| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Patients with primary hypercholesterolemia and moderate, high or very high cardiovascular (CV) risk who are intolerant to statins |
| Pazienti affetti da ipercolesterolemia primaria e rischio cardiovascolare (CV) moderato, elevato o molto elevato che sono intolleranti alle statine. |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| High blood cholesterol level |
| Livello di colesterolo alto nel sangue |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Nutritional and Metabolic Diseases [C18] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 14.1 |
| E.1.2 | Level | SOC |
| E.1.2 | Classification code | 10027433 |
| E.1.2 | Term | Metabolism and nutrition disorders |
| E.1.2 | System Organ Class | 10027433 - Metabolism and nutrition disorders |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| The primary objective of the study is to demonstrate the reduction of low-density lipoprotein (LDL) cholesterol (LDL-C) by REGN727 in comparison with ezetimibe (EZE) 10 mg PO QD after 24 weeks in patients with primary hypercholesterolemia (heterozygous familial hypercholesterolemia [heFH] and non-familial hypercholesterolemia [FH]) who are intolerant to statins. |
| L'obiettivo primario dello studio è dimostrare la capacità di REGN727 di ridurre il colesterolo delle lipoproteine a bassa densità (C-LDL) in confronto alla somministrazione orale quotidiana di ezetimibe (EZE) 10 mg dopo 24 settimane in pazienti affetti da ipercolesterolemia primaria [ipercolesterolemia familiare eterozigote (heFH) e ipercolesterolemia non familiare (FH)] intolleranti alle statine. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
| - To evaluate the effect of REGN727 75 mg in comparison with EZE on LDL-C after 12 weeks of treatment - To evaluate the effect of REGN727 on other lipid parameters (ie, ApoB, non-HDL-C, total-C, Lp(a), HDL-C, TG levels, and ApoA-1 levels) - To evaluate the safety and tolerability of REGN727, including the characterization of the incidence rate and treatment withdrawal rate of skeletal muscle-related adverse events (AEs) - To evaluate the development of anti-REGN727 antibodies |
| Gli obiettivi secondari dello studio comprendono: - la valutazione dell'effetto di REGN727 75 mg in confronto a EZE sul C-LDL dopo 12 settimane di trattamento - la valutazione dell'effetto di REGN727 su altri parametri dei lipidi (ovvero, ApoB, colesterolo non-HDL, colesterolo totale, Lp(a), C-HDL, livelli di TG e di ApoA-1) - la valutazione della sicurezza e della tollerabilità di REGN727, compresa la caratterizzazione dei tassi di incidenza e di sospensione del trattamento per eventi avversi (EA) muscolo-scheletrici - la valutazione dello sviluppo di anticorpi anti-REGN727. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | Yes |
| E.2.3.1 | Full title, date and version of each sub-study and their related objectives |
PHARMACOGENOMIC:
Vers:1
Date:2012/06/25
Title:A Randomized, Double-Blind, Double-Dummy, Active-Controlled Study to Evaluate the Efficacy and Safety of REGN727/SAR236553 in Patients with Primary Hypercholesterolemia Who are Intolerant to Statins
Objectives:to identify genetic associations with clinical or biomarker response to PCSK9 inhibition, hyperlipidemia, or CVD.
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FARMACOGENOMICA:
Vers:1
Data:2012/06/25
Titolo:Studio randomizzato in doppio cieco e a doppia simulazione con farmaco di controllo per la valutazione della sicurezza e dell'efficacia di REGN727/SAR236553 in pazienti affetti da ipercolesterolemia primaria intolleranti alle statine
Obiettivi:Identificare associazioni genetiche con la risposta clinica o del biomarker all'inibizione di PCSK9, iperlipidemia o CVD.
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| E.3 | Principal inclusion criteria |
| 1. Patients with primary hypercholesterolemia (heFH* or non-FH) with moderate, high or very high CV risk** and a history of statin intolerance*** * Diagnosis of heFH must be made either by genotyping or by clinical criteria. For patients who are not genotyped, the clinical diagnosis must be a certain/definite diagnosis and may be based on either the Simon Broome criteria or the WHO/Dutch Lipid Network criteria. ** Moderate, high, and very high CV risk as defined in section 4.2. *** Definition of statin intolerance: Inability to tolerate at least 2 previous statins at the lowest approved daily dose due to skeletal muscle-related symptoms, other than those due to strain or trauma, such as pain, aches, weakness, or cramping, that began or increased during statin therapy and stopped when statin therapy was discontinued. 2. Provide signed informed consent |
1. Pazienti con ipercolesterolemia primaria (heFH* o non-FH) con rischio CV moderato, alto o molto alto** e una storia di intolleranza alle statine***
* La diagnosi di heFH deve essere effettuata tramite genotipizzazione o criteri clinici. Per i pazienti che non sono stati genotipizzati, la diagnosi clinica deve essere una diagnosi certa/definita e può essere basata sui criteri di Simon Broome o sui criteri di OMS/Dutch Lipid Network.
** Rischio CV moderato, alto e molto alto come definito nella sezione 4.2.
*** Definizione di intolleranza alle statine: incapacità di tollerare almeno 2 statine precedentemente assunte al dosaggio quotidiano minimo approvato a causa di sintomi muscolo-scheletrici diversi da quelli imputabili a sforzo o trauma, quali dolore, debolezza o crampi, cominciati o aggravatisi nel corso della terapia statinica e cessati alla sua sospensione.
2. Fornire consenso informato scritto |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
| 1. Calculated serum LDL-C <70 mg/dL (1.81 mmol/L) and very high CV risk at the screening visit 2. Calculated serum LDL-C <100 mg/dL (2.59 mmol/L) and high or moderate CV risk at the screening visit 3. A 10-year fatal CVD risk SCORE < 1% at the screening visit 4. Use of a statin that is at or above the lowest approved daily dose within 4 weeks prior to the screening visit 5. Experienced skeletal muscle-related adverse event(s), other than those due to strain or trauma during the 4-week single-blind placebo run-in 6. Experiencing a skeletal muscle-related adverse event(s), other than those due to strain or trauma at the time of screening, start of singleblind placebo run-in period, or day 1/week 0 7. Not on a stable dose of LMT for at least 4 weeks and/or fenofibrate for at least 6 weeks, as applicable, prior to the screening visit or from screening to randomization, as applicable 8. Use of fibrates, other than fenofibrate, within 6 weeks of the screening visit 9. Use of nutraceuticals or over-the-counter (OTC) therapies known to affect lipids, at a dose/amount that has not been stable for at least 4 weeks prior to the screening visit or between the screening and randomization visits 10. Use of red yeast rice from the screening visit to the end-of-study visit 11. Use of analgesics for which the dose is not planned to be stable from the screening visit to the end-of-study visit 12. Diagnosis of fibromyalgia 13. History of severe neuropathic pain 14. History of rheumatological disease associated with symptoms that may be confounded with symptoms of statin intolerance, e.g., rheumatoid arthritis 15. History of myalgia or myopathy that began or increased during treatment with lipid modifying therapy (LMT), other than statin therapy, and stopped when the LMT was discontinued 16. Known history of seizure disorder 17. History of previous transplant surgery 18. Use of medications that require intramuscular administration, or planned intramuscular injections during the study 19. Known history of myopathy, other than statin-associated myopathy 20. History of rhabdomyolysis (defined as evidence of organ damage with creatine kinase (CK) > 10,000 IU/L) |
1. Livelli di C-LDL sierico <70 mg/dL (1,81 mmol/L) e rischio CV molto alto alla visita di screening
2. Livelli di C-LDL sierico <100 mg/dL (2,59 mmol/L) e rischio CV alto o moderato alla visita di screening
3. Uno SCORE del rischio di malattia cardiovascolare (CVD) fatale in un arco temporale a 10 anni < 1% alla visita di screening
4. Uso di una statina che sia del dosaggio quotidiano minimo o superiore entro 4 settimane prima della visita di screening
5. Evento/i avverso/i muscolo-scheletrico/i manifestato/i, diverso/i da quelli imputabili a sforzo o trauma durante il periodo di run-in del placebo di 4 settimane in singolo cieco
6. Evento/i avverso/i muscolo-scheletrico/i manifestato/i, diverso/i da quelli imputabili a sforzo o trauma all’atto dello screening, inizio del periodo di run-in del placebo in singolo cieco, o giorno 1/settimana 0
7. Non su una dose stabile di LMT per almeno 4 settimane e/o fenofibrato per almeno 6 settimane, a seconda dei casi, prima della visita di screening o dallo screening alla randomizzazione, a seconda dei casi
8. Uso di fibrati, diversi dal fenofibrato, entro 6 settimane dalla visita di screening
9. Uso di nutraceutici o farmaci da banco (OTC) noti per influire sui lipidi, ad una dose/quantità che non è stata stabile per almeno 4 settimane prima della visita di screening o tra le visite di screening e la randomizzazione
10. Uso di lievito di riso rosso dalla visita di screening alla visita di fine studio
11. Uso di analgesici la cui dose non viene pianificata come stabile dalla visita di screening alla visita di fine studio
12. Diagnosi di fibromialgia
13. Storia di grave dolore neuropatico
14. Storia di malattia reumatologica associata ai sintomi che possono essere confusi con i sintomi dell’intolleranza alle statine, ad es. l’artrite reumatoide
15. Storia di mialgia o miopatia iniziata o aumentata durante il trattamento con la terapia modificante dei lipidi (LMT), diversa dalla terapia statinica e interrotta quando la LMT è stata sospesa
16. Storia nota di crisi convulsive
17. Pregresso trapianto chirurgico
18. Uso di farmaci che necessitano di somministrazione intramuscolare o iniezioni intramuscolari pianificate durante lo studio
19. Storia nota di miopatia, diversa dalla miopatia associata alle statine
20. Storia di rabdomiolisi (definita come evidenza di danno agli organi con creatinchinasi (CK) > 10.000 IU/L) |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| The percent change in calculated LDL-C. |
| L'endpoint primario di efficacia è la variazione percentuale del C-LDL calcolato dal basale alla settimana 24. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| From baseline to week 24. |
| Dal baseline alla settimana 24 |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
| - The percent change in calculated LDL-C from baseline to week 12 - The percent change in ApoB from baseline to week 24. - The percent change in non-HDL-C from baseline to week 24. - The percent change in total-C from baseline to week 24. - The percent change in ApoB from baseline to week 12. - The percent change in non-HDL-C from baseline to week 12. - The percent change in total-C from baseline to week 12. - The proportion of patients reaching LDL-C goal at week 24, ie, LDL-C <70 mg/dL (1.81 mmol/L) in case of very high CV risk or LDL-C <100 mg/dL (2.59 mmol/L) for patients with moderate or high CV risk. - The proportion of patients reaching LDL-C <70 mg/dL (1.81 mmol/L) at week 24 - The percent change in Lp(a) from baseline to week 24. - The percent change in HDL-C from baseline to week 24. - The percent change in HDL-C from baseline to week 12. - The percent change in Lp(a) from baseline to week 12. - The percent change in fasting TG from baseline to week 24. - The percent change in fasting TG from baseline to week 12. - The percent change in ApoA-1 from baseline to week 24. - The percent change in ApoA-1 from baseline to week 12. |
| - la variazione percentuale del C-LDL calcolato dal basale alla settimana 12 - la variazione percentuale dei valori di ApoB dal basale alla settimana 24 - la variazione percentuale dei valori del colesterolo non-HDL dal basale alla settimana 24 - la variazione percentuale dei valori del colesterolo totale dal basale alla settimana 24. - la variazione percentuale dei valori di ApoB dal basale alla settimana 12 - la variazione percentuale dei valori del colesterolo non-HDL dal basale alla settimana 12 - la variazione percentuale dei valori del colesterolo totale dal basale alla settimana 12. - la percentuale di pazienti che raggiunge l'obiettivo del C-LDL alla settimana 24, ovvero C-LDL <70 mg/dL (1,81 mmol/L) in caso di rischio CV molto elevato oppure C-LDL <100 mg/dL (2,59 mmol/L) per i pazienti con rischio CV moderato o elevato - la percentuale di pazienti che raggiunge valori di C-LDL <70 mg/dL (1,81 mmol/L) alla settimana 24 - la variazione percentuale dei valori di Lp(a) dal basale alla settimana 24 - la variazione percentuale dei valori del C-HDL dal basale alla settimana 24 - la variazione percentuale dei valori del C-HDL dal basale alla settimana 12 - la variazione percentuale dei valori di Lp(a) dal basale alla settimana 12 - la variazione percentuale dei valori di TG a digiuno dal basale alla settimana 24 - la variazione percentuale dei valori di TG a digiuno dal basale alla settimana 12 - la variazione percentuale dei valori di ApoA-1 dal basale alla settimana 24. - la variazione percentuale dei valori di ApoA-1 dal basale alla settimana 12. |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| From baseline to weeks 12 and 24. |
| Dal baseline alla settimana 12 e 24. |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | Yes |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | Yes |
| E.8.1.7.1 | Other trial design description |
| a doppia simulazione con farmaco di controllo |
| Double-Dummy, Active-Controlled |
|
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 3 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 5 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 18 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 16 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 16 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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