| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Subjects with severe, refractory, uncontrolled asthma with elevated blood eosinphils. |
| Soggetti con asma refrattario grave e incontrollato con alte concentrazioni di eosinofili nel sangue. |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Subjects with severe refractory uncontrolled asthma who have at least 2 or more exacerbations in the past 12 months |
| Soggetti con asma refrattario grave e incontrollato che hanno avuto almeno 2 o più riacutizzazioni negli ultimi 12 mesi. |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Body processes [G] - Circulatory and Respiratory Physiological Phenomena [G09] |
| MedDRA Classification |
| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To evaluate the efficacy of mepolizumab 75 mg intravenous (i.v.) or 100 mg subcutaneous (SC) every 4 weeks versus placebo on the frequency of clinically significant exacerbations in adult and adolescent subjects with severe, uncontrolled, refractory asthma. |
| L’obiettivo primario dello studio è quello di valutare l'efficacia di mepolizumab 75 mg per via endovenosa (e.v.) e 100 mg per via sottocutanea (SC) ogni 4 settimane rispetto al placebo sulla frequenza di esacerbazioni clinicamente significative in soggetti adulti e adolescenti affetti da asma grave, non controllato, refrattario. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
| To evaluate the safety and tolerability of mepolizumab compared with placebo, in subjects with severe refractory asthma. To evaluate the effects of mepolizumab compared with placebo on a range of clinical markers of asthma control, including, pulmonary function (FEV1), and St. George’s Respiratory Questionnaire. |
| - Valutare la sicurezza e la tollerabilità di mepolizumab rispetto al placebo in soggetti affetti da asma refrattario grave. - Valutare gli effetti di mepolizumab rispetto al placebo su una serie di marker clinici relativi al controllo dell'asma, fra cui funzionalità polmonare (volume espiratorio massimo nel primo secondo, FEV1), e al St. George’s Respiratory Questionnaire. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
| 1. Informed Consent: Able to give written informed consent prior to participation in the study 2. Age: At least 12 years of age at visit 1 and a minimum weight of 45kg 3. Inhaled Corticosteroid: A well-documented requirement for regular treatment with high dose inhaled corticosteroid (ICS) in the 12 months prior to Visit 1 with or without maintenance oral corticosteroids (OCS). [Maintenance OCS is defined as a prescribed regimen of a minimum average daily dose of prednisone 5mg (or equivalent)]. • For 18 years of age and older: • ICS dose must be ≥880 mcg/day fluticasone propionate (FP) (exactuator) or equivalent daily. [NOTE for subjects in Japan requirement is ≥800 mcg/day FP or equivalent] • For ICS/LABA combination preparations, the highest approved maintenance dose in the local country will meet this ICS criterion. • For ages 12-17 • ICS dose must be ≥440 μg/day fluticasone propionate (FP) (exactuator) or equivalent daily. [NOTE for subjects in Japan requirement is ≥400 mcg/day FP or equivalent] • For ICS/LABA combination preparations, the mid-strength approved maintenance dose in the local country will meet this ICS criterion 4. Controller Medication: Current treatment with an additional controller medication, besides ICS, for at least 3 months or a documented failure in the past 12 months of an additional controller medication for at least 3 successive months. [e.g., long-acting beta-2-agonist (LABA), leukotriene receptor antagonist (LTRA), or theophylline.] 5. Eosinophilic asthma: Prior documentation of eosinophilic asthma or high likelihood of eosinophilic asthma as per Randomisation Criteria 1 and 2. 6. FEV1: Persistent airflow obstruction as indicated by : • For subjects 18 years of age at visit 1, a pre-bronchodilator FEV1 <80% predicted (NHANES III) recorded at Visit 1 •For subjects 12-17 years of age at visit 1: •A pre-bronchodilator FEV1 <90% predicted (NHANES III) recorded at Visit 1 OR • FEV1:FVC ratio < 0.8 recorded at visit 1 7. Exacerbation history: Previously confirmed history of two or more exacerbations requiring treatment with systemic CS (intramuscular (IM), intravenous, or oral), in the 12 months prior to visit 1, despite the use of high-dose ICS. For subjects receiving maintenance CS, the CS treatment for the exacerbations must have been a two-fold increase or greater in the dose. 8. Gender: Male or Eligible Female To be eligible for entry into the study, females of childbearing potential must commit to consistent and correct use of an acceptable method of birth control (Appendix 4) for the duration of the trial and for 4 months after the last study drug administration. Randomisation Criteria: 1. Eosinophilic Phenotype: Airway inflammation characterized as eosinophilic in nature as indicated by one of the following: a. An elevated peripheral blood eosinophil count of ≥300/μL that is related to asthma demonstrated in the past 12 months prior to Visit 1 OR b. An elevated peripheral blood eosinophil count of ≥ 150/μL at Visit 1 that is related to asthma. 2. Asthma: Evidence of asthma as documented by either: a. Airway reversibility (FEV1≥12% and 200ml) demonstrated at Visit 1 or Visit 2 using the Maximum Post Bronchodilator Procedure OR b. Airway reversibility (FEV1≥12% and 200ml) documented in the 12 months prior to visit 2 (randomisation visit) OR c. Airway hyperresponsiveness (PC20 of <8mg/mL or PD20 of <7.8 μmol methacholine/histamine) documented in the 12 months prior to visit 2 (randomisation visit)OR d. Airflow variability in clinic FEV1 ≥20% between two clinic visits documented in the 12 months prior to visit 2 (randomisation visit) ( FEV1 recorded during an exacerbation will not be valid) OR e. Airflow variability as indicated by >20% diurnal variability in peak flow observed on 3 or more days during the run-in. |
| 1. Consenso informato: capacità di dare il proprio consenso scritto informato prima della partecipazione allo studio; 2. Età: età minima di 12 anni alla visita 1 e peso minimo di 45 kg; 3. Corticosteroidi inalatori: trattamento regolare ben documentato a base di corticosteroidi inalatori (ICS) ad alto dosaggio nei 12 mesi precedenti la Visita 1 con o senza corticosteroidi orali di mantenimento (OCS). Per soggetti di età pari o superiore a 18 anni: la dose di ICS deve essere ≥880 mcg/die di fluticasone propionato (FP) (dose erogata) o equivalente al giorno. Per le combinazioni ICS/LABA, la dose massima di mantenimento approvata soddisferà il suddetto criterio per ICS. Per soggetti di età compresa fra 12 e 17 anni: La dose di ICS deve essere ≥440 mcg/die di fluticasone propionato (FP) (dose erogata) o equivalente al giorno. Per i preparati combinati ICS/LABA, la dose media di mantenimento approvata soddisferà il suddetto criterio per ICS; 4. Farmaco di controllo: trattamento in uso con un farmaco di controllo supplementare, oltre a ICS, per almeno 3 mesi oppure fallimento documentato negli ultimi 12 mesi di farmaco di controllo supplementare per almeno 3 mesi successivi. [p.e., beta-2-agonista a lunga durata d’azione (LABA), antagonista del recettore dei leucotrieni (LTRA) o teofillina.]; 5. Asma di tipo eosinofilo: pregressa documentazione di asma eosinofilo o di alta probabilità di asma eosinofilo in base ai criteri di randomizzazione 1 e 2; 6. FEV1: ostruzione persistente del flusso aereo in base alle seguenti indicazioni: soggetti di età 18 anni alla visita 1, FEV pre-broncodilatatore FEV1 <80% del predetto (NHANES III) registrato alla Visita 1; soggetti di età compresa fra 12 e 17 anni alla visita 1: FEV1 pre-broncodilatatore <90% del predetto (NHANES III) registrato alla Visita 1 OPPURE Rapporto FEV1: FVC < 0,8 registrato alla visita 1; 7. Storia di esacerbazioni: anamnesi confermata in precedenza di almeno due esacerbazioni che abbiano richiesto il trattamento con corticosteroide sistemico (intramuscolare, endovenoso od orale), nei 12 mesi precedenti la visita 1, malgrado l'uso di ICS ad alto dosaggio. Per i soggetti trattati con corticosteroide sistemico di mantenimento, la dose per il trattamento delle esacerbazioni deve essere stata aumentata almeno del doppio; 8. Sesso: maschio o femmina. Per essere idonee allo studio, i soggetti di sesso femminile potenzialmente fertili devono impegnarsi all'uso costante e corretto di un metodo contraccettivo accettabile (v. appendice 4 al protocollo) per l'intero periodo di durata dello studio e per 4 mesi dopo la somministrazione dell'ultima dose di farmaco. Criteri alla randomizzazione 1. Fenotipo eosinofilico: infiammazione delle vie aeree di natura definita eosinofilica in base a uno dei seguenti fattori: elevata conta degli eosinofili nella circolazione periferica 300/L correlata all'asma dimostrata nei 12 mesi precedenti la Visita 1 OPPURE elevata conta degli eosinofili nella circolazione periferica 150/L alla Visita 1 correlata all'asma; 2. Asma: evidenza di asma in base a: reversibilità delle vie aeree (FEV112% e 200ml) dimostrata contestualmente alla Visita 1 o alla Visita 2 mediante la procedura la procedura del valore massimo post-broncodilatatore OPPURE reversibilità delle vie aeree (FEV112% e 200ml) documentata nei 12 mesi precedenti alla visita 2 (visita di randomizzazione) OPPURE iperattività delle vie aeree (PC20 <8mg/mL oppure PD20 <7,8 mol metacolina/istamina) documentata nei 12 mesi precedenti la visita 2 (visita di randomizzazione) OPPURE Variabilità del FEV1 clinico 20% fra due visite cliniche documentata nei 12 mesi precedenti la visita 2 (il FEV1 registrato durante un episodio di esacerbazione non sarà valido) OPPURE Variabilità diurna >20% nel picco di flusso osservata nell'arco di almeno 3 giorni durante il run-in. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
| 1.Smoking history: Current smokers or former smokers with a smoking history of ≥10 pack years (number of pack years = (number of cigarettes per day / 20) x number of years smoked). A former smoker is defined as a subject who quit smoking at least 6 months prior to Visit 1. 2. Concurrent Respiratory Disease: Presence of a known pre-existing, clinically important lung condition other than asthma. This includes current infection, bronchiectasis, pulmonary fibrosis, bronchopulmonary aspergillosis, or diagnoses of emphysema or chronic bronchitis (chronic obstructive pulmonary disease other than asthma) or a history of lung cancer. 3. Malignancy: A current malignancy or previous history of cancer in remission for less than 12 months prior to screening (Subjects that had localized carcinoma of the skin which was resected for cure will not be excluded). [Note for South Korea: Korean subjects with a diagnosis of malignancy within 5 years are excluded] 4. Liver Disease: Known, pre-existing, unstable liver disease (as defined by the presence of ascites, encephalopathy, coagulopathy, hypoalbuminaemia, esophageal or gastric varices or persistent jaundice), cirrhosis, and known biliary abnormalities (with the exception of Gilbert’s syndrome or asymptomatic gallstones). 5. Cardiovascular: Subjects who have known, pre-existing severe or clinically significant cardiovascular disease uncontrolled with standard treatment. 6. Other Concurrent Medical Conditions: Subjects who have known, pre-existing, clinically significant endocrine, autoimmune, metabolic, neurological, renal, gastrointestinal, hepatic, haematological or any other system abnormalities that are uncontrolled with standard treatment. 7. Eosinophilic Diseases: Subjects with other conditions that could lead to elevated eosinophils such as Hypereosiniophilic Syndromes, including Churg-Strauss Syndrome, or Eosinophilic Esophaghitis. Subjects with a known, pre-existing parasitic infestation within 6 months prior to Visit 1 are also to be excluded. 8. ECG Assessment: QTc(F) ≥450msec or QTc(F) ≥480 msec for subjects with Bundle Branch Block at screen. 9. Alcohol/Substance Abuse: A history (or suspected history) of alcohol misuse or substance abuse within 2 years prior to Visit 1. 10. Immunodeficiency: A known immunodeficiency (e.g. human immunodeficiency virus – HIV), other than that explained by the use of corticosteroids taken as therapy for asthma. 11. Xolair: Subjects who have received omalizumab [Xolair] within 130 days of Visit 1. 12. Other Biologics: Subjects who have received any biological (other than Xolair) to treat inflammatory disease within 5 half-lives of visit 1 13. Investigational Medications: Subjects who have received treatment with an investigational drug within the past 30 days or five termina- phase half-lives of the drug whichever is longer, prior to visit 1 (this also includes investigational formulations of marketed products). 14. Hypersensitivity: Subjects with allergy/intolerance to a monoclonal antibody or biologic. 15. Pregnancy: Subjects who are pregnant or breastfeeding. Patients should not be enrolled if they plan to become pregnant during the time of study participation. A serum pregnancy test is required of all females. This test will be performed at the initial screening visit (Visit 1) and at the Exit visit. In addition, a urine pregnancy test will be performed for all females prior to randomisation, during each scheduled study visit prior to the infusion of investigational product, and during the Follow-up Visit. 16. Adherence: Subjects who have known evidence of lack of adherence to controller medications and/or ability to follow physician’s recommendations. 17. Previous participation: Previously participated in any study with mepolizumab and received investigational product (including placebo). |
| 1.Storia di tabagismo: i soggetti attualmente fumatori o ex fumatori con una storia di tabagismo di ≥10 anni. 2.Patologia respiratoria concomitante: Presenza di un'affezione polmonare pregressa nota clinicamente importante diversa dall'asma, fra cui infezione in corso, bronchiectasia, fibrosi polmonare, aspergillosi broncopolmonare o diagnosi di enfisema o bronchite cronica (broncopneumopatia cronica ostruttiva diversa dall'asma) oppure anamnesi di carcinoma polmonare. 3.Tumore: tumore in corso o pregressa anamnesi di cancro in fase di remissione da meno di 12 mesi rispetto allo screening (il carcinoma cutaneo localizzato curato con la resezione non è motivo di esclusione). 4.Patologie epatiche: pregressa patologia epatica instabile nota (definita dalla presenza di asciti, encefalopatia, coagulopatia, ipoalbuminemia, varici esofagee o gastriche o itterizia persistente), cirrosi e anomalie biliari note (a eccezione della sindrome di Gilbert o calcoli biliari asintomatici). 5.Patologie cardiovascolari: soggetti con pregressa patologia cardiovascolare noto, grave o clinicamente significativa, non controllata con il trattamento standard. 6.Altre patologie concomitanti: soggetti con pregresse anomalie note, clinicamente significative, di natura endocrina, autoimmune, metabolica, neurologica, renale, gastrointestinale, epatica, ematologica o a carico di qualsiasi altro apparato non controllati con il trattamento standard. 7.Patologie eosinofile: soggetti affetti da altri disturbi che potrebbero provocare un incremento dei livelli di eosinofili come sindromi ipereosinofile, fra cui sindrome di Churg-Strauss, oppure esofagite eosinofila. Sono anche da escludersi i soggetti con una pregressa infezione parassitica nota nei 6 mesi precedenti la Visita 1. 8.Valutazione ECG : QTc(F) ≥450msec o QTc(F) ≥480 msec per soggetti con blocco di branca allo screening. 9.Abuso di alcol/sostanze stupefacenti: storia (o sospetta storia) di abuso di alcol o sostanze stupefacenti nei 2 anni precedenti la Visita 1. 10.Immunodeficienza: immunodeficienza nota (p.e. virus dell'immunodeficienza umana - HIV), diversa da immunodeficienza spiegata dall'uso di corticosteroidi per il trattamento dell’asma. 11.Xolair: soggetti trattati con omalizumab [Xolair] nei 130 giorni precedenti la Visita 1. 12.Altri farmaci biologici: soggetti sottoposti alla somministrazione di farmaci biologici (diversi da Xolair) per il trattamento di una patologia infiammatoria entro 5 emivite dalla visita 1 13.Farmaci sperimentali: soggetti trattati con un farmaco sperimentale nei 30 giorni precedenti la visita 1 o entro cinque emivite “terminal-phase” del farmaco, in base al periodo più lungo, (anche formulazioni sperimentali di prodotti immessi in commercio). 14.Ipersensibilità: soggetti con allergia/intolleranza ad un anticorpo monoclonale o farmaco biologico. 15.Gravidanza: donne in gravidanza o in allattamento. Non saranno arruolate le donne che hanno in programma una gravidanza nel corso della partecipazione allo studio. Tutti i soggetti di sesso femminile devono sottoporsi a un test di gravidanza sul siero, che sarà effettuato contestualmente alla visita di screening iniziale (Visita 1) e alla visita di conclusione. Inoltre, tutti i soggetti di sesso femminile devono sottoporsi a un test di gravidanza sulle urine prima della randomizzazione, nell'ambito di ogni visita programmata dello studio prima dell'infusione del prodotto sperimentale e durante la visita di follow-up. 16.Aderenza al trattamento: soggetti con prova nota di mancata aderenza alle terapie di controllo e/o inosservanza delle raccomandazioni del medico. 17.Precedente partecipazione: soggetti che abbiano partecipato in precedenza a uno studio con mepolizumab e siano stati sottoposti alla somministrazione del prodotto sperimentale (anche placebo) . |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Frequency of clinically significant exacerbations of asthma as defined by: Worsening of asthma which requires use of systemic corticosteroids1and/or hospitalization and/or Emergency Department (ED) visits. 1 For all subjects, i.v. or oral steroid (e.g., prednisone) for at least 3 days or a single IM CS dose is required. For subjects on maintenance systemic corticosteroids, at least double the existing maintenance dose for at least 3 days is required. |
| L’endpoint di efficacia primario sarà la frequenza delle esacerbazioni clinicamente significative dell'asma intese come peggioramento dell'asma che richiede l'uso di corticosteriodi1e/o ricovero e/o visite al pronto soccorso. 1Per tutti i soggetti si richiede la somministrazione di steroidi e.v. o per via orale (p.e. prednisone) per almeno 3 giorni o un'unica dose di corticosteroidi intra-muscolo. Per i soggetti trattati con corticosteroidi per via sistemica di mantenimento, si richiede almeno la dose di mantenimento in uso per almeno 3 giorni. Le esacerbazioni definite dal protocollo si baseranno su valutazioni oggettive. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| From week 0 (randomization) through 4 weeks post last dose (week 32 for completers). |
| Dalla settimana 0 (randomizzazione) fino a 4 settimane dopo l'ultima dose (32 settimane per i soggetti che completano lo studio). |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
| 1. Frequency of exacerbations requiring hospitalisation (including intubation and admittance to an ICU) or ED visits; 2.Frequency of exacerbations requiring hospitalisation; 3. Mean change from baseline in clinic pre-bronchodilator FEV1 compared to placebo; 4. Mean change in St. George’s Respiratory Questionnaire. |
| - Frequenza di esacerbazioni che richiedano ricovero (anche intubazione e ricovero in terapia intensiva) o visite al pronto soccorso - Frequenza di esacerbazioni che richiedano ricovero - Variazione media dal basale nel FEV1 pre-broncodilatatore - Variazione media nel St. George's Respiratory Questionnaire |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Bullets 1 ,2, and 3 from week 0 (randomization) through 4 weeks post last dose (week 32 for completers) Bullet 4- visit 2 and at the exit visit. |
| Per i punti 1, 2 e 3 dalla settimana 0 (randomizzazione) fino a 4 settimane dopo l'ultima dose (32 settimane per i soggetti che completano lo studio). Per il punto 4 alla visita 2 e alla ''exit visit''. |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | Yes |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | Yes |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | Yes |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 3 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 10 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 50 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Argentina |
| Australia |
| Canada |
| China |
| Japan |
| Korea, Republic of |
| Mexico |
| Russian Federation |
| Ukraine |
| United States |
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| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 18 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 18 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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