| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Chronic Lymphocytic Leukemia (CLL) |
| Leucemia Linfocitica Cronica (LLC) |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Chronic Lymphocytic Leukemia (CLL) |
| Leucemia Linfocitica Cronica (LLC) |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 15.1 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10008958 |
| E.1.2 | Term | Chronic lymphocytic leukaemia |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To evaluate the effect of the addition of GS-1101 to ofatumumab on progression-free survival (PFS) in subjects with previously treated chronic lymphocytic leukemia (CLL) |
| Evaluar el efecto de la adición de GS-1101 a ofatumumab sobre la supervivencia sin progresión (SSP) en pacientes con leucemia linfocítica crónica (LLC) previamente tratada |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
- To evaluate the effect of the addition of GS-1101 to ofatumumab on the onset, magnitude, and duration of tumor control
- To assess the effect of the addition of GS-1101 to ofatumumab on measures of subject well-being, including overall survival (OS), health-related quality of life (HRQL) and performance status
- To assess the effects of the addition of GS-1101 to ofatumumab on disease-associated biomarkers and to evaluate potential mechanisms of resistance to GS-1101
- To characterize exposure to study treatment as determined by treatment administration with each of the therapeutic agents and evaluation of GS-1101 plasma concentrations over time
- To describe the safety profile observed with the addition of GS-1101 to ofatumumab
- To estimate health resource utilization associated with the addition of GS-1101 to ofatumumab |
-Valorar el efecto de la adición de GS-1101 a ofatumumab sobre el inicio, magnitud y duración del control del tumor
-Valorar el efecto de la adición de GS-1101 a ofatumumab sobre las medidas del bienestar del paciente, como la supervivencia general (SG),
la calidad de vida relacionada con la salud (CVRS) y el estado de actividad
-Valorar los efectos de la adición de GS-1101 a ofatumumab sobre los biomarcadores asociados a la enfermedad y evaluar los posibles mecanismos de resistencia a GS-1101
-Caracterizar la exposición al tratamiento del estudio en función de la administración del tratamiento con cada uno de los agentes terapéuticos y evaluar las concentraciones plasmáticas de GS 1101 a lo largo del tiempo
-Describir el perfil de seguridad observado con la adición de GS 1101 a ofatumumab
-Estimar la utilización de los recursos sanitarios asociados a la adición de GS-1101 a ofatumumab |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
Subjects must meet all of the following inclusion criteria to be eligible for participation in this study:
1) Male or female ?18 years of age.
2) Diagnosis of B-cell CLL, with diagnosis established according to International Workshop on Chronic Lymphocytic Leukemia (IWCLL) criteria and documented within medical records.
3) CLL that warrants treatment (consistent with accepted IWCLL criteria for initiation of therapy). Any of the following conditions constitute CLL that warrants treatment:
a) Evidence of progressive marrow failure as manifested by the onset or worsening of anemia and/or thrombocytopenia, or
b) Massive (ie, lower edge of spleen ?6 cm below the left costal margin), progressive, or symptomatic splenomegaly, or
c) Massive (ie, ?10 cm in the longest diameter), progressive, or symptomatic lymphadenopathy, or
d) Progressive lymphocytosis in the absence of infection, with an increase in blood absolute lymphocyte count (ALC) ?50% over a 2-month period or lymphocyte doubling time of <6 months (as long as initial ALC was ?30,000/L), or
e) Autoimmune anemia and/or thrombocytopenia that is poorly responsive to corticosteroids or other standard therapy, or
f) Constitutional symptoms, defined as any one or more of the following disease-related symptoms or signs occurring in the absence of evidence of infection:
i) Unintentional weight loss of ?10% within the previous
6 months, or
ii) Significant fatigue (?Grade 2), or
iii) Fevers >100.5°F or 38.0°C for ?2 weeks, or
iv) Night sweats for >1 month.
4) Presence of measurable lymphadenopathy (defined as the presence of ?1 nodal lesion that measures ?2.0 cm in the longest dimension [LD] and ?1.0 cm in the longest perpendicular
dimension [LPD] as assessed by computed tomography [CT] or magnetic resonance imaging [MRI]).
5) Prior treatment for CLL comprising therapy with either of the following types of drugs given alone or in combination:
a) A purine analog (eg, fludarabine, pentostatin, cladribine) administered for ?2 cycles of treatment
b) Bendamustine administered for ?2 cycles of treatment
6) Documentation of CLL progression <24 months since the completion of the last prior therapy for CLL.
7) Discontinuation of all therapy (including radiotherapy, chemotherapy, immunotherapy, or investigational therapy) for the treatment of CLL ?6 weeks before randomization. Note: Subjects
may be receiving corticosteroids to manage CLL manifestations.
8) All acute toxic effects of any prior antitumor therapy resolved to Grade ?1 before randomization (with the exception of alopecia [Grade 1 or 2 permitted], neurotoxicity [Grade 1 or 2 permitted],
or bone marrow parameters [any of Grade 1, 2, 3, or 4 permitted]).
9) Karnofsky performance score of ?60.
10) Required baseline laboratory data (within 4 weeks prior to randomization) as shown in the table located in the study protocol synopsis.
11) For female subjects of childbearing potential, willingness to abstain from heterosexual intercourse or use a protocolrecommended method of contraception from the screening visit (Visit 1) throughout the study treatment period, and to 30 days from the last dose of study drug or 12 months from the last dose of ofatumumab (whichever is later).
12) For male subjects of childbearing potential having intercourse with females of childbearing potential, willingness to abstain from heterosexual intercourse or use a protocol-recommended
method of contraception from the randomization visit (Visit 2) throughout the study treatment period and for 90 days following the last dose of study drug and to refrain from sperm donation from randomization (Visit 2) throughout the study treatment period and for 90 days following the last dose of study drug.
13) In the judgment of the investigator, participation in the protocol offers an acceptable benefit-to-risk ratio when considering current CLL disease status, medical condition, and the potential benefits and risks of alternative treatments for CLL.
14) Willingness and ability to comply with scheduled visits, drug administration plan, imaging studies, laboratory tests, other study procedures, and study restrictions. Note: Psychological, social,
familial, or geographical factors that might preclude adequate study participation should be considered.
15) Evidence of a personally signed informed consent indicating that the subject is aware of the neoplastic nature of the disease and has been informed of the procedures to be followed, the experimental nature of the therapy, alternatives, potential benefits, possible side effects, potential risks and discomforts, and other pertinent aspects of study participation. |
Los pacientes deben cumplir todos los criterios de inclusión que se dan a continuación para ser aptos para participar en este estudio:
1. Hombres o mujeres ? mayores de edad.
2. Diagnóstico de LLC de células B, con diagnóstico establecido de acuerdo con los criterios del Taller Internacional de Leucemia Linfocítica Crónica (International Workshop on Chronic Lymphocytic Leukemia, IWCLL) y documentada en los historiales médicos.
3. LLC que justifique tratamiento (coherente con los criterios del IWCLL aceptados para el inicio de tratamiento). Cualquiera de las siguientes
condiciones constituyen una LLC que justifica tratamiento:
a. Evidencia de fracaso medular progresivo manifestado por el comienzo o empeoramiento de anemia y/o trombocitopenia, o b) esplenomegalia
masiva (es decir, borde inferior del bazo ? 6 cm por
debajo del margen costal izquierdo), progresiva, o sintomática, o izquierdo), progresiva, o sintomática, o
c. linfadenopatía masiva (es decir, ?10 cm de diámetro mayor), progresiva, o sintomática, o
d. linfocitosis progresiva en ausencia de infección, con un aumento en el recuento absoluto de linfocitos en sangre (RAL) ?50 % a lo largo de un periodo de 2 meses o tiempo de duplicación de linfocitos < 6 meses
(siempre que el RAL inicial fuera de ?30.000/l), o
e. anemia autoinmune y/o trombocitopenia poco reactiva a corticosteroides u otro tratamiento estándar, o
f. síntomas constitucionales, definidos como uno o más de los siguientes
síntomas o signos relacionados con la enfermedad en ausencia de
evidencia de infección:
i. Pérdida inintencionada de peso del ?10 % en los 6 meses anteriores, o
ii. fatiga significativa (?grado 2), o
iii. fiebre > 38,0°C durante ?2 semanas, o
iv. sudoración nocturna durante > 1 mes.
4. Presencia de linfadenopatía mensurable (definida como la presencia de ? 1 lesión nodal que mide ? 2,0 cm en su mayor dimensión [longest
dimension, LD] y ?1,0 cm en la mayor dimensión perpendicular valorada mediante tomografía computarizada [TC] o imagen por resonancia magnetica [IRM]).
5.Tratamiento previo de LLC incluido el tratamiento con cualquiera de los siguientes tipos de fármacos administrados solos o combinados:
a. Análogos de purinas (p. ej., fludarabina, pentostatina, cladribina) administrados durante ? 2 ciclos de tratamiento
b. Bendamustina administrada durante ? 2 ciclos de tratamiento
6. Documentación de la progresión de la LLC< 24 meses desde que se completó el último tratamiento anterior para la LLC.
7. El abandono de todo tratamiento (como radioterapia, quimioterapia, inmunoterapia o terapia experimental) durante el tratamiento de la LLC ?6 semanas antes de la aleatorización.
8. Todos los efectos tóxicos agudos de cualquier tratamiento antitumoral previo resueltos hasta el grado ?1 antes de la aleatorización (con excepción de la alopecia [se permiten grado 1 o 2], neurotoxicidad [se permiten grado 1 o 2], o parámetros de médula ósea [se permite cualquiera de grado 1, 2, 3 o 4]).
9. Escala del estado funcional de Karnofsky ? 60.
10. Son necesarios los datos basales de laboratorio (dentro de las 4 semanas previas a la aleatorización) como muestra la tabla expuesta a continuación.
11. Para participantes femeninas potencialmente fértiles, la voluntad de abstenerse de interacciones heterosexuales o de usar un método anticonceptivo recomendado por el protocolo desde la visita de selección (visita 1) y a lo largo de todo el periodo de tratamiento, hasta 30 días después de la última dosis del fármaco del estudio o 12 meses desde la última dosis de ofatumumab (lo que ocurra más tarde).
12. Para participantes varones fértiles con interacción con mujeres fértiles, la voluntad de abstenerse de interacciones heterosexuales o de usar un método anticonceptivo recomendado por el protocolo y abstenerse de donar esperma desde la aleatorización (visita 2) y a lo largo de todo el periodo de tratamiento, hasta 90 días después de la última dosis del fármaco del estudio.
13. A juicio del investigador, la participación en el protocolo ofrece una relación riesgo-beneficio aceptable al tener en cuenta el estado actual de la enfermedad LLC, la condición médica, y los beneficios y riesgos potenciales de los tratamientos alternativos para la LLC.
14. La voluntad y capacidad para cumplir con las visitas programadas, el plan de administración del fármaco, estudios de técnicas de imagen, análisis de laboratorio, otros procedimientos del estudio y las restricciones del mismo.
15. La evidencia de un consentimiento informado firmado que indique que el sujeto es consciente de la naturaleza neoplásica de la enfermedad y que ha sido informado de los procedimientos a seguir, la naturaleza experimental del tratamiento, alternativas, beneficios potenciales, posibles efectos secundarios, riesgos e incomodidades potenciales y otros aspectos pertinentes de la participación en el estudio. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
Subjects who meet any of the following exclusion criteria are not to be enrolled in this study:
1) Known histological transformation from CLL to an aggressive lymphoma (ie, Richter transformation). Note: Biopsy documentation of the absence or presence of transformation is
not required.
2) Known presence of intermediate- or high-grade myelodysplastic syndrome (ie, subjects are excluded who have ?5 bone marrow blasts; karotypic abnormalities other than normal, Y deletion, 5q
deletion, or 20q deletion; or ?2 lineages of cytopenias due to myelodysplasia).
3) History of a non-CLL malignancy except for the following: adequately treated local basal cell or squamous cell carcinoma of the skin, cervical carcinoma in situ, superficial bladder cancer, asymptomatic prostate cancer without known metastatic disease and with no requirement for therapy or requiring only hormonal therapy and with normal prostate-specific antigen for ?1 year prior to randomization, other adequately treated Stage 1 or 2 cancer currently in complete remission, or any other cancer that has been in complete remission for ?2 years.
4) Known hypersensitivity or intolerance to any of the active substances or excipients in the formulations for either GS-1101 or ofatumumab
5) Evidence of ongoing systemic bacterial, fungal, or viral infection at the time of randomization (Visit 2). Note: Subjects with localized fungal infections of skin or nails are eligible. Subjects may be receiving prophylactic antiviral or antibacterial therapies at the discretion of the investigator; anti-pneumocystis prophylaxis is encouraged. For subjects who are at substantial risk of an infection (eg, influenza) that may be prevented by immunization, consideration should be given to providing the
vaccine prior to initiation of protocol therapy.
6) Ongoing drug-induced liver injury, chronic active hepatitis C (HCV), chronic active hepatitis B (HBV), alcoholic liver disease, non-alcoholic steatohepatitis, primary biliary cirrhosis, extrahepatic obstruction caused by cholelithiasis, cirrhosis of the liver, or portal hypertension.
7) Ongoing drug-induced pneumonitis.
8) Ongoing inflammatory bowel disease.
9) Ongoing alcohol or drug addiction.
10) Pregnancy or breastfeeding.
11) History of prior allogeneic bone marrow progenitor cell or solid organ transplantation.
12) Ongoing immunosuppressive therapy other than corticosteroids. Note: Subjects may use topical, enteric, inhaled, or systemic corticosteroids as therapy for manifestations of CLL, comorbid conditions, or autoimmune anemia and/or thrombocytopenia. During study participation, subjects may receive systemic or other corticosteroids as pretreatment for ofatumumab infusions or as needed for treatment-emergent comorbid conditions.
13) In a subject with a history of prior ofatumumab therapy, the time from the last dose of ofatumumab to documented CLL progression is <6 months.
14) History of prior therapy with any inhibitor of AKT, Bruton tyrosine kinase (BTK), Janus kinase (JAK), mammalian target of rapamycin (mTOR), phosphatidylinositol 3-kinase (PI3K) (including GS-1101), or spleen tyrosine kinase (SYK).
15) Concurrent participation in another therapeutic clinical trial.
16) Prior or ongoing clinically significant illness, medical condition, surgical history, physical finding, electrocardiogram (ECG) finding, or laboratory abnormality that, in the investigator?s opinion, could adversely affect the safety of the subject or impair the assessment of study results. |
Criterios de exclusión
Los pacientes que cumplan cualquiera de los criterios de exclusión siguientes no serán incluidos en este estudio:
1) Transformación histológica conocida de LLC a linfoma agresivo (es decir, transformación de Richter). Nota: No es necesario documentar mediante biopsia la ausencia o presencia de la transformación.
2) Presencia conocida de síndrome mielodisplásico de grado intermedio o alto (es decir, se excluyen pacientes con ?5 blastos en médula ósea; anomalías cariotípicas diferentes de las habituales, supresión Y, supresión 5q o supresión 20q; o ?2 linajes de citopenias debidas a mielodisplasia).
3) Historial de un tumor maligno que no sea LLC excepto los siguientes: carcinoma local de células basales o de células escamosas de la piel adecuadamente tratado, carcinoma cervical in situ, cáncer superficial de vejiga, cáncer de próstata asintomático sin metástasis conocidas y sin necesidad de tratamiento o necesitando solo terapia hormonal y con antígeno específico de próstata normal durante ??1 año antes de la aleatorización, otros cánceres en estadio 1 o 2 adecuadamente tratados en completa remisión, o cualquier otro cáncer que lleve en remisión completa ? 2 años.
4) Hipersensibilidad o intolerancia conocidas a cualquiera de los principios activos o excipientes en la formulación de GS-1101 o la de ofatumumab.
5) Evidencia de infección sistémica en curso, bacteriana, fúngica o viral, en el momento de la aleatorización (visita 2). Nota: Son elegibles pacientes con infecciones fúngicas localizadas de piel o uñas. Los pacientes pueden estar recibiendo tratamientos profilácticos antivíricos o antibacterianos a discreción del investigador; se recomienda la profilaxis anti-neumocistis. Para pacientes en riesgo sustancial de infección (p. ej., gripe) que pueda ser prevenida mediante inmunización se debe considerar proporcionar la vacuna antes de iniciar la terapia del protocolo.
6) Lesión hepática en curso inducida por drogas o fármacos, hepatitis C (VHC) activa crónica, hepatitis B (VHB) activa crónica, enfermedad alcohólica del hígado, esteatohepatitis no alcohólica, cirrosis biliar primaria, obstrucción extrahepática causada por colelitiasis, cirrosis hepática o hipertensión portal.
7) Neumonía en curso inducida por drogas/fármacos.
8) Enfermedad intestinal inflamatoria en curso.
9) Adicción actual a alcohol o drogas.
10) Embarazo o lactancia.
11) Historial de trasplante alogénico previo de células progenitoras de médula ósea o de órganos sólidos.
12) Terapia inmunosupresora en curso diferente de corticosteroides. Nota: Los pacientes pueden usar corticosteroides tópicos, entéricos, inhalados o sistémicos como tratamiento para las manifestaciones de LLC, condiciones comórbidas o anemia y/o trombopenia autoinmunes. Durante su participación en el estudio, los pacientes pueden recibir corticoides sistémicos o de otro tipo como pretratamiento de las infusiones de ofatumumab o como sea necesario para el tratamiento de condiciones comórbidas emergentes.
13) En un paciente con un historial de tratamiento previo con ofatumumab, el tiempo transcurrido desde la última dosis de ofatumumab hasta la progresión documentada de LLC es < 6 meses.
14) Historial de tratamiento previo con cualquier inhibidor de la proteín quinasa B (PKB), tirosina quinasa Bruton (BTK), quinasa Janus (JAK), diana de rapamicina para mamíferos (mTOR), fosfatidininositol 3-quinasa (PI3K) (incluido GS-1101) o tirosina quinasa esplénica (SYK).
15) Participación simultánea en otro ensayo clínico.
16) Enfermedad previa o en curso significativa, condición médica, historial quirúrgico, hallazgos físicos, hallazgos en electrocardiograma (ECG) o anomalías de laboratorio que en opinión del investigador puedan afectar a la seguridad del paciente o afectar a la valoración de los resultados del estudio. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Progression-free survival (PFS) - defined as the interval from randomization to the earlier of the first documentation of definitive disease progression or death from any cause; definitive disease progression is CLL progression based on standard criteria and occurring for any reason (ie, increasing lymphadenopathy, organomegaly or bone marrow involvement; decreasing platelet count, hemoglobin, or neutrophil count; or worsening of disease-related symptoms) other than lymphocytosis alone |
| Supervivencia sin progresión (SSP), definida como el intervalo entre la aleatorización y la primera documentación de progresión definitiva de la enfermedad, o la muerte por cualquier causa, lo que ocurra en primer lugar; la progresión definitiva de la enfermedad es la progresión de la LLC basada en criterios estándar y que ocurre por cualquier razón (es decir, linfadenopatía creciente; organomegalia o implicación de la médula ósea; disminución del número de plaquetas, hemoglobina o neutrófilos; o empeoramiento de síntomas relacionados con la enfermedad) que no sean solamente la linfocitosis |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Clinic/laboratory visits will occur weekly for Weeks 1 through 8, every 4 weeks at Weeks 12, 16, 20, and 24, and every 6 weeks between Weeks 24 and 48. Subjects continuing on study treatment past Week 48 will have clinic visits every 12 weeks. Subjects will be assessed for safety at each visit. Subjects will be assessed for CLL disease status by physical and laboratory examinations at each visit and by CT or MRI at Weeks 8, 16, 24, 36, 48 and every 12 weeks thereafter through Week 96. For follow-up visits after Week 96, CT or MRI is only required at the end-of-therapy visit.
The proportion of subjects who are progression-free at 24 and 48 weeks from randomization will be presented. |
Las visitas clínicas o al laboratorio tendrán lugar semanalmente de la semana 1 a la 8,cada 4 semanas en las semanas 12,16,20 y24, y cada 6 semanas entre las semanas 24 y 48. Los pacientes que continúen con el tratamiento transcurridas 48semanas realizarán visitas clínicas cada 12semanas. Se valorará la seguridad en cada visita de los pacientes. Se valorará el estado de la enfermedad LLC en los pacientes mediante exámenes físicos y pruebas de laboratorio en cada visita y TC y IRM las semanas 8,16,24,36,48 y cada 12 semanas a partir de entonces hasta la semana96. Para las visitas de seguimiento posteriores a la semana96, solo es necesaria TC o IRM en la visita del final del tratamiento.
La proporción de pacientes sin progresión a las 24 y 48 semanas de la aleatorización serán presentados |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
Tumor Control
- Overall response rate (ORR), defined as the proportion of subjects who achieve a complete response (CR) or partial response (PR)
- Time to response (TTR), defined as the interval from randomization to the first documentation of CR or PR
- Duration of response (DOR), defined as the interval from the first documentation of CR or PR to the earlier of the first documentation of definitive disease progression or death from any cause
- Time to treatment failure (TTF), defined as the interval from randomization to the earliest of the first documentation of definitive disease progression, the permanent cessation of GS-1101 due to an adverse event, or death from any cause
- Percent change in lymph node area, defined as the percent change from baseline in the sum of the products of the greatest perpendicular diameters (SPD) of index lymph nodes
- Lymph node response rate, defined as the proportion of subjects who achieve a ?50% decrease from baseline in the SPD of index lymph nodes
- Splenomegaly response rate , defined as the proportion of subjects with baseline splenomegaly who achieve an on-study normalization or a decrease by ?50% from baseline in the pretreatment enlargement of the vertical splenic dimension
- Hepatomegaly response rate, defined as the proportion of subjects with baseline hepatomegaly who achieve an on-study normalization or a decrease by ?50% from baseline in the pretreatment enlargement of the hepatic LVD (by imaging) or in the pretreatment enlargement of the hepatic LVD at the right midclavicular line (by percussion)
- ALC response rate, defined as the proportion of subjects with baseline lymphocytosis (ALC?4 x 109/L) who achieve an onstudy ALC <4 x 109/L or demonstrate a ?50% decrease in ALC from baseline
- Platelet response rate, defined as the proportion of subjects with baseline thrombocytopenia (platelet count <100 x 109/L) who achieve an on-study platelet count ?100 x 109/L or demonstrate a
?50% increase in platelet count from baseline
- Hemoglobin response rate, defined as the proportion of subjects with baseline anemia (hemoglobin <110 g/L [11.0 g/dL]) who achieve an on-study hemoglobin ?110 g/L (11.0 g/dL) or demonstrate a ?50% increase in hemoglobin from baseline
- Neutrophil response rate, defined as the proportion of subjects with baseline neutropenia (absolute neutrophil count [ANC]<1 x 109/L) who achieve an ANC ?1 x 109/L or demonstrate a ?50% increase in ANC from baseline
Patient Well-Being
- Overall survival (OS), defined as the interval from randomization to death from any cause
- Change in HRQL domain and symptom scores based on the Functional Assessment of Cancer Therapy: Leukemia (FACT-Leu)
- Changes in Karnofsky performance status, defined as the change from baseline in the performance status and the time to definitive performance status improvement or worsening; time to definitive performance status improvement (better than baseline) is the interval from randomization to the first timepoint when the performance status is consistently better than at baseline (including that timepoint as well as all the subsequent timepoints) in a subject whose last performance status score is better than at baseline; and time to definitive performance status worsening (worse than baseline) is the interval from randomization until the earliest of death or the first timepoint when the performance status is consistently worse than at baseline (including that timepoint as well as all the subsequent timepoints) in a subject whose last performance status score is worse than at baseline
Pharmacodynamic Markers of Drug Activity and Resistance
- Changes from baseline in PI3K/Akt/mTOR pathway activation as a measure of PI3K? pathway activity
- Changes from baseline in the plasma concentrations of disease-associated chemokines and cytokines
Exposure
- Study drug administration as assessed by prescribing records and compliance as assessed by quantification of used and unused drug
- Trough (pre-dose) and peak (1.5-hour samples) of GS-1101 plasma concentrations as assessed by a validated bioanalytical method
Safety
- Overall safety profile of each study treatment regimen characterized by the type, frequency, severity, timing of onset, duration, and relationship to study therapy of any adverse events or abnormalities of laboratory tests; serious adverse events; or adverse events leading to discontinuation of study treatment
Pharmacoeconomics
- Change in health status ? defined as the change from baseline in overall health and single-item dimension scores as assessed using the EuroQoL Five-Dimension (EQ-5D) utility measure
- Health resource measures, including resource utilization, total costs, and measures of cost per unit of benefit (eg, cost per additional progression-free month, cost per quality-adjusted lifeyear) |
Control del tumor
? Tasa de respuesta global (TRG), definida como la proporción de pacientes que obtienen una respuesta completa (RC) o parcial (RP)
? Tiempo de respuesta (TR), definido como el intervalo desde la aleatorización hasta la primera documentación de RC o RP
? Duración de la respuesta (DOR), definida como el intervalo desde la primera documentación de RC o RP hasta la primera documentación de progresión definitiva de la enfermedad o muerte por cualquier causa, lo que ocurra en primer lugar
? Tiempo hasta el fracaso del tratamiento (TFT), definido como el intervalo entre la aleatorización y la primera documentación de progresión definitiva de la enfermedad, el cese permanente de GS-1101 debido a un acontecimiento adverso o muerte por cualquier causa, lo que ocurra en primer lugar
? Porcentaje de cambio en el área de los ganglios linfáticos, definido como el cambio de porcentaje desde el momento basal en la suma de los productos de los diámetros perpendiculares mayores (SPD) de los nódulos linfáticos de referencia
? Tasa de respuesta de los nódulos linfáticos, definida como la proporción de pacientes que consigue una disminución ? 50 % desde la SPD basal de los nódulos linfáticos de referencia
? Tasa de respuesta esplenomegálica, definida como la proporción de pacientes con esplenomegalia en el momento basal que consiguen una normalización durante el estudio o una disminución ??50 % respecto al momento basal en el aumento previo al tratamiento de la dimensión esplénica vertical
? Tasa de respuesta hepatomegálica, definida como la proporción de pacientes con hepatomegalia en el momento basal que consiguen una normalización durante el estudio o una disminución ??50 % respecto al momento basal en el aumento previo al tratamiento de la mayor dimensión vertical hepática (LVD) (según imagen) o en el aumento previo al tratamiento de la LVD de la línea medioclavicular derecha (determinado mediante percusión
? Tasa de respuesta de RAL, definida como la proporción de pacientes con linfocitosis basal (RAL ??4 x 109/l) que consigan una RAL durante el estudio < 4 x 109/l o muestren una disminución ? 50 % en la RAL con respecto al valor basal
? Tasa de respuesta plaquetaria, definida como la proporción de pacientes con trombopenia basal (recuento plaquetario < 100 x 109/l) que consigan un recuento plaquetario durante el estudio ??100 x 109/l o muestren una disminución ? 50 % en el número de plaquetas con respecto al valor basal
? Tasa de respuesta de la hemoglobina, definida como la proporción de pacientes con anemia basal (hemoglobina < 110 g/l [11,0 g/dl]) que consigan una hemoglobina durante el estudio ??110 g/l (11,0 g/dl) o muestren un aumento ? 50 % en la hemoglobina con respecto al valor basal
? Tasa de respuesta de los neutrófilos, definida como la proporción de pacientes con neutropenia basal (recuento absoluto de neutrófilos (RAN) < 1 x 109/l) que consigan un RAN ??1 x 109/l o muestren un aumento ? 50 % en el RAN con respecto al valor basal
Bienestar del paciente
? Supervivencia general (SG), definida como el intervalo entre la aleatorización y la muerte por cualquier causa
? Cambio en el dominio CVRS (calidad de vida relacionada con la salud) y en las escalas de síntomas según la Valoración Funcional de Terapia del Cáncer: Cuestionario para leucemia (FACT-Leu)
? Cambios en el estado actividad de Karnofsky,
Marcadores farmacodinámicos de actividad del fármaco y resistencia al fármaco
Marcadores farmacodinámicos de actividad del fármaco y resistencia al fármaco
? Los cambios respecto al momento basal en la activación de la vía PI3K/PKB/mTOR son una medida de la actividad de la vía de la PI3K?
? Los cambios respecto a los valores basales de las concentraciones plasmáticas de quimioquinas y citoquinas asociadas a la enfermedad
Exposición
? Administración del fármaco del estudio valorada según los registros de prescripción y cumplimiento valorado según la cuantificación del fármaco usado y sin usar
? Concentraciones plasmáticas de GS-1101 valle (predosis) y pico (muestras a la hora y media) valoradas según un método bioanalítico validado
Seguridad
? El perfil global de la seguridad de cada régimen de tratamiento del estudio caracterizado según el tipo, la frecuencia, la gravedad, el momento del comienzo, la duración y la relación con el tratamiento del estudio o cualquier acontecimiento adverso o anomalía de las pruebas de laboratorio; acontecimientos adversos graves; o acontecimientos adversos que lleven al abandono del tratamiento del estudio |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Clinic/laboratory visits will occur weekly for Weeks 1 through 8, every 4 weeks at Weeks 12, 16, 20, and 24, and every 6 weeks between Weeks 24 and 48. Subjects continuing on study treatment past Week 48 will have clinic visits every 12 weeks. Subjects will be assessed for safety at each visit. Subjects will be assessed for CLL disease status by physical and laboratory examinations at each visit and by CT or MRI at Weeks 8, 16, 24, 36, 48 and every 12 weeks thereafter through Week 96. For follow-up visits after Week 96, CT or MRI is only required at the end-of-therapy visit. |
| Las visitas clínicas o al laboratorio tendrán lugar semanalmente de la semana 1 a la 8,cada 4 semanas en las semanas 12,16,20 y24, y cada 6 semanas entre las semanas 24 y 48. Los pacientes que continúen con el tratamiento transcurridas 48semanas realizarán visitas clínicas cada 12semanas. Se valorará la seguridad en cada visita de los pacientes. Se valorará el estado de la enfermedad LLC en los pacientes mediante exámenes físicos y pruebas de laboratorio en cada visita y TC y IRM las semanas 8,16,24,36,48 y cada 12 semanas a partir de entonces hasta la semana96. Para las visitas de seguimiento posteriores a la semana96, solo es necesaria TC o IRM en la visita del final del tratamiento. |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | Yes |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | Yes |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | Yes |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 6 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 43 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Australia |
| Belgium |
| Canada |
| Denmark |
| France |
| Ireland |
| Netherlands |
| Norway |
| Poland |
| Spain |
| Sweden |
| United Kingdom |
| United States |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| It is expected that the final analysis of the study will take place after a minimum of 12 months of follow-up. The analysis will be conducted after the 129th event (definitive CLL progression or death) or 18 months from the time the last subject is enrolled (whichever occurs first). Once outstanding data queries have been resolved, the database will be locked and the final analysis of the study will be performed. |
| Se espera que el análisis final del estudio tenga lugar después de un mínimo de 12 meses de seguimiento. El análisis será realizado después del evento n.º 129 (progresión definitiva de la LLC o muerte) o a los 18 meses desde la inscripción del último paciente (lo que ocurra en primer lugar). Una vez resueltas las consultas de datos, la base de datos se cerrará y se realizará el análisis final del estudio. |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 4 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 1 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 4 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 1 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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