodos de tratamiento y seguimiento.
Una vez completado el periodo de tratamiento de las diez pacientes incluidas en la preinclusión de seguridad, un Comité Independiente de Monitorización de Seguridad revisará todos los datos clínicos y de seguridad. Las recomendaciones de continuar el reclutamiento o de suspender permanentemente el ensayo se basarán en este análisis de seguridad. |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
?pCR in the breast (pCRB)
?pCR in the breast and axilla (pCRBA)
?Clinical objective response rate (cORR) in the breast and axilla by RECIST criteria version 1.1
?Residual Cancer Burden (RCB) at surgery following the procedures of the MD Anderson Cancer Center
?BCR at surgery
?General safety, assessed by monitoring all AEs and serious AEs (SAEs), laboratory measurements, vital signs and physical examination during the study treatment period and up to one year after the first dose of study treatment
?Percentage of patients with grade 3/4 neutropenia
?Dose reductions and dose delays due to treatment toxicity
?Cardiac safety up to 12 months after study enrollment or neoadjuvant treatment initiation
?Time of onset and time of recovery from type A and type B cardiac toxicities
?Evaluation of serum biomarkers predictive of cardiotoxicity |
?RPC en mama
?RPC en mama y axila
?Tasa de respuesta clínica objetiva en mama y axila según criterios RECIST versión 1.1
?Masa tumoral residual durante la cirugía según los procedimientos del MD Anderson Cancer Center
?ICM durante la cirugía
?Seguridad general, valorada por monitorización de todos los AA y AA graves (AAG), analíticas, constantes vitales y exploración física durante el periodo de tratamiento en estudio y hasta un año después de la primera dosis del tratamiento en estudio
?Porcentaje de pacientes con neutropenia grado 3/4
?Reducciones de dosis y retrasos de dosis debidos a toxicidad del tratamiento
?Seguridad cardiaca hasta 12 meses después de la inclusión en el estudio o el inicio del tratamiento neoadyuvante
?Tiempo de aparición y tiempo de resolución de las toxicidades cardiacas tipo A y tipo B
?Evaluación de biomarcadores séricos predictivos de cardiotoxicidad |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| The end points will be evaluated during treatment and follow up period. |
| El end point será evaluado durante los periodos de tratamiento y seguimiento. |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | Yes |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 1 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 20 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | No |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| Last visit of the last subject |
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 2 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 9 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 2 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 9 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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