Clinical Trial Results:
A Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled, Phase 3 Study to Evaluate the Efficacy and Safety of Once a Day, TAK-375 (Ramelteon) Tablet for Sublingual Administration (TAK-375SL Tablet) 0.1 mg and 0.4 mg as an Adjunctive Therapy in the Treatment of Acute Depressive Episodes Associated With Bipolar 1 Disorder in Adult Subjects
Summary
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EudraCT number |
2012-001357-10 |
Trial protocol |
GB DE CZ PL BG |
Global end of trial date |
03 Sep 2014
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Results information
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Results version number |
v1(current) |
This version publication date |
23 Mar 2016
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First version publication date |
23 Mar 2016
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Other versions |
Trial Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
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Trial identification
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Sponsor protocol code |
TAK-375SL_301
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Additional study identifiers
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ISRCTN number |
- | ||
US NCT number |
NCT01677182 | ||
WHO universal trial number (UTN) |
U1111-1129-5184 | ||
Sponsors
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Sponsor organisation name |
Takeda
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Sponsor organisation address |
61 Aldwych, London, United Kingdom, WC2B 4AE
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Public contact |
Clinical Study Manager, Takeda Global Research & Development Centre (Europe) Ltd (TGRD), +44 203116 8000, clinicaloperations@tgrd.com
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Scientific contact |
Clinical Study Manager, Takeda Global Research & Development Centre (Europe) Ltd (TGRD), +44 203116 8000, clinicaloperations@tgrd.com
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Paediatric regulatory details
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Is trial part of an agreed paediatric investigation plan (PIP) |
No
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Does article 45 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Does article 46 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Results analysis stage
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Analysis stage |
Final
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Date of interim/final analysis |
14 Sep 2015
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Is this the analysis of the primary completion data? |
No
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Global end of trial reached? |
Yes
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Global end of trial date |
03 Sep 2014
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Was the trial ended prematurely? |
Yes
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General information about the trial
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Main objective of the trial |
To evaluate the efficacy of TAK-375SL tablet 0.1 mg and 0.4 mg once daily at bedtime (QHS) compared with placebo as assessed by the Montgomery-Åsberg Depression Rating Scale (MADRS) after 6 weeks of treatment in subjects with acute depressive episodes associated with Bipolar 1 Disorder.
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Protection of trial subjects |
All study subjects were required to read and sign an Informed Consent Form.
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Background therapy |
- | ||
Evidence for comparator |
- | ||
Actual start date of recruitment |
29 Aug 2012
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Long term follow-up planned |
No
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Independent data monitoring committee (IDMC) involvement? |
No
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Population of trial subjects
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Number of subjects enrolled per country |
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Country: Number of subjects enrolled |
Poland: 10
|
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Country: Number of subjects enrolled |
United Kingdom: 1
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Country: Number of subjects enrolled |
Bulgaria: 88
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Czech Republic: 24
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Germany: 11
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Romania: 24
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Russian Federation: 34
|
||
Country: Number of subjects enrolled |
Serbia: 67
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Ukraine: 57
|
||
Country: Number of subjects enrolled |
United States: 219
|
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Worldwide total number of subjects |
535
|
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EEA total number of subjects |
158
|
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Number of subjects enrolled per age group |
|||
In utero |
0
|
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Preterm newborn - gestational age < 37 wk |
0
|
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Newborns (0-27 days) |
0
|
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Infants and toddlers (28 days-23 months) |
0
|
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Children (2-11 years) |
0
|
||
Adolescents (12-17 years) |
0
|
||
Adults (18-64 years) |
520
|
||
From 65 to 84 years |
15
|
||
85 years and over |
0
|
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Recruitment
|
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Recruitment details |
Subjects took part at 98 sites in Bulgaria, the Czech Republic, Germany, Great Britain, Poland, Romania, Russia, Serbia, Ukraine, and the United States from 29 August 2012 to 03 September 2014. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Pre-assignment
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Screening details |
Subjects with a historical diagnosis of bipolar 1 disorder were enrolled in 1 of 3 treatment groups as follows: placebo; TAK-375 0.1 milligram (mg); TAK-375 0.4 mg. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Period 1
|
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Period 1 title |
Overall Study (overall period)
|
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Is this the baseline period? |
Yes | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Allocation method |
Randomised - controlled
|
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Blinding used |
Double blind | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Roles blinded |
Subject, Investigator, Carer, Assessor | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arms
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Are arms mutually exclusive |
Yes
|
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Arm title
|
Placebo | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
TAK-375SL (ramelteon) placebo-matching tablet, sublingually, once daily for up to 6 weeks. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Placebo | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Placebo
|
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Tablet
|
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Routes of administration |
Sublingual use
|
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Dosage and administration details |
TAK375SL (ramelteon) placebomatching tablet, sublingually, once daily for up to 6 weeks.
|
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Arm title
|
TAK-375SL 0.1 mg | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
TAK-375SL (ramelteon) 0.1 mg, tablet, sublingually, once daily for up to 6 weeks. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
TAK-375SL
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product code |
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Other name |
Ramelteon
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Pharmaceutical forms |
Tablet
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Routes of administration |
Sublingual use
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dosage and administration details |
TAK375SL (ramelteon) 0.1 mg, tablet, sublingually, once daily for up to 6 weeks.
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm title
|
TAK-375SL 0.4 mg | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
TAK-375SL (ramelteon) 0.4 mg, tablet, sublingually, once daily for up to 6 weeks. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
TAK-375SL
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product code |
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Other name |
Ramelteon
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Pharmaceutical forms |
Tablet
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Routes of administration |
Sublingual use
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dosage and administration details |
TAK375SL (ramelteon) 0.4 mg, tablet, sublingually, once daily for up to 6 weeks.
|
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|
|
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Baseline characteristics reporting groups
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Reporting group title |
Placebo
|
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Reporting group description |
TAK-375SL (ramelteon) placebo-matching tablet, sublingually, once daily for up to 6 weeks. | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
TAK-375SL 0.1 mg
|
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Reporting group description |
TAK-375SL (ramelteon) 0.1 mg, tablet, sublingually, once daily for up to 6 weeks. | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
TAK-375SL 0.4 mg
|
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Reporting group description |
TAK-375SL (ramelteon) 0.4 mg, tablet, sublingually, once daily for up to 6 weeks. | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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End points reporting groups
|
|||
Reporting group title |
Placebo
|
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Reporting group description |
TAK-375SL (ramelteon) placebo-matching tablet, sublingually, once daily for up to 6 weeks. | ||
Reporting group title |
TAK-375SL 0.1 mg
|
||
Reporting group description |
TAK-375SL (ramelteon) 0.1 mg, tablet, sublingually, once daily for up to 6 weeks. | ||
Reporting group title |
TAK-375SL 0.4 mg
|
||
Reporting group description |
TAK-375SL (ramelteon) 0.4 mg, tablet, sublingually, once daily for up to 6 weeks. |
|
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End point title |
Change From Baseline in the Montgomery-Asberg Depression Rating Scale (MADRS) Total Score at Week 6 | ||||||||||||||||||||||||
End point description |
The MADRS is a clinician rated, validated and widely used scale to measure overall severity of depressive symptoms. It consists of 10-item rated from 0(normal) to 6(most abnormal) with a total score range from 0 to 60. Higher scores indicate greater severity of symptoms. Full Analysis Set (FAS) included all randomized subjects who received at least 1 dose of double-blind study medication and who had a baseline value and at least 1 valid post-baseline value for assessment of primary efficacy.
|
||||||||||||||||||||||||
End point type |
Primary
|
||||||||||||||||||||||||
End point timeframe |
Baseline and Week 6
|
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|
|||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Week 6: Placebo, TAK-375SL 0.1 mg | ||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
Mixed Model Repeated Measures (MMRM) model with baseline by week interaction, pooled center, week, treatment, baseline, and week by treatment interaction as factors was used for the analysis.
|
||||||||||||||||||||||||
Comparison groups |
Placebo v TAK-375SL 0.1 mg
|
||||||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
346
|
||||||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||||||||||||||
P-value |
= 0.783 | ||||||||||||||||||||||||
Method |
Mixed Model Repeated Measures | ||||||||||||||||||||||||
Parameter type |
Least Squares Mean Differences | ||||||||||||||||||||||||
Point estimate |
0.8
|
||||||||||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||||||||||
level |
97.5% | ||||||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||||||||||
lower limit |
-1.4 | ||||||||||||||||||||||||
upper limit |
3 | ||||||||||||||||||||||||
Variability estimate |
Standard error of the mean
|
||||||||||||||||||||||||
Dispersion value |
0.98
|
||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Week 6: Placebo, TAK-375SL 0.4 mg | ||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
MMRM model with baseline by week interaction, pooled center, week, treatment, baseline, and week by treatment interaction as factors was used for the analysis.
|
||||||||||||||||||||||||
Comparison groups |
Placebo v TAK-375SL 0.4 mg
|
||||||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
355
|
||||||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||||||||||||||
P-value |
= 0.329 | ||||||||||||||||||||||||
Method |
Mixed Model Repeated Measures | ||||||||||||||||||||||||
Parameter type |
Least Squares Mean Differences | ||||||||||||||||||||||||
Point estimate |
-0.4
|
||||||||||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||||||||||
level |
97.5% | ||||||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||||||||||
lower limit |
-2.6 | ||||||||||||||||||||||||
upper limit |
1.7 | ||||||||||||||||||||||||
Variability estimate |
Standard error of the mean
|
||||||||||||||||||||||||
Dispersion value |
0.97
|
|
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End point title |
Change From Baseline in Young Mania Rating Scale (YMRS) Total Score at Week 6 | ||||||||||||||||||||||||
End point description |
The YMRS is a 11-item scale to assess manic symptoms. Four items are rated on a scale from 0 (symptom not present) to 8 (symptom extremely severe), and 7 items are rated on a scale from 0 to 4 with higher scores reflecting greater levels of mania. The YMRS total score is calculated as the sum of the 11 individual item scores and ranges from 0-60. FAS included all randomized subjects who received at least 1 dose of double-blind study medication and who had a baseline value and at least 1 valid post-baseline value for assessment of primary efficacy.
|
||||||||||||||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||||||||||||||
End point timeframe |
Baseline and Week 6
|
||||||||||||||||||||||||
|
|||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Week 6: Placebo, TAK-375SL 0.1 mg | ||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
MMRM model with baseline by week interaction, pooled center, week, treatment, baseline, and week by treatment interaction as factors was used for the analysis.
|
||||||||||||||||||||||||
Comparison groups |
Placebo v TAK-375SL 0.1 mg
|
||||||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
346
|
||||||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||||||||||||||
P-value |
= 0.088 | ||||||||||||||||||||||||
Method |
Mixed Model Repeated Measures | ||||||||||||||||||||||||
Parameter type |
Least Squares Mean Difference | ||||||||||||||||||||||||
Point estimate |
0.5
|
||||||||||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||||||||||
level |
97.5% | ||||||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||||||||||
lower limit |
-0.1 | ||||||||||||||||||||||||
upper limit |
1.1 | ||||||||||||||||||||||||
Variability estimate |
Standard error of the mean
|
||||||||||||||||||||||||
Dispersion value |
0.27
|
||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Week 6: Placebo, TAK-375SL 0.4 mg | ||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
MMRM model with baseline by week interaction, pooled center, week, treatment, baseline, and week by treatment interaction as factors was used for the analysis.
|
||||||||||||||||||||||||
Comparison groups |
Placebo v TAK-375SL 0.4 mg
|
||||||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
355
|
||||||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||||||||||||||
P-value |
= 0.642 | ||||||||||||||||||||||||
Method |
Mixed Model Repeated Measures | ||||||||||||||||||||||||
Parameter type |
Least Squares Mean Difference | ||||||||||||||||||||||||
Point estimate |
-0.1
|
||||||||||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||||||||||
level |
97.5% | ||||||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||||||||||
lower limit |
-0.7 | ||||||||||||||||||||||||
upper limit |
0.5 | ||||||||||||||||||||||||
Variability estimate |
Standard error of the mean
|
||||||||||||||||||||||||
Dispersion value |
0.27
|
|
|||||||||||||||||
End point title |
Clinical Global Impression Scale-Improvement (CGI-I) Score | ||||||||||||||||
End point description |
The CGI-I assesses the clinician’s impression of the subject’s state of mental illness improvement and consists of 1 question for the investigator: “Compared to his condition at the start of the study, how much has this patient changed?” which is rated on a 7-point scale (1=very much improved; 2=much improved; 3=minimally improved; 4=no change relative to baseline; 5=minimally worse; 6= much worse; 7=very much worse). In all cases, the assessment was independent of whether the rater believed the improvement was drug-related or not. FAS included all randomized subjects who received at least 1 dose of double-blind study medication and who had a baseline value and at least 1 valid post-baseline value for assessment of primary efficacy.
|
||||||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||||||
End point timeframe |
Week 6
|
||||||||||||||||
|
|||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Placebo, TAK-375SL 0.1 mg | ||||||||||||||||
Statistical analysis description |
MMRM model with baseline by week interaction, pooled center, week, treatment, baseline, and week by treatment interaction as factors was used for the analysis.
|
||||||||||||||||
Comparison groups |
Placebo v TAK-375SL 0.1 mg
|
||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
288
|
||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||||||
P-value |
= 0.792 | ||||||||||||||||
Method |
Mixed Model Repeated Measures | ||||||||||||||||
Parameter type |
Least Squares Mean Difference | ||||||||||||||||
Point estimate |
0
|
||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||
level |
97.5% | ||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||
lower limit |
-0.2 | ||||||||||||||||
upper limit |
0.3 | ||||||||||||||||
Variability estimate |
Standard error of the mean
|
||||||||||||||||
Dispersion value |
0.12
|
||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Placebo, TAK-375SL 0.4 mg | ||||||||||||||||
Statistical analysis description |
MMRM model with baseline by week interaction, pooled center, week, treatment, baseline, and week by treatment interaction as factors was used for the analysis.
|
||||||||||||||||
Comparison groups |
Placebo v TAK-375SL 0.4 mg
|
||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
292
|
||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||||||
P-value |
= 0.171 | ||||||||||||||||
Method |
Mixed Model Repeated Measures | ||||||||||||||||
Parameter type |
Least Squares Mean Difference | ||||||||||||||||
Point estimate |
-0.2
|
||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||
level |
97.5% | ||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||
lower limit |
-0.4 | ||||||||||||||||
upper limit |
0.1 | ||||||||||||||||
Variability estimate |
Standard error of the mean
|
||||||||||||||||
Dispersion value |
0.12
|
|
|||||||||||||||||||||||||
End point title |
Change From Baseline in Clinical Global Impression Scale-Severity (CGI-S) to Week 6 | ||||||||||||||||||||||||
End point description |
The CGI-S assesses the clinician’s impression of the subject’s current state of mental illness and consists of 1 question for the investigator: “Considering your total clinical experience with this particular population, how mentally ill is the patient at this time?” which is rated on a 7-point scale (1=normal, not ill at all; 2=borderline mentally ill; 3=mildly ill; 4=moderately ill; 5=markedly ill; 6=severely ill). FAS included all randomized subjects who received at least 1 dose of double-blind study medication and who had a baseline value and at least 1 valid post-baseline value for assessment of primary efficacy.
|
||||||||||||||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||||||||||||||
End point timeframe |
Baseline and Week 6
|
||||||||||||||||||||||||
|
|||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Week 6: Placebo, TAK-375SL 0.1 mg | ||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
MMRM model with baseline by week interaction, pooled center, week, treatment, baseline, and week by treatment interaction as factors was used for the analysis.
|
||||||||||||||||||||||||
Comparison groups |
Placebo v TAK-375SL 0.1 mg
|
||||||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
346
|
||||||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||||||||||||||
P-value |
= 0.653 | ||||||||||||||||||||||||
Method |
Mixed Model Repeated Measures | ||||||||||||||||||||||||
Parameter type |
Least Squares Mean Difference | ||||||||||||||||||||||||
Point estimate |
0.1
|
||||||||||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||||||||||
level |
97.5% | ||||||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||||||||||
lower limit |
-0.2 | ||||||||||||||||||||||||
upper limit |
0.3 | ||||||||||||||||||||||||
Variability estimate |
Standard error of the mean
|
||||||||||||||||||||||||
Dispersion value |
0.12
|
||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Week 6: Placebo, TAK-375SL 0.4 mg | ||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
MMRM model with baseline by week interaction, pooled center, week, treatment, baseline, and week by treatment interaction as factors was used for the analysis.
|
||||||||||||||||||||||||
Comparison groups |
Placebo v TAK-375SL 0.4 mg
|
||||||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
355
|
||||||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||||||||||||||
P-value |
= 0.673 | ||||||||||||||||||||||||
Method |
Mixed Model Repeated Measures | ||||||||||||||||||||||||
Parameter type |
Least Squares Mean Difference | ||||||||||||||||||||||||
Point estimate |
0
|
||||||||||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||||||||||
level |
97.5% | ||||||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||||||||||
lower limit |
-0.3 | ||||||||||||||||||||||||
upper limit |
0.2 | ||||||||||||||||||||||||
Variability estimate |
Standard error of the mean
|
||||||||||||||||||||||||
Dispersion value |
0.12
|
|
|||||||||||||||||||||||||
End point title |
Change From Baseline in the Quick Inventory of Depressive Symptomatology - Self-Rated16 (QIDS-SR16) Total Score at Week 6 | ||||||||||||||||||||||||
End point description |
The 16-item QIDS-SR16 version is a widely used validated scale designed to assess the severity of depressive symptoms. The subject was asked to rate the severity and frequency of specific symptoms present over the last 7 days. The QIDS-SR16 total scores range from 0 to 27, where higher scores indicate higher severity of symptoms. FAS included all randomized subjects who received at least 1 dose of double-blind study medication and who had a baseline value and at least 1 valid post-baseline value for assessment of primary efficacy.
|
||||||||||||||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||||||||||||||
End point timeframe |
Baseline and Week 6
|
||||||||||||||||||||||||
|
|||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Week 6: Placebo, TAK-375SL 0.1 mg | ||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
MMRM model with baseline by week interaction, pooled center, week, treatment, baseline, and week by treatment interaction as factors was used for the analysis.
|
||||||||||||||||||||||||
Comparison groups |
Placebo v TAK-375SL 0.1 mg
|
||||||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
346
|
||||||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||||||||||||||
P-value |
= 0.119 | ||||||||||||||||||||||||
Method |
Mixed Model Repeated Measures | ||||||||||||||||||||||||
Parameter type |
Least Squares Mean Difference | ||||||||||||||||||||||||
Point estimate |
0.8
|
||||||||||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||||||||||
level |
97.5% | ||||||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||||||||||
lower limit |
-0.4 | ||||||||||||||||||||||||
upper limit |
2 | ||||||||||||||||||||||||
Variability estimate |
Standard error of the mean
|
||||||||||||||||||||||||
Dispersion value |
0.51
|
||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Week 6: Placebo, TAK-375SL 0.4 mg | ||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
MMRM model with baseline by week interaction, pooled center, week, treatment, baseline, and week by treatment interaction as factors was used for the analysis.
|
||||||||||||||||||||||||
Comparison groups |
Placebo v TAK-375SL 0.4 mg
|
||||||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
355
|
||||||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||||||||||||||
P-value |
= 0.791 | ||||||||||||||||||||||||
Method |
Mixed Model Repeated Measures | ||||||||||||||||||||||||
Parameter type |
Least Squares Mean Difference | ||||||||||||||||||||||||
Point estimate |
-0.1
|
||||||||||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||||||||||
level |
97.5% | ||||||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||||||||||
lower limit |
-1.3 | ||||||||||||||||||||||||
upper limit |
1 | ||||||||||||||||||||||||
Variability estimate |
Standard error of the mean
|
||||||||||||||||||||||||
Dispersion value |
0.51
|
|
|||||||||||||||||||||||||
End point title |
Change From Baseline in Sheehan Disability Scale (SDS) Total Score at Week 6 | ||||||||||||||||||||||||
End point description |
The SDS is a 3-item rating scale to assess functional impairment (panic, anxiety, phobic and depressive symptoms) over 3 inter-related domains (work/school, social life, and family life/home responsibilities) rated on an 11-point scale from 0 (not at all) to 10 (extremely) with a total score range from 0 to 30 where higher scores indicates greater severity of impairment. FAS included all randomized subjects who received at least 1 dose of double-blind study medication and who had a baseline value and at least 1 valid post-baseline value for assessment of primary efficacy.
|
||||||||||||||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||||||||||||||
End point timeframe |
Baseline and Week 6
|
||||||||||||||||||||||||
|
|||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Week 6: Placebo, TAK-375SL 0.1 mg | ||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
MMRM model with baseline by week interaction, pooled center, week, treatment, baseline, and week by treatment interaction as factors was used for the analysis.
|
||||||||||||||||||||||||
Comparison groups |
Placebo v TAK-375SL 0.1 mg
|
||||||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
346
|
||||||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||||||||||||||
P-value |
= 0.422 | ||||||||||||||||||||||||
Method |
Mixed Model Repeated Measures | ||||||||||||||||||||||||
Parameter type |
Least Squares Mean Difference | ||||||||||||||||||||||||
Point estimate |
0.6
|
||||||||||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||||||||||
level |
97.5% | ||||||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||||||||||
lower limit |
-1 | ||||||||||||||||||||||||
upper limit |
2.1 | ||||||||||||||||||||||||
Variability estimate |
Standard error of the mean
|
||||||||||||||||||||||||
Dispersion value |
0.7
|
||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Week 6: Placebo, TAK-375SL 0.4 mg | ||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
MMRM model with baseline by week interaction, pooled center, week, treatment, baseline, and week by treatment interaction as factors was used for the analysis.
|
||||||||||||||||||||||||
Comparison groups |
Placebo v TAK-375SL 0.4 mg
|
||||||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
355
|
||||||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||||||||||||||
P-value |
= 0.655 | ||||||||||||||||||||||||
Method |
Mixed Model Repeated Measures | ||||||||||||||||||||||||
Parameter type |
Least Squares Mean Difference | ||||||||||||||||||||||||
Point estimate |
0.3
|
||||||||||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||||||||||
level |
97.5% | ||||||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||||||||||
lower limit |
-1.3 | ||||||||||||||||||||||||
upper limit |
1.9 | ||||||||||||||||||||||||
Variability estimate |
Standard error of the mean
|
||||||||||||||||||||||||
Dispersion value |
0.7
|
|
|||||||||||||||||||||||||
End point title |
Change From Baseline in Quality of Life, Enjoyment, and Satisfaction Questionnaire Short Form (Q-LES-Q-SF) Total Score at Week 6 | ||||||||||||||||||||||||
End point description |
Q-LES-Q-SF is a self-administered, widely used 16-item questionnaire to assess the degree of enjoyment and satisfaction experienced by subjects in various areas of daily functioning, such as social relationships, living/housing, physical health, medication, and global satisfaction. The questionnaire consists of 16 items rated by the subjects on a 5-point scale. Of these, 14 items are summed to produce a total quality of life score with a maximum of 70 points. In addition, there are 2 global items that are scored individually. These items rate satisfaction with study medication and overall life satisfaction. The questionnaire is usually scored as a percent of the total possible score, with higher scores indicating better health status. FAS included all randomized subjects who received at least 1 dose of double-blind study medication and who had a baseline value and at least 1 valid post-baseline value for assessment of primary efficacy.
|
||||||||||||||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||||||||||||||
End point timeframe |
Baseline and Week 6
|
||||||||||||||||||||||||
|
|||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Week 6: Placebo, TAK-375SL 0.1 mg | ||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
MMRM model with baseline by week interaction, pooled center, week, treatment, baseline, and week by treatment interaction as factors was used for the analysis.
|
||||||||||||||||||||||||
Comparison groups |
Placebo v TAK-375SL 0.1 mg
|
||||||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
346
|
||||||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||||||||||||||
P-value |
= 0.696 | ||||||||||||||||||||||||
Method |
Mixed Model Repeated Measures | ||||||||||||||||||||||||
Parameter type |
Least Squares Mean Difference | ||||||||||||||||||||||||
Point estimate |
-0.8
|
||||||||||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||||||||||
level |
97.5% | ||||||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||||||||||
lower limit |
-4.5 | ||||||||||||||||||||||||
upper limit |
2.8 | ||||||||||||||||||||||||
Variability estimate |
Standard error of the mean
|
||||||||||||||||||||||||
Dispersion value |
1.64
|
||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Week 6: Placebo, TAK-375SL 0.4 mg | ||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
MMRM model with baseline by week interaction, pooled center, week, treatment, baseline, and week by treatment interaction as factors was used for the analysis.
|
||||||||||||||||||||||||
Comparison groups |
Placebo v TAK-375SL 0.4 mg
|
||||||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
355
|
||||||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||||||||||||||
P-value |
= 0.472 | ||||||||||||||||||||||||
Method |
Mixed Model Repeated Measures | ||||||||||||||||||||||||
Parameter type |
Least Squares Mean Difference | ||||||||||||||||||||||||
Point estimate |
0.1
|
||||||||||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||||||||||
level |
97.5% | ||||||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||||||||||
lower limit |
-3.6 | ||||||||||||||||||||||||
upper limit |
3.8 | ||||||||||||||||||||||||
Variability estimate |
Standard error of the mean
|
||||||||||||||||||||||||
Dispersion value |
1.63
|
|
|||||||||||||||||
End point title |
Percentage of Subjects With MADRS Response | ||||||||||||||||
End point description |
MADRS response is defined as greater than or equal to (>=) 50 percent (%) decrease in the MADRS total score from baseline. The MADRS is a clinician rated, validated and widely used scale to measure overall severity of depressive symptoms. It consists of 10-item rated from 0 (normal) to 6 (most abnormal) with a total score range from 0 to 60, where higher scores indicate greater severity of symptoms. FAS included all randomized subjects who received at least 1 dose of double-blind study medication and who had a baseline value and at least 1 valid post-baseline value for assessment of primary efficacy. Last observation carried forward (LOCF) method was used to impute missing data.
|
||||||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||||||
End point timeframe |
Week 6
|
||||||||||||||||
|
|||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Placebo, TAK-375SL 0.1 mg | ||||||||||||||||
Statistical analysis description |
Odds ratio, 95% confidence intervals and p-values are analyzed from logistic regression with explanatory variables for treatment and baseline MADRS total score.
|
||||||||||||||||
Comparison groups |
Placebo v TAK-375SL 0.1 mg
|
||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
346
|
||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||||||
P-value |
= 0.994 | ||||||||||||||||
Method |
Regression, Logistic | ||||||||||||||||
Parameter type |
Odds ratio (OR) | ||||||||||||||||
Point estimate |
0.998
|
||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||
lower limit |
0.651 | ||||||||||||||||
upper limit |
1.53 | ||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Placebo, TAK-375SL 0.4 mg | ||||||||||||||||
Statistical analysis description |
Odds ratio, 95% confidence intervals and p-values are analyzed from logistic regression with explanatory variables for treatment and baseline MADRS total score.
|
||||||||||||||||
Comparison groups |
Placebo v TAK-375SL 0.4 mg
|
||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
355
|
||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||||||
P-value |
= 0.575 | ||||||||||||||||
Method |
Regression, Logistic | ||||||||||||||||
Parameter type |
Odds ratio (OR) | ||||||||||||||||
Point estimate |
0.886
|
||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||
lower limit |
0.58 | ||||||||||||||||
upper limit |
1.352 |
|
|||||||||||||||||
End point title |
Percentage of Subjects in MADRS Remission | ||||||||||||||||
End point description |
MADRS remission is defined as a MADRS total score less than or equal to (<=) 10. The MADRS is a clinician rated, validated and widely used scale to measure overall severity of depressive symptoms. It consists of 10-item rated from 0 (normal) to 6 (most abnormal) with a total score range from 0 to 60, where higher scores indicate greater severity of symptoms. FAS included all randomized subjects who received at least 1 dose of double-blind study medication and who had a baseline value and at least 1 valid post-baseline value for assessment of primary efficacy. LOCF method was used to impute missing data.
|
||||||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||||||
End point timeframe |
Week 6
|
||||||||||||||||
|
|||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Placebo, TAK-375SL 0.1 mg | ||||||||||||||||
Statistical analysis description |
Odds ratio, 95% confidence intervals and p-values are analyzed from logistic regression with explanatory variables for treatment and baseline MADRS total score.
|
||||||||||||||||
Comparison groups |
Placebo v TAK-375SL 0.1 mg
|
||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
346
|
||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||||||
P-value |
= 0.927 | ||||||||||||||||
Method |
Regression, Logistic | ||||||||||||||||
Parameter type |
Odds ratio (OR) | ||||||||||||||||
Point estimate |
0.978
|
||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||
lower limit |
0.606 | ||||||||||||||||
upper limit |
1.577 | ||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Placebo, TAK-375SL 0.4 mg | ||||||||||||||||
Statistical analysis description |
Odds ratio, 95% confidence intervals and p-values are analyzed from logistic regression with explanatory variables for treatment and baseline MADRS total score.
|
||||||||||||||||
Comparison groups |
Placebo v TAK-375SL 0.4 mg
|
||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
355
|
||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||||||
P-value |
= 0.553 | ||||||||||||||||
Method |
Regression, Logistic | ||||||||||||||||
Parameter type |
Odds ratio (OR) | ||||||||||||||||
Point estimate |
0.865
|
||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||
lower limit |
0.536 | ||||||||||||||||
upper limit |
1.397 |
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Adverse events information
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Timeframe for reporting adverse events |
Treatment-emergent adverse events are adverse events that started after the first dose of double-blind study drug and no more than 30 days after the last dose of double-blind study drug.
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Adverse event reporting additional description |
At each visit the investigator had to document any occurrence of adverse events and abnormal laboratory findings. Any event spontaneously reported by the subject or observed by the investigator was recorded, irrespective of the relation to study treatment.
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Assessment type |
Systematic | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary used for adverse event reporting
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary name |
MedDRA | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary version |
17.0
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting groups
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Placebo
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group description |
TAK-375SL (ramelteon) placebo-matching tablet, sublingually, once daily for up to 6 weeks. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
TAK-375SL 0.1 mg
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group description |
TAK-375SL (ramelteon) 0.1 mg, tablet, sublingually, once daily for up to 6 weeks. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
TAK-375SL 0.4 mg
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group description |
TAK-375SL (ramelteon) 0.4 mg, tablet, sublingually, once daily for up to 6 weeks. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Frequency threshold for reporting non-serious adverse events: 0% | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
|
|||||||
Substantial protocol amendments (globally) |
|||||||
Were there any global substantial amendments to the protocol? Yes | |||||||
Date |
Amendment |
||||||
20 Jun 2012 |
Addition of vitals and Columbia-Suicide Severity Rating Scale during the safety follow-up visit to assess general health and suicide ideation/behavior. |
||||||
Interruptions (globally) |
|||||||
Were there any global interruptions to the trial? Yes | |||||||
|
|||||||
Limitations and caveats |
|||||||
Limitations of the trial such as small numbers of subjects analysed or technical problems leading to unreliable data. | |||||||
None reported |