E.1 Medical condition or disease under investigation |
E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
Primary Hypercholesterolemia and Mixed Dyslipidemia |
Hipercolesterolemia primaria y dislipidemia mixta |
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E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
Abnormal amounts of lipids in the blood and Elevated level of total cholesterol in the bloodstream |
Niveles anormales de lípidos en la sangre y nivel elevado de colesterol total en el torrente sanguíneo |
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E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Nutritional and Metabolic Diseases [C18] |
MedDRA Classification |
E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 15.0 |
E.1.2 | Level | LLT |
E.1.2 | Classification code | 10020604 |
E.1.2 | Term | Hypercholesterolemia |
E.1.2 | System Organ Class | 10027433 - Metabolism and nutrition disorders |
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E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 15.0 |
E.1.2 | Level | LLT |
E.1.2 | Classification code | 10058110 |
E.1.2 | Term | Dyslipidemia |
E.1.2 | System Organ Class | 10027433 - Metabolism and nutrition disorders |
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E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
E.2 Objective of the trial |
E.2.1 | Main objective of the trial |
To evaluate the effect of 12 weeks of subcutaneous (SC) AMG 145 administered every 2 weeks (Q2W) and every 4 weeks (Q4W) when used in combination with a statin, compared with placebo, on percent change from baseline in low-density lipoprotein cholesterol (LDL-C) in subjects with primary hypercholesterolemia and mixed dyslipidemia. |
Evaluar el efecto de 12 semanas de tratamiento con AMG 145 administrado cada 2 semanas (Q2W) y cada 4 semanas (Q4W) por vía subcutánea (SC), utilizado en combinación con una estatina, en comparación con placebo, en el cambio porcentual desde el nivel basal del colesterol ligado a lipoproteínas de baja densidad (C-LDL) en sujetos con hipercolesterolemia primaria y dislipidemia mixta. |
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E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
- To evaluate the safety and tolerability of SC AMG 145 Q2W and Q4W used in combination with a statin, compared with placebo or ezetimibe, in subjects with primary hypercholesterolemia and mixed dyslipidemia - To assess the effects of 12 weeks of SC AMG 145 Q2W and Q4W used in combination with a statin compared to placebo or ezetimibe, on change from baseline in LDL-C, and percent change from baseline in non-high-density lipoprotein cholesterol (non-HDL-C), apolipoprotein B (ApoB), total cholesterol/HDL-C ratio, ApoB/ Apolipoprotein A-1 (ApoA1) ratio lipoprotein (a) [Lp(a)], triglycerides and HDLC in subjects with primary hypercholesterolemia and mixed dyslipidemia - To assess the effects of 12 weeks SC AMG 145 Q2W and Q4W compared with ezetimibe, on percent of subjects attaining LDL-C < 70 mg/dL (1.8 mmol/L) |
Evaluar: -la seguridad y la tolerabilidad del tratamiento con AMG145 administrado Q2W y Q4W por vía SC,utilizado en combinación con una estatina,en comparación con placebo o con ezetimiba,en sujetos con hipercolesterolemia primaria y dislipidemia mixta.-los efectos de 12semanas de tratamiento con AMG145 administrado Q2W y Q4W por vía SC,utilizado en combinación con una estatina,en comparación conplacebo o ezetimiba,en el cambio desde el nivel basal en el C-LDL y el cambio porcentual desde el nivel basal en el colesterol ligado a lipoproteínas de no alta densidad (C-no-HDL),la apolipoproteína B (ApoB),la relación colesterol total/C-HDL,la relación ApoB/apolipoproteína A-1 (ApoA1),la lipoproteína(a) [Lp(a)],los triglicéridos y el C-HDL en sujetos con hipercolesterolemia primaria y dislipidemia mixta.-los efectos de 12semanas de tratamiento con AMG145 administrado Q2W y Q4W por vía SC,en comparación con ezetimiba,en el porcentaje de sujetos que alcanzan un C-LDL < 70 mg/dL (1,8 mmol/L) |
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E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
E.3 | Principal inclusion criteria |
- Subject has provided informed consent. - Male or female >= 18 to <= 80 years of age - Subjects not taking a statin at screening must have a fasting LDL-C of at least 150 mg/dl (4.0 mmol/L) as determined by central laboratory - Subjects already on a non-intensive statin (see Appendix D) at screening must have a fasting LDL-C at screening of >= 100 mg/dL (2.6 mmol/L) as determined by central laboratory - Subjects already on a intensive statin (see Appendix D) at screening must have a fasting LDL-C at screening of >= 80 mg/dL (2.1 mmol/L) as determined by central laboratory - Fasting triglycerides <= 400 mg/dL (4.5 mmol/L) by central laboratory at screening |
- El sujeto ha dado su consentimiento informado. - Hombre o mujer de >= 18 a <= 80 años de edad. - Los sujetos no tratados con una estatina en la selección deben tener un C-LDL en ayunas en la selección de al menos 150 mg/dL (4,0 mmol/L), determinado en el laboratorio central. - Los sujetos ya tratados con una estatina a dosis no intensiva (consulte el apéndice D) en la selección deben tener un C-LDL en ayunas en la selección de >= 100 mg/dL (2,6 mmol/L), determinado en el laboratorio central. - Los sujetos ya tratados con una estatina a dosis intensiva (consulte el apéndice D) en la selección deben tener un C-LDL en ayunas en la selección de >= 80 mg/dL (2,1 mmol/L), determinado en el laboratorio central. - Triglicéridos en ayunas <= 400 mg/dL (4,5 mmol/L), determinados en el laboratorio central. |
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E.4 | Principal exclusion criteria |
- Current or prior history of statin intolerance, or any intolerance to rosuvastatin, atorvastatin, or simvastatin. - Subject, who in the opinion of the investigator, requires maximal statin therapy - Personal or family history of hereditary muscular disorders - NYHA III or IV heart failure, or last known left ventricular ejection fraction < 30% - Uncontrolled serious cardiac arrhythmia defined as recurrent and highly symptomatic ventricular tachycardia, atrial fibrillation with rapid ventricular response, or supraventricular tachycardia that are not controlled by medications, in the past 3 months prior to randomization - Myocardial infarction, unstable angina, percutaneous coronary intervention (PCI), coronary artery bypass graft (CABG) or stroke within 6 months prior to randomization - Planned cardiac surgery or revascularization - Type 1 diabetes, poorly controlled type 2 diabetes (HbA1c > 8.5%), newly diagnosed type 2 diabetes (within 6 months of randomization), or laboratory evidence of diabetes during screening (fasting plasma glucose >= 126 mg/dL [7.0 mmol/L] or HbA1c >= 6.5%) without prior diagnosis of diabetes - Uncontrolled hypertension defined as sitting systolic blood pressure (SBP) > 160 mmHg or diastolic BP (DBP) > 100 mmHg - Subject has taken in the last 6 weeks prior to LDL?C screening red yeast rice, > 200 mg/day niacin, > 1000 mg/day omega-3 fatty acids ( DHA and EPA combined), stanols or prescription lipid-regulating drugs (eg, bileacid sequestering resins, fibrates and derivatives) other than statins and ezetimibe - Subject has taken a cholesterylester transfer protein (CETP) inhibitor in the last 12 months prior to LDL-C screening, such as: anacetrapib, dalcetrapib or evacetrapib.Treatment in the last 3 months prior to LDL-C screening with any of the following drugs: systemic cyclosporine, systemic steroids (eg, IV, intramuscular [IM], or PO) (Note: hormone replacement therapy is permitted), vitamin A derivatives and retinol derivatives for the treatment of dermatologic conditions (eg, Accutane); (Note: vitamin A in a multivitamin preparation is permitted) - Uncontrolled hypothyroidism or hyperthyroidism as defined by thyroid stimulating hormone (TSH) < 1.0 time the lower limit of normal (LLN) or > 1.5 times the upper limit of normal (ULN), respectively, at screening - Moderate to severe renal dysfunction, defined as an estimated glomerular filtration rate (eGFR) < 30 ml/min/1.73m2 at screening - Active liver disease or hepatic dysfunction, defined as aspartate aminotransferase (AST) or alanine aminotransferase (ALT) > 2 times the ULN as determined by central laboratory analysis at screening. - CK > 3 times the ULN at screening - Known active infection or major hematologic, renal, metabolic, gastrointestinal or endocrine dysfunction in the judgment of the investigator - Diagnosis of deep vein thrombosis or pulmonary embolism within 3 months prior to randomization - Unreliability as a study participant based on the investigator's (or designee?s) knowledge of the subject (eg, alcohol or other drug abuse in the past year, inability or unwillingness to adhere to the protocol, or psychosis) - Currently enrolled in another investigational device or drug study, or less than 30 days since ending another investigational device or drug study(s), or receiving other investigational agent(s) - Female subject who has either (1) not used at least 1 highly effective method of birth control for at least 1 month prior to screening or (2) is not willing to use such a method during treatment and for an additional 15 weeks after the end of treatment unless the subject is sterilized or postmenopausal; (refer to page 42 of Protocol for further details) - Subject is pregnant or breast feeding, or planning to become pregnant during treatment and/ or within 15 weeks after the end of treatment - Malignancy (except non-melanoma skin cancers, cervical in-situ carcinoma, breast ductal carcinoma in situ, or stage 1 prostate carcinoma) within the last 5 years - Subject has previously received AMG 145 or any other investigational therapy to inhibit PCSK9 - Known sensitivity to any of the active substances or their excipients to be administered during dosing - Subject will not be available for protocol-required study visits or procedures, to the best of the subject and investigator?s knowledge - Subject has any kind of disorder that, in the opinion of the investigator, may compromise the ability of the subject to give written informed consent and/or to comply with all required study procedures |
- Antecedentes previos o actuales de intolerancia a estatinas o cualquier intolerancia a rosuvastatina, atorvastatina o simvastatina. - Sujeto, que en opinión del investigador, requiere tratamiento con estatinas a dosis máximas. - Historia personal o familiar de trastornos musculares hereditarios. - Insuficiencia cardíaca en clase III ó IV de la NYHA o la última fracción de eyección ventricular izquierda conocida < 30%. - Arritmia cardíaca grave no controlada definida como taquicardia ventricular recurrente y altamente sintomática, fibrilación auricular con respuesta ventricular rápida o taquicardia supraventricular que no se controla con medicamentos, en los últimos 3 meses antes de la aleatorización. - Infarto de miocardio, angina inestable, intervención coronaria percutánea (ICP), injerto de derivación de arteria coronaria (IDAC) o infarto cerebral en los 6 meses previos a la aleatorización. - Revascularización o cirugía cardíaca planificada. - Diabetes tipo 1, diabetes tipo 2 mal controlada (HbA1c > 8,5%), diabetes tipo 2 recientemente diagnosticada (en los 6 meses anteriores a la aleatorización) o evidencia analítica de diabetes durante la selección (glucosa plasmática en ayunas >= 126 mg/dL [7,0 mmol/L] o HbA1c >= 6,5%) sin diagnóstico previo de diabetes. - Hipertensión no controlada definida como presión arterial sistólica en reposo (PAS) > 160 mmHg o PA diastólica (PAD) > 100 mmHg. - El sujeto ha tomado en las últimas 6 semanas antes de la determinación del C-LDL de selección arroz de levadura roja, > 200 mg/día de niacina, > 1.000 mg/día de ácidos grasos omega 3 (DHA y EPA combinados), estanoles o fármacos hipolipemiantes de prescripción (por ejemplo, resinas secuestradoras de ácidos biliares, fibratos y derivados) diferentes a estatinas y ezetimiba. - El sujeto ha sido tratado con inhibidores de la proteína de transferencia de ésteres del colesterol (CETP) en los últimos 12 meses previos a la determinación del C-LDL de selección, tales como: anacetrapib, dalcetrapib o evacetrapib. Tratamiento en los últimos 3 meses antes de la determinación del C-LDL de selección con los siguientes fármacos: ciclosporina sistémica, esteroides sistémicos (p. ej., por vía IV, intramuscular [IM] o VO) (nota: se permite terapia hormonal sustitutiva), derivados de la vitamina A y derivados del retinol para el tratamiento de afecciones dermatológicas (p. ej., Accutane); (nota: está permitida la vitamina A en forma de preparado multivitamínico). - Hipotiroidismo o hipertiroidismo no controlados en la selección, definidos como hormona estimulante del tiroides (TSH) < 1,0 veces el límite inferior de la normalidad (LIN) o > 1,5 veces el límite superior de la normalidad (LSN), respectivamente. - Insuficiencia renal grave o moderada, definida como una tasa de filtración glomerular estimada (TFGe) < 30 mL/min/1,73 m2 en la selección. - Enfermedad hepática activa o disfunción hepática, definida por aspartato aminotransferasa (AST) o alanino aminotransferasa (ALT) >2,0 veces el límite superior de la normalidad, determinadas en el análisis del laboratorio central en la selección y confirmadas mediante mediciones repetidas con 1 semana de separación como mínimo. - CK > 3 veces el LSN en la selección. - Infección activa conocida o disfunción importante hematológica, renal, metabólica, gastrointestinal o endocrina a criterio del investigador. - Diagnóstico de trombosis venosa profunda o embolismo pulmonar en los 3 meses previos a la aleatorización. - Falta de fiabilidad como participante del estudio según los conocimientos del investigador (o persona designada) sobre el sujeto (por ejemplo, abuso de alcohol y otras drogas en el último año, incapacidad o falta de voluntad de seguir el protocolo, o psicosis). - Que esté actualmente incluido en otro estudio de investigación de un fármaco o dispositivo, que hayan pasado menos de 30 días desde la finalización de otros estudios de investigación de fármacos o dispositivos, o que esté recibiendo otros agentes en investigación. - Sujeto del sexo femenino que o no (1) utiliza al menos un método anticonceptivo altamente eficaz durante por lo menos un mes antes de la selección o (2) no está dispuesta a utilizar este método durante el tratamiento y durante las 15 semanas posteriores al fin del tratamiento, salvo que sea posmenopáusica o estéril. - Mujer embarazada o en período de lactancia, o que planee quedarse embarazada durante el tratamiento y/o en las 15 semanas posteriores al fin del tratamiento. - Tumor maligno (excepto cáncer de piel no melanomatoso, carcinoma cervical in situ, carcinoma ductal de mama in situ o carcinoma de próstata en estadio 1) en los últimos 5 años. - El sujeto ha recibido previamente AMG 145 o cualquier otro tratamiento en investigación para inhibir la PCSK9. - Sensibilidad conocida a cualquiera de las sustancias activas o sus excipientes que se administrarán durante la dosificación. Resto de criterios de exclusión ver protocolo |
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E.5 End points |
E.5.1 | Primary end point(s) |
The primary endpoint is the percent change from baseline in LDL-C at week 12. |
La variable principal es el cambio porcentual en el C-LDL entre el valor basal y la semana 12. |
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E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
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E.5.2 | Secondary end point(s) |
Secondary Efficacy Endpoints Tier 1 endpoints - Change from baseline in LDL-C at week 12 - LDL-C response (LDL-C < 70 mg/dL [1.8 mmol/L]) at week 12 - Percent change from baseline in non-HDL-C at week 12 - Percent change from baseline in ApoB at week 12 - Percent change from baseline in the total cholesterol/HDL-C ratio at week 12 - Percent change from baseline in ApoB/ApoA1 ratio at week 12 Tier 2 endpoints - Percent change from baseline in Lp(a) at week 12 - Percent change from baseline in triglycerides at week 12 |
Variables secundarias de eficacia: Nivel 1 - Cambio en el C-LDL entre el valor basal y la semana 12. - Respuesta del C-LDL (C-LDL< 70 mg/dL [1,8 mmol/L]) en la semana 12. - Cambio porcentual en el C-no-HDL entre el valor basal y la semana 12. - Cambio porcentual en la ApoB entre el valor basal y la semana 12. - Cambio porcentual en la relación colesterol total/C-HDL entre el valor basal y la semana 12. - Cambio porcentual en la relación ApoB/ApoA1 entre el valor basal y la semana 12. Nivel 2 - Cambio porcentual en la Lp(a) entre el valor basal y la semana 12. - Cambio porcentual en los triglicéridos entre el valor basal y la semana 12. |
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E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Secondary Efficacy Endpoints - Change from baseline in LDL-C at week 12 - LDL-C response (LDL-C < 70 mg/dL [1.8 mmol/L]) at week 12 - Percent change from baseline in non-HDL-C at week 12 - Percent change from baseline in ApoB at week 12 - Percent change from baseline in the total cholesterol/HDL-C ratio at week 12 - Percent change from baseline in ApoB/ApoA1 ratio at week 12 - Percent change from baseline in Lp(a) at week 12 - Percent change from baseline in triglycerides at week 12 |
Variables secundarias de eficacia: - Cambio en el C-LDL entre el valor basal y la semana 12. - Respuesta del C-LDL (C-LDL< 70 mg/dL [1,8 mmol/L]) en la semana 12. - Cambio porcentual en el C-no-HDL entre el valor basal y la semana 12. - Cambio porcentual en la ApoB entre el valor basal y la semana 12. - Cambio porcentual en la relación colesterol total/C-HDL entre el valor basal y la semana 12. - Cambio porcentual en la relación ApoB/ApoA1 entre el valor basal y la semana 12. - Cambio porcentual en la Lp(a) entre el valor basal y la semana 12. - Cambio porcentual en los triglicéridos entre el valor basal y la semana 12. |
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E.6 and E.7 Scope of the trial |
E.6 | Scope of the trial |
E.6.1 | Diagnosis | No |
E.6.2 | Prophylaxis | No |
E.6.3 | Therapy | No |
E.6.4 | Safety | Yes |
E.6.5 | Efficacy | Yes |
E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
E.6.8 | Bioequivalence | No |
E.6.9 | Dose response | No |
E.6.10 | Pharmacogenetic | Yes |
E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
E.6.13 | Others | Yes |
E.6.13.1 | Other scope of the trial description |
biomarker development |
desarrollo de biomarcadores |
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E.7 | Trial type and phase |
E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
E.7.1.1 | First administration to humans | No |
E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
E.7.1.3 | Other | No |
E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
E.8 Design of the trial |
E.8.1 | Controlled | Yes |
E.8.1.1 | Randomised | Yes |
E.8.1.2 | Open | No |
E.8.1.3 | Single blind | No |
E.8.1.4 | Double blind | Yes |
E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
E.8.1.6 | Cross over | No |
E.8.1.7 | Other | No |
E.8.2 | Comparator of controlled trial |
E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
E.8.2.2 | Placebo | Yes |
E.8.2.3 | Other | Yes |
E.8.2.3.1 | Comparator description |
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E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 24 |
E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 8 |
E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 110 |
E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
Argentina |
Australia |
Belgium |
Brazil |
Canada |
Czech Republic |
Denmark |
France |
Germany |
Hong Kong |
Hungary |
Italy |
Korea, Republic of |
Mexico |
Netherlands |
Russian Federation |
South Africa |
Spain |
Sweden |
Switzerland |
Taiwan |
Turkey |
United Kingdom |
United States |
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E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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The end of the study for this trial is defined as the date on which the last randomized subject has had the opportunity to complete their EOS assessment. This will occur at the week 12 assessment for subjects randomized to the Q4W treatment arm or at the week 14 assessment for subjects randomized to the Q2W treatment arm). |
El fin del estudio para este estudio se define como la fecha en la que el último sujeto aleatorizado ha tenido la oportunidad de llevar a cabo la evaluación de final de estudio. Se realizará en la evaluación de la semana 12 en los pacientes aleatorizados al grupo de tratamiento Q4W o en la evaluación de la semana 14 para los pacientes aleatorizados al grupo de tratamiento Q2W. |
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E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 0 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 5 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 0 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 5 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |