| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
Major Depression
ICD10: F 32.1, F 32.2, F32.3, F33.1, F33.2, F33.3
Klassifikationscode MedDRA : 10012378
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unipolare Depression
Klassifikationscodes ICD10: F 32.1, F 32.2, F32.3, F33.1, F33.2, F33.3
Klassifikationscode MedDRA : 10012378
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Depression (Major Depression; unipolar Depression; depressive episode that does not occour in bipoar disorder or is not induced by substance dependency or somatic disease) |
| Depression; depressive Episode, die nicht im Rahmen einer bipolaren Störung, organischen psychischen Störung oder substanzinduzierten (z.B. bei Drogenabhängigkeit) psychischen Störung auftritt |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Psychiatry and Psychology [F] - Mental Disorders [F03] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.1 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10057840 |
| E.1.2 | Term | Major depression |
| E.1.2 | System Organ Class | 10037175 - Psychiatric disorders |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| Primary aim of the study is to investigate the efficacy of a six-week Treatment with Tranylcypromine (TCP) in doses up to 60mg / day in therapy-resistant unipolar Depression. Evaluation of efficacy is made by comparison with a historical control group of patients receiving lithiumaugmentation taken from the metaanalysis of Bauer et al., 2007 describing a response rate of 42%. In our study the validity of these metaanalytic lithium-response-data will be controlled by a Group of participants receiving lithiumaugmentation. The randomisation-ratio of TCP : Li.Aug. is 3 : 1. This is an open label randomized, multicentre prospective clinical trial in a Simon-Phase-II-design. If a planned Interim-Analysis does not reveal superiority of TCP over Li.-Aug. the study will be terminated previously. |
Primäres Ziel ist die Prüfung der Wirksamkeit einer sechswöchigen Behandlung mit Tranylcypromin (TCP) in Aufdosierung bis 60mg in der Akuttherapie der therapieresistenten unipolaren Depression. Die Beurteilung der Wirksamkeit erfolgt anhand eines Vergleiches mit historischen Kontrollen zur Wirksamkeit der Lithiumaugmentation aus der Metaanalyse Bauer et al. 2007, die für die Lithiumaugmentation von Antidepressiva als Referenztherapie eine Responserate von 42% beschreibt. Diese metaanalytischen Response-Raten zur Li.-Aug. werden durch die im Rahmen der Studie rekrutierte Gruppe von Patienten die eine Li.-Aug. erhalten überprüft. Das Randomisierungsverhältnis von TCP zu Li.-Aug. beträgt 3 zu 1.
Es handelt sich um eine offene, randomisierte prospektive, multizentrische Studie in einem zweistufigen Simon-Phase- II – Design. Ergeben sich in einer geplanten Zwischenauswertung keine Hinweise auf eine Überlegenheit von TCP wird die Studie vorzeitig abgebrochen.
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
| Investigation of efficacy (other than Response), tolerability, patients`s satisfaction, qulaity of life, fisibility, sexual dysfunction, body-weight, treatment-effort in patients treated with TCP or Li.-Aug. |
| Erfassung der Wirksamkeit (andere Parameter als Response), Verträglichkeit, Patientenzufriedenheit, Lebensqualität, Praktikabilität, sexuelle Dysfunktion, Verlauf des Körpergewichtes und Therapieaufwand unter Therapie mit Tranylcypromin und der Lithiumaugmentation von Antidepressiva. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | Yes |
| E.2.3.1 | Full title, date and version of each sub-study and their related objectives |
Furthermore the following explorative investigations are planned to be conducted:
1) Pharmacokinetics of TCP by measuring Serum Levels in patients receiving doses of 40mg or higher
2) Investigation of HPA-axis reagibility using the Cortisol Awakening Response (CAR) in patients before and during treatment with Li.-Aug. or TCP
3) Investigation of Serum and Plasma Brain Derived Neurotrophic factor (BDNF) and neurothrophins and their relation to clinical varaiables in patients treated with Li.-Aug. or TCP
4) Investigation of immunological serum parameters (IL-1beta, IL-1ra, IL-2, IL-4, IL-5, IL-6, IL-10, IL-17,Interleukin, IFN-gamma, TNF-alpha) and the relation to clinical variables in patients before and during Treatment with Li.-Aug. or TCP
5) Investigation of Ghrelin, Leptin and Leptinreceptor and the relation to clinical variables (weight gain) in patients before and during Treatment with Li.-Aug. or TCP
6) pharmacogenetic Investigation on response and side-effect prediction
7) Investigation of the relation between childhood Trauma, clinical varaibles (treatment-response) and the biological parameters mentioned above in patients before and during treatment with Li.-Aug. or TCP
8) in a subgroup of patinets (n=40) before and during Treatment with TCP and Li.-Aug. and in healthy controls (n=20; healthy controls do not receive medication!) the responsivity of the dopaminergic mesolimbic reward system and the processing of emotions in the amygdala will be investigated using functional megnetic resonance tomography (fMRT). |
Weiterhin werden explorative Untersuchungen im Rahmen eines wissenschaftlichen Begleitprogramms durchgeführt:
1) Untersuchung der Pharmakokinetik von TCP (ab 40mg Tagesdosis)
2) Untersuchung des HPA-Systems vor und unter Therapie mit TCP / Li-Aug. mittels Cortisol Awakening Response (CAR) und Analyse des Zusammenhanges mit klinischen Variablen.
3) Untersuchung des Verlaufes von Serum und Plasma Brain Derived Neurotrophic factor (BDNF) vor und unter TCP / Li.-Aug. und Analyse des Zusammenhanges mit klinischen Variablen.
4) Untersuchung des Verlaufes immunologischer Parameter (IL-1beta, IL-1ra, IL-2, IL-4, IL-5, IL-6, IL-10, IL-17,Interleukin, IFN-gamma, TNF-alpha) vor und unter TCP / Li.-Aug. und Analyse des Zusammenhanges mit klinischen Variablen.
5) Untersuchung des Verlaufes hormoneller Parameter, die die Appetit- und Gewichtsregulation beeinflussen (Ghrelin, Leptin, Leptinrezeptor) vor und unter TCP / Li.-Aug. und Analyse des Zusam-menhanges mit klinischen Variablen.
6) pharmakogenetische Untersuchungen zur Response- und Nebenwirkungsprädiktion.
7) Untersuchung des Zusammenhanges traumatischer Kindheitserlebnisse auf den Krankheitsverlauf, den Verlauf der antidepressiven Therapie und die genannten biologischen Parameter.
8) bei einer Subgruppe der Studienteilnehmer (n=40) und an gesunden Probanden (n=20) wird die Responsivität des dopaminergen mesolimbischen Belohnungssystems vor und nach antidepressiver Therapie mit TCP und Li.-Aug mittels funktioneller Kernspintomographie (fMRT) untersucht.
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| E.3 | Principal inclusion criteria |
• Major Depression
• Indication for antidepressiv pharmakotherapy
• current in- or outpatient status
• insufficient response to a Minimum of one adequate Treatment-attempt with an antidepressant (Minimum dursation of 4 weeks, adequate dose according to product Information)
• at baseline MADRS > 20 or MADRS > 16 with no Amelioration in the last 4 weeks
• written informed consent after verbal and written information
• Age: 18 years or higher
• negative pregnancy test
• Infertility or highly effective method of contraception (PEARL - Index < 1%)
• Patient fulfills one or of the following more criteria: a) females with no child bearing potential (e. g. after hysterektomia, bilateral oophorektomia, bilateral tubenligatur, Menopause for ≥ 2 Jahre; b) females with child bearing potential and generative males using a highly effective method of contraception (defined as Pearl-Index < 1): sexual abstinence, intrauterine Contarception-method, oral contraceptive, hormone-spiral, hormone-implantation, Transdermal-patch, combination of two barriermethods, partner is sterile (without child bearing potential) and the only partner of the study-patricipant
• patient`s ability to consent certified by a physician
• written informed consent (accordig to AMG §40 (1) 3b)
• no participation in another clinical Trial (according to AMG)one month before and during individual study Duration
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• unipolare Major Depression
• Indikation für eine antidepressive Pharmakotherapie
• aktuell stationär oder ambulant Behandlung
• unzureichendes Ansprechen auf mindestens einen adäquaten antidepressiven Behandlungsversuch (mindestens 4 Wochen in ausreichender Dosierung gem. Fachinfo)
• bei Studieneintritt MADRS > 20 oder MADRS > 16 und zuletzt länger als 4 Wochen keine Besserung
• schriftliche Patienteneinwilligung nach mündlicher und schriftlicher Aufklärung
• Mindestalter: 18 Jahre
• negativer Schwangerschaftstest
• Unfruchtbarkeit oder eine hocheffektive Methode der Schwanger¬schafts¬verhütung (PEARL - Index < 1%)
• Erfüllung eines oder mehrerer der folgenden Kriterien:
• Nicht-gebärfähige weibliche Studienteilnehmerin: z. B. nach Hysterektomie, bilateraler Oophorektomie, bilateraler Tubenligatur, Menopause seit ≥ 2 Jahre
• gebärfähige Frauen und zeugungsfähige Männer unter hocheffektiver Kontrazeption (definiert als Pearl-Index < 1): Enthaltsamkeit, Intrauterine Ver¬hütungs¬methode, Pille, Hormonspirale, Hormonimplantat, Transdermalpflaster, Kombination zweier Barrieremethoden, Partner ist steril und der einzige Partner des Studienteilnehmers
• ärztlich bestätigte Einwilligungsfähigkeit
• schriftliches Einverständnis (laut AMG §40 (1) 3b)
• keine Teilnahme an einer anderen AMG-Studie (1 Monat vor) und während der Studienteilnahme
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
• Contraindikationen against TCP, Lithium or the antidepressant thet the patient received prior to study entry (see product informations for list of contraindications). A contraindication to tranylcypromine is, for example, insufficiently adjusted or adjustable arterial hypertension.
• Pretreatment with Li.-Aug., TCP, elektroconvulsivetherapy (ECT) in current depressive episode
• severe somatic illness with corresponding polypharmacy
• Pregnancy, breast-feednig
• age > 75 years
• women with child-bearing potential and men in reproductive age without using of a highly effective contraception method (PEARL-Index < 1%)
• laboratory and / or ECG Findings, that exclude treatment with lithium
• depressive Syndrom due to a non-psychiatric condition or secondary due to another axis-I-diagnosis
• Diagnosis of antisocial personality disorder, a profound personality disorder, schizophrenia, severe anxiety- or panic-disorder
• Diagnosis of dementia or an organic brain-disease
• Diagnosis of substance dependency and use of the substance in the last six months (coffein and Nicotin allowed)
• psychiatric hospitalisation by law (according to AMG §40 (1) 4) |
• Kontraindikationen gegen TCP, Lithium, oder das verordnete Antidepressivum– für Liste der Kontraindikationen siehe Fachinformation. Eine Kontraindikation gegen Tranylcypromin ist z.B. eine nicht suffizient eingestellte oder einstellbare arterielle Hypertonie.
• Vorbehandlung mit Li.-Aug., TCP, Elektokonvulsionstherapie (EKT) in der aktuellen Phase
• schwere somatische Erkrankungen mit entsprechender Polypharmazie
• Schwangerschaft, Stillzeit
• Alter > 75 Jahre
• Frauen im gebärfähigen Alter und Männer im zeugungs¬fähigen Alter ohne Anwendung einer hocheffektiven Schwangerschaftsverhütungsmethode (PEARL-Index < 1%)
• Laborwerte u./o. EKG Befunde, die gegen eine Lithiumeinnahme sprechen
• depressives Syndrom aufgrund einer nicht-psychiatrischen bzw. im Rahmen einer weiteren Achse-I-Diagnose
• Diagnose einer antisozialen Persönlichkeitsstörung, höhergradigen/schweren Persönlichkeitsstörungen, Schizophrenien, schweren Angst- und Panikstörung
• Diagnose einer Demenz oder einer organischen Gehirnerkrankung
• Diagnose einer Substanzabhängigkeit und in den letzten 6 Monaten Konsum der Substanz (ausgenommen Coffein und Nikotin)
• Unterbringung in einer Anstalt auf gerichtliche oder behördliche Anordnung (laut AMG §40 (1) 4)
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
• Responserate
Response is defined as 50% Scorereduktion from Baseline or MADRS (Montgomery Asberg Depression Rating Scale) - score ≤12
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• Responserate
Response ist definiert als 50% Scorereduktion von Baseline oder Wert ≤12 auf der MADRS-Skala (Montgomery Asberg Depression Rating Scale)
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| weekly assessments |
| wöchentlich |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
• Remission-rate - Remission is defined as Montgomery Asberg Depression Rating Scale (MADRS) < 12, Hamilton Depression Rating Scale (HAMD-17) < 7
• score-changes in MADRS, HAMD-17, Clinical Global Impression (CGI), BDI-II (Beck Depression Inventory Version 2), Inventory of Depressive Symptoms (IDS)
• time to Remission and Response
• tolerability and safety measured by the self-rating Antidepressant Side Effect Scale (ASEC) und physicians Adverse Event Report, the percentage of drop-outs, peripheral blood pressure, Laboratory and ECG-findings
• treatment satisfaction is measured by Treatment Satisfaction Questionaire (TSQ)
• Quality of life is measured by the Quality of Life Questionaire (QLESQ)
• Sexual Dysfunktion is measured by the Arizona Sexual Functioning Questionaire (ASEX)
• Body-weiht is measured by Body weight in KG and Body Maß Index (BMI)
• treatment Fisibility is measured by the estimated time spent on Treatment and the estimated subjective effort rated by physicians, nurses and patients (on a six step Likert scale)
• for exploratory Analysis the complete medication is assessed |
Sekundäre Zielparameter und -größen:
• Remissionsrate (Remission ist definiert als MADRS < 12, HAMD-17 < 7)
• Veränderungen im MADRS, HAMD-17, CGI, BDI-II, IDS- Wert zur Effektivitätsmessung in den Behandlungsgruppen
• Zeit bis zur Remission und Response (im Rahmen einer Survival Analyse)
• Verträglichkeit Sicherheit mittels Selbstbeurteilung (ASEC) und Fremdbeurteilung (Adverse Event Report), Anzahl drop-outs (anteilig), Laboruntersuchungen und EKG-Kontrollen, deutsche Version
• Therapiezufriedenheit, erfasst mit dem Treatment Satisfaction Questionaire (TSQ), deutsche Version
• Lebensqualität, erfasst mit dem Quality of Life Questionaire (QLESQ), deutsche Version
• Sexuelle Dysfunktion, erfasst mit dem Arizona Sexual Functioning Questionaire (ASEX), deutsche Version
• Gewichtsverlauf, gemessen als Körpergewicht wird in KG und Body Maß Index (BMI)
• Die Einschätzung des Therapieaufwands (Anwendbarkeit) erfolgt durch Einschätzung der aufgewendeten Zeit durch das Studienpersonal und durch die Erfassung des subjektiv empfundenen Aufwandes durch Arzt, Pflegepersonal und Patienten (auf einer sechsstufigen Likert-Skala)
• Zur explorativen Analyse wird die Primärmedikation und Komedikation erfasst |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
a) weekly, starting at baseline: MADRS, HAMD-17, BDI-II, IDS, CGI, peripheral blood pressure (RR), ASEC, Adverse Event Report, asessment of medication
b)baseline and last visit: ECG, laboratory-findings (according to routine care in the study site), QLESQ, BMI, ASEX
c) last visit: asessment of Treatment-fisibility
d) telephone Interview after 3 and 6 month after baseline: HAMD, MADRS, BMI, ASEX |
a) wöchentlich, beginnend bei baseline: MADRS, HAMD-17, BDI-II, IDS, CGI, peripherer Blutdruck (RR), ASEC, Adverse Event Report, Erfassung der Medikation
b) Baseline und letzte Visite: ECG, Laborbefunde (according to routine care in the study site), QLESQ, BMI, ASEX
c) letzte Visite: Erfassung der Behandlungsaufwandes
d) Telefonische Befragung nach 3 und 6 Monaten nach Baseline: HAMD, MADRS, BMI, ASEX |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | Yes |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | Yes |
| E.6.13.1 | Other scope of the trial description |
exploratory Analysis of:
- brain-imaging (fMRT) with separate informed consend and Patient information (not conducted)
- endocrinological (leptin, ghrelin, leptin-receptor, cortisole)
- neurotrophic factors (BDNF)
- immunological factors |
explorative Analysen:
- funktionelle cerebrale Bildgebung
- endokrine Serumparameter
- immunologische Serum-Parameter
- neurotrophe Serumund Plasma-Parameter |
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| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | Yes |
| E.8.1.7.1 | Other trial design description |
| Simon-Phase-II-Design, zweistufig |
| two step Simon-phase-II-design |
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| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 6 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | No |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 11 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
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