| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Subjects with severe, refractory, uncontrolled asthma with elevated blood eosinphils |
| Pacientes con asma grave refractaria, no controlada y con elevación de eosinófilos en sangre. |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Subjects with severe refractory uncontrolled asthma who have at least 2 or more exacerbations in the past 12 months |
| Pacientes con asma grave refractaria, no controlada, que hayan tenido al menos 2 exacerbaciones del asma o más en los últimos 12 meses. |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Body processes [G] - Circulatory and Respiratory Physiological Phenomena [G09] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 14.1 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10068462 |
| E.1.2 | Term | Eosinophilic asthma |
| E.1.2 | System Organ Class | 10038738 - Respiratory, thoracic and mediastinal disorders |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To evaluate the efficacy of mepolizumab 75 mg intravenous (i.v.) or 100 mg subcutaneous (SC) every 4 weeks versus placebo on the frequency of clinically significant exacerbations in adult and adolescent subjects with severe, uncontrolled, refractory asthma. |
| Evaluar la eficacia de mepolizumab 75 mg intravenoso (i.v.) y 100 mg subcutáneo (s.c.) cada cuatro semanas frente a placebo, con respecto a la frecuencia de exacerbaciones clínicamente relevantesen sujetos adultos y adolescentes con asma grave no controlada refractaria a tratamiento. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
To evaluate the safety and tolerability of mepolizumab compared with placebo, in subjects with severe refractory asthma.
To evaluate the effects of mepolizumab compared with placebo on a range of clinical markers of asthma control, including, pulmonary function (FEV1), and St. George?s Respiratory Questionnaire. |
Evaluar la seguridad y la tolerabilidad de mepolizumab respecto a placebo, en sujetos con asma grave refractaria a tratamiento.
Evaluar los efectos de mepolizumab frente a placebo en una serie de marcadores clínicos de control del asma, incluyendo la función pulmonar (volumen espiratorio forzado en el primer segundo, FEV1) y el cuestionario respiratorio de St. George. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
Subjects eligible for enrolment in the study and entry into the run-in period must meet all of the following criteria:
1. Informed Consent: Able to give written informed consent prior to participation in the study, which will include the ability to comply with the requirements and restrictions listed in the consent form. Subjects must be able to read, comprehend, and write at a level sufficient to complete study related materials.
2. Age: At least 12 years of age at visit 1 and a minimum weight of 45kg [For those countries where local regulations permit enrolment of adults only, subject recruitment will be restricted to those who are >= 18 years of age]
3. Inhaled Corticosteroid: A well-documented requirement for regular treatment
with high dose inhaled corticosteroid (ICS) in the 12 months prior to Visit 1 with or without maintenance oral corticosteroids (OCS). [Maintenance OCS is defined as a prescribed regimen of a minimum average daily dose of prednisone 5mg (or equivalent)].
? For 18 years of age and older:
? ICS dose must be >=880 mcg/day fluticasone propionate (FP) (exactuator) or equivalent daily. [NOTE for subjects in Japan requirement is >=800 mcg/day FP or equivalent]
? For ICS/LABA combination preparations, the highest approved
maintenance dose in the local country will meet this ICS criterion.
? For ages 12-17
? ICS dose must be >=440 ?g/day fluticasone propionate (FP) (exactuator) or equivalent daily. [NOTE for subjects in Japan requirement is >=400 mcg/day FP or equivalent]
? For ICS/LABA combination preparations, the mid-strength approved maintenance dose in the local country will meet this ICS criterion
4. Controller Medication: Current treatment with an additional controller medication, besides ICS, for at least 3 months or a documented failure in the past 12 months of an additional controller medication for at least 3 successive months. [e.g., long-acting beta-2-agonist (LABA), leukotriene receptor antagonist (LTRA), or theophylline.]
5. Eosinophilic asthma: Prior documentation of eosinophilic asthma or high likelihood of eosinophilic asthma as per Randomisation Criteria 1 and 2.
6. FEV1: Persistent airflow obstruction as indicated by :
? For subjects >= 18 years of age at visit 1, a pre-bronchodilator FEV1 <80% predicted (NHANES III) recorded at Visit 1
?For subjects 12-17 years of age at visit 1:
?A pre-bronchodilator FEV1 <90% predicted (NHANES III) recorded at Visit 1 OR
? FEV1:FVC ratio < 0.8 recorded at visit 1
7. Exacerbation history: Previously confirmed history of two or more exacerbations requiring treatment with systemic CS (intramuscular (IM), intravenous, or oral), in the 12 months prior to visit 1, despite the use of high-dose ICS. For subjects receiving maintenance CS, the CS treatment for the
exacerbations must have been a two-fold increase or greater in the dose.
8. Gender: Male or Eligible Female To be eligible for entry into the study, females of childbearing potential must commit to consistent and correct use of an acceptable method of birth control (Appendix 4) for the duration of the trial and for 4 months after the last study drug administration.
A serum pregnancy test is required of all females. This test will be performed at
the initial Screening visit (Visit 1) and at the exit visit. In addition, a urine
pregnancy test will be performed for all females prior to randomisation, during
each scheduled study visit prior to the infusion of investigational product, and
during the Follow-up Visit.
French subjects: In France, a subject will be eligible for inclusion in this study only if either affiliated to or a beneficiary of a social security category.
Randomisation Criteria:
1. Eosinophilic Phenotype: Airway inflammation characterized as eosinophilic in
nature as indicated by one of the following:
a. An elevated peripheral blood eosinophil count of ?300/?L that is related to
asthma demonstrated in the past 12 months prior to Visit 1
OR
b. An elevated peripheral blood eosinophil count of ? 150/?L at Visit 1 that is
related to asthma.
2. Asthma: Evidence of asthma as documented by either:
a. Airway reversibility (FEV1?12% and 200ml) demonstrated at Visit 1 or Visit
2 using the Maximum Post Bronchodilator Procedure OR
b. Airway reversibility (FEV1?12% and 200ml) documented in the 12 months
prior to visit 2 (randomisation visit) OR
c. Airway hyperresponsiveness (PC20 of <8mg/mL or PD20 of <7.8 ?mol
methacholine/histamine) documented in the 12 months prior to visit 2
(randomisation visit)OR
d. Airflow variability in clinic FEV1 ?20% between two clinic visits
documented in the 12 months prior to visit 2 (randomisation visit) ( FEV1
recorded during an exacerbation will not be valid) OR
e. Airflow variability as indicated by >20% diurnal variability in peak flow
observed on 3 or more days during the run-in |
1. Consentimiento informado: capacidad para dar su consentimiento informado por escrito antes de su participación en el estudio, que incluirá la capacidad para cumplir con los requisitos y restricciones enumerados en el consentimiento. Los sujetos deben ser capaces de leer, comprender y escribir a un nivel suficiente para completar los materiales relacionados con el estudio.
2. Edad: al menos 12 años de edad en la visita 1 y un peso mínimo de 45 kg [Para los países en los que las normativas locales permitan sólo la participación de adultos, el ingreso quedará restringido a personas >= 18 años de edad].
3. Corticoesteroides inhalados (CSI): necesidad bien documentada de tratamiento regular con dosis altas de CSI en los 12 meses anteriores a la visita 1, con corticoesteroides orales (CSO) de mantenimiento o sin ellos, [CSO de mantenimiento se define como un tratamiento prescrito, de una dosis media mínima diaria de prednisona de 5 mg (o equivalente)].
- Para personas a partir de los 18 años de edad:
· La dosis de CSI debe ser >= 880 µg/día de fluticasona propionato (FP) (liberada) o equivalente, a diario. [NOTA para los sujetos en Japón el requisito es >= 800 µg /día de FP o equivalente]
· Para las combinaciones de CSI/LABA, la dosis de mantenimiento más alta aprobada en cada país cumplirá este criterio de CSI.
- Para edades entre 12 y 17 años: · La dosis de CSI debe ser >= 440µg/día de FP (liberada) o equivalente, a diario.
- Para las combinaciones de CSI/LABA, la dosis de mantenimiento de potencia media aprobada en cada país, cumplirá este criterio de CSI.
4. Medicación controladora: tratamiento actual con un fármaco controlador adicional, además de CSI, durante al menos tres meses o fracaso documentado en los últimos 12 meses de un fármaco controlador adicional, durante al menos tres meses sucesivos.
5. Asma eosinofílica: documentación previa de asma eosinofílica o alta probabilidad de asma eosinofílica según los criterios 1 y 2 de aleatorización.
6. FEV1: obstrucción persistente al flujo aéreo según lo siguiente:
- Para sujetos >=18 años de edad en la visita 1, un FEV1 antes del broncodilatador <80% del previsto (NHANES III), registrado en la visita 1.
- Para sujetos entre 12 y 17 años de edad en la visita 1:
· Un FEV1 antes del broncodilatador <90% del previsto (NHANES III) registrado en la visita 1 o
· Un cociente FEV1/FVC <0,8 registrado en la visita 1
7. Antecedentes de exacerbaciones: antecedentes confirmados de dos o más exacerbaciones que necesitaron tratamiento con CS sistémicos en los 12 meses anteriores a la visita 1, a pesar del uso de dosis altas de CSI. Para pacientes que reciben CS de mantenimiento, el tratamiento para las exacerbaciones debe haber supuesto un aumento del doble o superior al doble en la dosis de CS.
Sexo: hombre o mujer elegible. Para poder entrar a formar parte del estudio, las mujeres en edad fértil deben comprometerse a utilizar de manera constante y consistente un método anticonceptivo fiable mientras dure el ensayo y durante cuatro meses después de la última dosis del fármaco del estudio.
Es necesario realizar una prueba sérica de embarazo a todas las mujeres. Esta prueba se realizará durante la visita de selección inicial (visita 1) y en la visita de salida. Además, se realizará una prueba de embarazo en orina a todas las mujeres antes de la aleatorización, durante cada visita programada antes de la infusión del producto en fase de investigación y durante la visita de seguimiento.
Sujetos franceses: en Francia, un sujeto será elegible para la inclusión en este estudio sólo si está afiliado a una categoría de seguridad social o si es beneficiario de ésta.
Criterios aleatorización:
1. Fenotipo eosinofílico: inflamación de las vías aéreas, caracterizada como de naturaleza eosinofílica mediante uno de los siguientes criterios:
a. Un recuento eosinofílico en sangre periférica de >=300/µl que esté relacionado con el asma, según los valores de los últimos 12 meses anteriores a visita 1; O
b. Un recuento eosinofílico elevado en sangre periférica de >=150/mcgl en visita 1, que esté relacionado con el asma
2. Asma: evidencia de asma documentada en la historia del paciente, por:
a. Reversibilidad del flujo aéreo (FEV1>=12% y 200ml) demostrada en visita 1 o en visita 2 mediante el Procedimiento máximo post-broncodilatador O
b. Reversibilidad del flujo aéreo (FEV1>=12% y 200ml) documentada en los 12 meses anteriores a la visita 2; O
c. Hiperreactividad bronquial (PC20<8mg/ml o PD20<7,8 µmol de metacolina/histamina) documentada en los 12 meses anteriores a la visita 2; O
d. Variabilidad del flujo aéreo en el FEV1 clínico >=20% entre dos visitas clínicas documentadas, en los 12 meses previos a la visita 2 (el FEV1 registrado durante una exacerbación no será válido) O
e. Variabilidad del flujo aéreo según lo indicado por >20% de variablidad diurna en el flujo pico, observado en tres días o más, durante el periodo de preinclusión. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
Subjects meeting any of the following criteria must not be enrolled in the study:
1. Smoking history: Current smokers or former smokers with a smoking history of >=10 pack years (number of pack years = (number of cigarettes per day / 20) x
number of years smoked). A former smoker is defined as a subject who quit
smoking at least 6 months prior to Visit 1.
2. Concurrent Respiratory Disease: Presence of a known pre-existing, clinically
important lung condition other than asthma. This includes current infection,
bronchiectasis, pulmonary fibrosis, bronchopulmonary aspergillosis, or diagnoses of emphysema or chronic bronchitis (chronic obstructive pulmonary disease other than asthma) or a history of lung cancer.
3. Malignancy: A current malignancy or previous history of cancer in remission for
less than 12 months prior to screening (Subjects that had localized carcinoma of the skin which was resected for cure will not be excluded). [Note for South Korea: Korean subjects with a diagnosis of malignancy within 5 years are excluded]
4. Liver Disease: Known, pre-existing, unstable liver disease (as defined by the
presence of ascites, encephalopathy, coagulopathy, hypoalbuminaemia, esophageal or gastric varices or persistent jaundice), cirrhosis, and known biliary abnormalities (with the exception of Gilbert?s syndrome or asymptomatic gallstones).
5. Cardiovascular: Subjects who have known, pre-existing severe or clinically
significant cardiovascular disease uncontrolled with standard treatment.
6. Other Concurrent Medical Conditions: Subjects who have known, pre-existing, clinically significant endocrine, autoimmune, metabolic, neurological, renal, gastrointestinal, hepatic, haematological or any other system abnormalities that are uncontrolled with standard treatment.
7. Eosinophilic Diseases: Subjects with other conditions that could lead to elevated eosinophils such as Hypereosiniophilic Syndromes, including Churg-Strauss Syndrome, or Eosinophilic Esophaghitis. Subjects with a known, pre-existing parasitic infestation within 6 months prior to Visit 1 are also to be excluded.
8. ECG Assessment:
QTc(F) ?450msec or QTc(F) ?480 msec for subjects with Bundle Branch Block at screen.
9. Alcohol/Substance Abuse: A history (or suspected history) of alcohol misuse or substance abuse within 2 years prior to Visit 1.
10. Immunodeficiency: A known immunodeficiency (e.g. human immunodeficiency
virus ? HIV), other than that explained by the use of corticosteroids taken as therapy for asthma.
11. Xolair: Subjects who have received omalizumab [Xolair] within 130 days of Visit 1.
12. Other Biologics: Subjects who have received any biological (other than Xolair) to treat inflammatory disease within 5 half-lives of visit 1
13. Investigational Medications: Subjects who have received treatment with an
investigational drug within the past 30 days or five termina- phase half-lives of the drug whichever is longer, prior to visit 1 (this also includes investigational
formulations of marketed products).
14. Hypersensitivity: Subjects with allergy/intolerance to a monoclonal antibody or biologic.
15. Pregnancy: Subjects who are pregnant or breastfeeding. Patients should not be enrolled if they plan to become pregnant during the time of study participation.
A serum pregnancy test is required of all females. This test will be performed at the initial screening visit (Visit 1) and at the Exit visit. In addition, a urine pregnancy test will be performed for all females prior to randomisation, during each scheduled study visit prior to the infusion of investigational product, and during the Follow-up Visit.
16. Adherence: Subjects who have known evidence of lack of adherence to controller medications and/or ability to follow physician?s recommendations.
17. Previous participation: Previously participated in any study with mepolizumab and received investigational product (including placebo).
Re-screening of subjects will be allowed only upon approval by the medical monitor. |
No deben incluirse en el estudio sujetos que cumplan cualquiera de los siguientes criterios:
1. Antecedentes de tabaquismo: los fumadores o los sujetos con antecedentes de tabaquismo de >=10 paquetes-año (número de paquetes-año = [número de cigarrillos al día / 20 x número de años que ha fumado]). Un ex-fumador se define como un sujeto que dejó de fumar al menos seis meses antes de la visita 1.
2. Enfermedad respiratoria coexistente: presencia de una enfermedad pulmonar previa conocida, distinta del asma, importante desde el punto de vista clínico. Esto incluye una infección activa, bronquiectasias, fibrosis pulmonar, aspergilosis broncopulmonar o diagnóstico de enfisema o bronquitis crónica (enfermedad pulmonar obstructiva crónica distinta del asma) o antecedentes de cáncer de pulmón.
3. Neoplasia maligna: neoplasia maligna activa o antecedentes de cáncer en remisión durante menos de cinco años antes de la selección (no se excluirá a sujetos que tuvieron un carcinoma localizado en la piel que fue extirpado para la cura). [Nota para Corea del Sur: los sujetos coreanos que hayan sido diagnosticados de neoplasia maligna en los 5 años previos, quedan excluidos].
4. Hepatopatía: hepatopatía conocida, previa e inestable (definida por la presencia de ascitis, encefalopatía, coagulopatía, hipoalbuminemia, varices esofágicas o gástricas o ictericia persistente), cirrosis y anomalías biliares conocidas (a excepción del síndrome de Gilbert o cálculos biliares asintomáticos).
5. Problemas cardiovasculares: sujetos que tienen enfermedad cardiovascular previa grave o clínicamente significativa no controlada con tratamiento estándar.
6. Otras patologías médicas coexistentes: sujetos que tienen anomalías conocidas previas y clínicamente significativas de tipo endocrino, autoinmune, metabólico, neurológico, renal, gastrointestinal, hepático, hematológico o de otro sistema que no estén controladas mediante tratamiento estándar.
7. Enfermedades eosinofílicas: sujetos con otras enfermedades que pueden llevar a una elevación de los eosinófilos, como los síndromes hipereosinofílicos, incluido el síndrome Churg-Strauss o la esofagitis eosinofílica. También deberá excluirse a los sujetos con una infestación parasitaria previa conocida en los seis meses anteriores a la visita 1.
8. Evaluación electrocardiográfica: QTc(F) >= 450 mseg o QTc(F) >= 480 mseg para sujetos con bloqueo de rama en la selección.
9. Alcoholismo o drogodependencia: antecedentes (o sospecha de antecedentes) de alcoholismo o drogodependencia en los dos años previos a la visita 1.
10. Inmunodeficiencia: inmunodeficiencia conocida (p. ej.: virus de la inmunodeficiencia humana ? VIH), distinta a la justificada por el uso de corticoesteroides administrados como tratamiento para el asma.
11. Xolair: sujetos que han recibido omalizumab [Xolair] en los 130 días previos a la visita 1.
12. Otros productos biológicos: sujetos que han recibido cualquier producto biológico (diferente de Xolair) para tratar una enfermedad inflamatoria en el tiempo correspondiente a 5 semividas antes de la visita 1.
13. Fármacos en fase de investigación: sujetos que han recibido tratamiento con un fármaco en fase de investigación en los últimos 30 días o el tiempo correspondiente a cinco semividas de fase terminal del fármaco, lo que sea más largo, antes de la visita 1 (esto también incluye las formulaciones en fase de investigación de productos comercializados).
14. Hipersensibilidad: sujetos con alergia/ intolerancia a un anticuerpo monoclonal o producto biológico.
15. Embarazo: mujeres embarazas o en periodo de lactancia. Las pacientes no deberán incluirse si están planeando quedarse embarazadas durante el tiempo de su participación en el estudio.
Es necesario realizar una prueba de embarazo sérica a todas las mujeres. Esta prueba se realizará durante la visita de selección inicial (visita 1) y en la visita de salida. Además, se realizará una prueba de embarazo en orina a todas las mujeres antes de la aleatorización, durante cada visita programada, antes de la infusión del producto en investigación y durante la visita de seguimiento.
16. Adherencia a tratamiento: sujetos que tienen evidencia conocida de falta de adherencia terapéutica a fármacos de control y/o falta de capacidad para seguir las recomendaciones del médico.
17. Participación previa: sujetos que han participado con anterioridad en cualquier estudio con mepolizumab y recibieron el producto en investigación.
Se permitirá el re-screening de un paciente sólo si lo aprueba el monitor médico. |
|
| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
Frequency of clinically significant exacerbations of asthma as defined by:
Worsening of asthma which requires use of systemic corticosteroids*and/or hospitalization and/or Emergency Department (ED) visits.
*For all subjects, i.v. or oral steroid (e.g., prednisone) for at least 3 days or a single IM CS dose is required. For subjects on maintenance systemic corticosteroids, at least double the existing maintenance dose for at least 3 days is required. |
Frecuencia de exacerbaciones clínicamente relevantes del asma, definidas como:
Empeoramiento del asma que requiere el uso de corticoesteroides sistémicos* y/u hospitalización y/o visitas a servicios de urgencias.
*Para todos los sujetos, se considerará administración de corticoesteroides orales o i.v. (p. ej.: prednisona) durante al menos tres días o una dosis de CS IM. Para los sujetos que estén recibiendo corticoesteroides sistémicos de mantenimiento, será necesario administrar una dosis de al menos el doble de la dosis de mantenimiento, durante al menos tres días. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| From week 0 (randomization) through 4 weeks post last dose (week 32 for completers) |
| Desde la semana 0 (aleatorización) hasta 4 semanas después de la última dosis de la medicación (semana 32 para los que completen el tratamiento). |
|
| E.5.2 | Secondary end point(s) |
1. Frequency of exacerbations requiring hospitalisation (including intubation and admittance to an ICU) or ED visits
2. Frequency of exacerbations requiring hospitalisation
3. Mean change from baseline in clinic pre-bronchodilator FEV1 compared to placebo
4. Mean change in St. George?s Respiratory Questionnaire |
1. Frecuencia de exacerbaciones que requieren hospitalización (incluida la intubación y el ingreso en la UCI) o visitas a urgencias
2. Frecuencia de exacerbaciones que requieren hospitalización
3. Cambio medio respecto al valor basal en el FEV1 pre-broncodilatador frente a placebo
4. Cambio medio en el cuestionario respiratorio de St. George |
|
| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Bullets 1 ,2, and 3 From week 0 (randomization) through 4 weeks post last dose (week 32 for completers) Bullet 4- visit 2 and at the exit visit |
| Las variables 1, 2 y 3 medidas desde la semana 0 (aleatorización) hasta 4 semanas después de la última dosis de la medicación (semana 32 para los que completen el estudio. Variable 4 desde la visita 2 (semana 0) y en la visita de salida del estudio. |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | Yes |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | Yes |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | Yes |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 3 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 6 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 50 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Argentina |
| Australia |
| Belgium |
| Canada |
| Chile |
| France |
| Germany |
| Italy |
| Japan |
| Korea, Republic of |
| Mexico |
| Russian Federation |
| Spain |
| Ukraine |
| United Kingdom |
| United States |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| LVLS |
| Última visita del último paciente. |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 18 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 18 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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