| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Dyslipidemia |
| Dislipidemia |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Abnormal amounts of lipids in the blood |
| Cantidades anormales de lípidos en sangre |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Nutritional and Metabolic Diseases [C18] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 15.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10058110 |
| E.1.2 | Term | Dyslipidemia |
| E.1.2 | System Organ Class | 10027433 - Metabolism and nutrition disorders |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To evaluate the effect of 12 weeks of subcutaneous (SC) AMG 145 every 2 weeks (Q2W) and every-4-weeks (Q4W), compared with ezetimibe, on percent change from baseline in low-density lipoprotein cholesterol (LDL-C) in hypercholesterolemic subjects unable to tolerate an effective dose of a statin. |
| Evaluar el efecto de 12 semanas de tratamiento con AMG 145 administrado por vía subcutánea (SC) cada 2 semanas (Q2W) y cada 4 semanas (Q4W), en comparación con ezetimiba, en el cambio porcentual desde el valor basal del colesterol ligado a lipoproteínas de baja densidad (C-LDL) en sujetos hipercolesterolémicos incapaces de tolerar una dosis eficaz de una estatina. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
- To evaluate the safety and tolerability of SC AMG 145 Q2W and Q4W, compared with ezetimibe, in hypercholesterolemic subjects unable to tolerate an effective dose of a statin
- To assess the effects of 12 weeks of SC AMG 145 Q2W and Q4W, compared with ezetimibe, on change from baseline in LDL-C, and percent change from baseline in non-high-density lipoprotein cholesterol (non-HDL-C), apolipoprotein B (ApoB), total cholesterol/HDL-C ratio, ApoB/Apolipoprotein A1 (ApoA1) ratio, lipoprotein(a) [Lp(a)], triglycerides, and HDL-C in hypercholesterolemic subjects unable to tolerate an effective dose of a statin
- To assess the effects of 12 weeks SC AMG 145 Q2W and Q4W, compared with ezetimibe, on percent of subjects attaining LDL-C < 70 mg/dL (1.8 mmol/L) in hypercholesterolemic subjects unable to tolerate an effective dose of a statin. |
- Evaluar la seguridad y tolerabilidad de AMG 145 Q2W y Q4W SC,comparado con ezetimiba, en sujetos hipercolesterolémicos incapaces de tolerar una dosis eficaz de una estatina.
- Evaluar los efectos de 12 semanas con AMG 145 Q2W y Q4W SC, comparado con ezetimiba, en el cambio desde el nivel basal en el C-LDL y el cambio porcentual desde el nivel basal en el colesterol no-HDL, ApoB, la relación colesterol total/C-HDL, la relación ApoB (ApoA1), [Lp(a)], los triglicéridos y el C-HDL en sujetos hipercolesterolémicos incapaces de tolerar una dosis eficaz de una estatina.
- Evaluar los efectos de 12 semanas AMG 145 Q2W y Q4W SC, comparado con ezetimiba, en el porcentaje de sujetos que alcanzan un C-LDL < 70 mg/dL (1,8 mmol/L), en sujetos hipercolesterolémicos incapaces de tolerar una dosis eficaz de una estatina. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
- Subject has provided informed consent.
- Male or female >= 18 to <= 80 years of age at signing of informed consent
- Subject not on a statin or on a low dose statin - as defined by a maximal total weekly dose corresponding to 7 times the smallest available tablet size. For the listed statins below, the following maximum total prescribed weekly dosages apply:
a) atorvastatin - 70 mg or less
b) simvastatin - 140 mg or less
c) pravastatin - 140 mg or less
d) rosuvastatin - 35 mg or less
e) lovastatin - 140 mg or less
f) fluvastatin - 280 mg or less
- Subject not at LDL-C goal as evidenced by their NCEP ATP III risk category (see Appendix D) and the following LDL-C levels by central laboratory at screening:
a) Fasting LDL-C >= 100 mg/dL (2.6 mmol/L) for subjects with diagnosed CHD or are CHD risk equivalent or
b) Fasting LDL-C >= 130 mg/dL (3.4 mmol/L) for subjects without diagnosed CHD or risk equivalent and 2 or more risk factors or
c) Fasting LDL-C >= 160 mg/dL (4.1 mmol/L) for subjects without diagnosed CHD or risk equivalent and with 1 or no risk factors
- Subject has a history of statin intolerance as evidenced by both of the following (per subject or physician report):
a) Tried at least 2 statins and was unable to tolerate any dose or increase statin dose above the total weekly maximum doses listed in Section 4.1.3 due to intolerable myopathy, ie, myalgia (muscle pain, ache, or weakness without CK elevation), myositis (muscle symptoms with increased CK levels), or rhabdomyolysis (muscle symptoms with marked CK elevation)
b) Symptoms resolved or improved when statin dose was decreased or discontinued
- Lipid lowering therapy has been stable prior to LDL-C screening for at least 4 weeks if currently on a statin and/or bile-acid sequestering resin and/or stanol; if subject is on ezetimibe at start of screening, ezetimibe must be discontinued for >= 4 weeks before LDL-C screening
- Fasting triglycerides <= 400 mg/dL (4.5 mmol/L) by central laboratory at screening. |
-El sujeto ha dado su consentimiento informado.
-Hombre o mujer de => 18 a <= 80 años de edad en el momento de la firma del consentimiento informado.
-Sujeto sin estatina o con baja dosis de estatina, definida como una dosis total máxima semanal que corresponde a 7 veces el tamaño del comprimido más pequeño disponible. En la lista de estatinas siguientes, se aplican las dosis semanales máximas totales prescritas siguientes:
a)atorvastatina-70 mg o inferior
b)simvastatina-140 mg o inferior
c)pravastatina-140 mg o inferior
d)rosuvastatina-35 mg o inferior
e)lovastatina-140 mg o inferior
f)fluvastatina-280 mg o inferior
-Sujetos que no alcancen el objetivo de C-LDL como lo demuestra su categoría de riesgo del NCEP-ATP III (véase el apéndice D) y los niveles de C-LDL siguientes determinados por el laboratorio central en la selección:
a)C-LDL en ayunas => 100 mg/dL (2,6 mmol/L) en sujetos diagnosticados de CC o con riesgo equivalente al de la CC.
b)C-LDL en ayunas => 130 mg/dL (3,4 mmol/L) en sujetos no diagnosticados de CC o riesgo equivalente y con 2 o más factores de riesgo.
c)C-LDL en ayunas => 160 mg/dL (4,1 mmol/L) en sujetos no diagnosticados de CC o riesgo equivalente y con 1 o ningún factor de riesgo.
-El sujeto tiene antecedentes de intolerancia a la estatina como se evidencia (por el sujeto o el informe médico) a continuación:
a)Sujeto tratado con al menos 2 estatinas y no ha sido capaz de tolerar ninguna dosis o un aumento de la dosis de la estatina por encima de las dosis totales máximas semanales indicadas en el apartado 4.1.3 a causa de miopatía intolerable, es decir, mialgia (dolor muscular, dolor o debilidad sin elevación de la CK), miositis (síntomas musculares con niveles elevados de CK) o rabdomiólisis (síntomas musculares con elevación marcada de la CK).
b)Los síntomas desaparecieron o mejoraron cuando se redujo o se interrumpió la dosis de estatina.
-La terapia hipolipemiante ha sido estable antes de la determinación del C-LDL de selección durante un mínimo de 4 semanas, si está tomando actualmente una estatina y/o resina secuestradora de ácidos biliares y/o estanol; si el sujeto está tomando ezetimiba al inicio de la selección, se debe interrumpir su administración durante => 4 semanas antes de la determinación del C-LDL de selección.
-Triglicéridos en ayunas <= 400 mg/dL (4,5 mmol/L), determinados en el laboratorio central. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
-NYHA III or IV heart failure, or last known left ventricular ejection fraction < 30%
-Uncontrolled serious cardiac arrhythmia defined as recurrent and highly symptomatic ventricular tachycardia, atrial fibrillation with rapid ventricular response, or supraventricular tachycardia that are not controlled by medications, in the past 3 months prior to randomization
-Myocardial infarction, unstable angina, percutaneous coronary intervention (PCI), coronary artery bypass graft (CABG) or stroke within 3 months prior to randomization
-Planned cardiac surgery or revascularization
-Type 1 diabetes, poorly controlled type 2 diabetes (HbA1c > 8.5%), newly diagnosed type 2 diabetes (within 6 months of randomization), or laboratory evidence of diabetes during screening (fasting plasma glucose >= 126 mg/dL [7.0 mmol/L] or HbA1c >= 6.5%) without prior diagnosis of diabetes
-Uncontrolled hypertension defined as sitting systolic blood pressure (SBP) > 160 mmHg or diastolic BP (DBP) > 100 mmHg
-Subject has taken in the last 6 weeks prior to LDL-C screening red yeast rice, > 200 mg/day niacin, or prescription lipid-regulating drugs (eg, fibrates and derivatives) other than statins, ezetimibe, bile-acid sequestering resin, or stanols and stanol esters
-Subject has taken a cholesterylester transfer protein (CETP) inhibitor in the last 12 months prior to LDL-C screening, such as: anacetrapib, dalcetrapib or evacetrapib.
-Treatment in the last 3 months prior to LDL-C screening with any of the following drugs: systemic cyclosporine, systemic steroids (eg, IV,intramuscular [IM], or PO) (Note: hormone replacement therapy is permitted), vitamin A derivatives and retinol derivatives for the treatment of dermatologic conditions (eg, Accutane); (Note: vitamin A in a multivitamin preparation is permitted)
-Uncontrolled hypothyroidism or hyperthyroidism as defined by thyroid stimulating hormone (TSH) < 1.0 time the lower limit of normal or >1.5 times the ULN, respectively, at screening
-Moderate to severe renal dysfunction, defined as an estimated glomerular filtration rate (eGFR) < 30 ml/min/1.73m2 at screening
-Active liver disease or hepatic dysfunction, defined as aspartate aminotransferase (AST) or alanine aminotransferase (ALT) > 2 times the ULN as determined by central laboratory analysis at screening
-CK > 3 times the ULN at screening
-Known active infection or major hematologic, renal, metabolic, gastrointestinal or endocrine dysfunction in the judgment of the investigator
-Diagnosis of deep vein thrombosis or pulmonary embolism within 3 months prior to randomization
-Unreliability as a study participant based on the investigator's (or designee?s) knowledge of the subject (eg, alcohol or other drug abuse, inability or unwillingness to adhere to the protocol, or psychosis)
-Currently enrolled in another investigational device or drug study, or less than 30 days since ending another investigational device or drug study(s), or receiving other investigational agent(s)
-Female subject who has either (1) not used at least 1 highly effective method of birth control for at least 1 month prior to screening or (2) is not willing to use such a method during treatment and for an additional 15 weeks after the end of treatment, unless the subject is sterilized or postmenopausal;
-menopause is defined as 12 months of spontaneous and continuous amenorrhea in a female >= 55 years old or 12 months of spontaneous and continuous amenorrhea with a follicle-stimulating hormone (FSH) level > 40 IU/L (or according to the definition of "postmenopausal range" for the laboratory involved) in a female < 55 years old unless the subject has undergone bilateral oophorectomy
- highly effective methods of birth control include not having intercourse or using birth control methods that work at least 99% of the time when used correctly and include: birth control pills, shots, implants, or patches, intrauterine devices (IUDs), tubal ligation/occlusion, sexual activity with a male partner who has had a vasectomy, condom or occlusive cap (diaphragm or cervical/vault caps) used with spermicide
-Subject is pregnant or breast feeding, or planning to become pregnant during treatment and/or within 15 weeks after the end of treatment
-Malignancy (except non-melanoma skin cancers, cervical in-situ carcinoma, breast ductal carcinoma in situ, or stage 1 prostate carcinoma) within the last 5 years
-Subject has previously received AMG 145 or any other investigational therapy to inhibit PCSK9
-Known sensitivity to any of the active substances or their excipients to be administered during dosing
-Subject will not be available for protocol-required study visits or procedures, to the best of the subject and investigator?s knowledge.
-Subject has any kind of disorder that, in the opinion of the investigator, may compromise the ability of the subject to give written informed consent and/or to comply with all required study procedures. |
-Insuficiencia cardíaca en clase III ó IV de la NYHA o la última fracción de eyección ventricular izquierda conocida < 30%.
-Arritmia cardíaca grave no controlada definida como taquicardia ventricular recurrente y altamente sintomática, fibrilación auricular con respuesta ventricular rápida o taquicardia supraventricular que no se controla con medicamentos, en los últimos 3 meses antes de la aleatorización.
-Infarto de miocardio, angina inestable, intervención coronaria percutánea (ICP), injerto de derivación de arteria coronaria (IDAC) o infarto cerebral en los 3 meses previos a la aleatorización.
-Revascularización o cirugía cardíaca planificada.
-Diabetes tipo 1, diabetes tipo 2 mal controlada (HbA1c > 8,5%), diabetes tipo 2 recientemente diagnosticada (en los 6 meses anteriores a la aleatorización) o evidencia analítica de diabetes durante la selección (glucosa plasmática en ayunas => 126 mg/dL [7,0 mmol/L] o HbA1c => 6,5%) sin diagnóstico previo de diabetes.
-Hipertensión no controlada definida como presión arterial sistólica en reposo (PAS) > 160 mmHg o PA diastólica (PAD) > 100 mmHg.
-El sujeto ha tomado en las últimas 6 semanas antes de la determinación del C-LDL de selección arroz de levadura roja, > 200 mg/día de niacina o fármacos hipolipemiantes de prescripción (por ejemplo, fibratos y derivados) diferentes a estatinas, ezetimiba, resinas secuestradoras de ácidos biliares, estanoles y ésteres de estanol.
-El sujeto ha sido tratado con inhibidores de la proteína de transferencia de ésteres del colesterol (CETP) en los últimos 12 meses previos a la determinación del C-LDL de selección, tales como: anacetrapib, dalcetrapib o evacetrapib.
-Tratamiento en los últimos 3 meses antes de la determinación del C-LDL de selección con los siguientes fármacos: ciclosporina sistémica, esteroides sistémicos (p. ej., IV, intramuscular [IM], o PO) (nota: se permite terapia hormonal sustitutiva), derivados de la vitamina A y derivados del retinol para el tratamiento de afecciones dermatológicas (p. ej., Accutane); (nota: está permitida la vitamina A en forma de preparado multivitamínico).
-Hipertiroidismo o hipotiroidismo no controlados en la selección, definidos como hormona estimulante del tiroides (TSH) < 1,0 veces el límite inferior de la normalidad o > 1,5 veces el LSN, respectivamente.
-Insuficiencia renal grave o moderada, definida como una tasa de filtración glomerular estimada (TFGe) < 30 mL/min/1,73 m2 en la selección.
-Enfermedad hepática activa o disfunción hepática, definida por aspartato aminotransferasa (AST) o alanino aminotransferasa (ALT) >2,0 veces el LSN, determinadas en el análisis del laboratorio central en la selección.
-CK > 3 veces el LSN en la selección.
-Infección activa conocida o disfunción importante hematológica, renal, metabólica, gastrointestinal o endocrina a criterio del investigador.
-Diagnóstico de trombosis venosa profunda o embolismo pulmonar en los 3 meses previos a la aleatorización.
-Falta de fiabilidad como participante del estudio según los conocimientos del investigador (o persona designada) sobre el sujeto (por ejemplo, abuso de alcohol y otras drogas, incapacidad o falta de
voluntad de seguir el protocolo, o psicosis).
-Que esté actualmente incluido en otro estudio de investigación de un fármaco o dispositivo, que hayan pasado menos de 30 días desde la finalización de otros estudios de investigación de fármacos o
dispositivos, o que esté recibiendo otros agentes en investigación.
-Sujeto del sexo femenino que o no (1) utiliza al menos un método anticonceptivo altamente eficaz durante por lo menos un mes antes de la selección o (2) no está dispuesta a utilizar este método durante el tratamiento y durante las 15 semanas posteriores al fin del tratamiento, salvo que sea posmenopáusica o estéril.
La menopausia se define como 12 meses seguidos de amenorrea espontánea en una mujer => 55 años o 12 meses seguidos de amenorrea espontánea con un nivel de hormona folículoestimulante
(FSH) > 40 UI/L (o según la definición de "intervalo posmenopáusico" del laboratorio en cuestión) en una mujer < 55 años a menos que haya sido sometida a una ovariectomía bilateral. Los métodos anticonceptivos altamente eficaces son la abstinencia o el uso de métodos anticonceptivos que funcionan como mínimo el 99% de las veces si se utilizan correctamente, entre los que se incluyen: píldoras anticonceptivas, inyecciones, implantes o parches, dispositivos intrauterinos (DIU), oclusión o ligadura de trompas, actividad sexual con un hombre que se haya sometido a una vasectomía, preservativos o dispositivos oclusivos (diafragma o capuchón cervical/en bóveda) utilizados con espermicida.
-Mujer embarazada o en período de lactancia, o que planee quedarse embarazada durante el tratamiento y/o en las 15 semanas posteriores al fin del tratamiento. Para otros criterios de exclusión, ver protocolo. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| The primary endpoint is the percent change from baseline in LDL-C at week 12. |
| La variable principal es el cambio porcentual en el C-LDL entre el valor basal y la semana 12. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| At week 12 |
| En la semana 12 |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
Secondary Efficacy Endpoints
Tier 1 endpoints
- Change from baseline in LDL-C at week 12
- LDL-C response (LDL-C < 70 mg/dL [1.8 mmol/L]) at week 12
- Percent change from baseline in non-HDL-C at week 12
- Percent change from baseline in ApoB at week 12
- Percent change from baseline in the total cholesterol/HDL-C ratio at week 12
- Percent change from baseline in ApoB/ApoA1 ratio at week 12
Tier 2 endpoints
- Percent change from baseline in Lp(a) at week 12
- Percent change from baseline in triglycerides at week 12
- Percent change from baseline in HDL-C at week 12 |
Nivel 1
- Cambio en el C-LDL entre el valor basal y la semana 12.
- Respuesta del C-LDL (C-LDL< 70 mg/dL [1,8 mmol/L]) en la semana 12.
- Cambio porcentual en el C-no-HDL entre el valor basal y la semana 12.
- Cambio porcentual en la ApoB entre el valor basal y la semana 12.
- Cambio porcentual en la relación colesterol total/C-HDL entre el valor basal y la semana 12.
- Cambio porcentual en la relación ApoB/ApoA1 entre el valor basal y la semana 12.
Nivel 2
- Cambio porcentual en la Lp(a) entre el valor basal y la semana 12.
- Cambio porcentual en los triglicéridos entre el valor basal y la semana 12.
- Cambio porcentual en el C-HDL entre el valor basal y la semana 12. |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
- Change from baseline in LDL-C at week 12
- LDL-C response (LDL-C < 70 mg/dL [1.8 mmol/L]) at week 12
- Percent change from baseline in non-HDL-C at week 12
- Percent change from baseline in ApoB at week 12
- Percent change from baseline in the total cholesterol/HDL-C ratio at week 12
- Percent change from baseline in ApoB/ApoA1 ratio at week 12
- Percent change from baseline in Lp(a) at week 12
- Percent change from baseline in triglycerides at week 12
- Percent change from baseline in HDL-C at week 12 |
- Cambio en el C-LDL entre el valor basal y la semana 12.
- Respuesta del C-LDL (C-LDL< 70 mg/dL [1,8 mmol/L]) en la semana 12.
- Cambio porcentual en el C-no-HDL entre el valor basal y la semana 12.
- Cambio porcentual en la ApoB entre el valor basal y la semana 12.
- Cambio porcentual en la relación colesterol total/C-HDL entre el valor basal y la semana 12.
- Cambio porcentual en la relación ApoB/ApoA1 entre el valor basal y la semana 12.
- Cambio porcentual en la Lp(a) entre el valor basal y la semana 12.
- Cambio porcentual en los triglicéridos entre el valor basal y la semana 12.
- Cambio porcentual en el C-HDL entre el valor basal y la semana 12. |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | Yes |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | Yes |
| E.6.13.1 | Other scope of the trial description |
| biomarker development |
| desarrollo de los biomarcadores |
|
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | Yes |
| E.8.2.3.1 | Comparator description |
|
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 4 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 3 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 25 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Australia |
| Belgium |
| Canada |
| Denmark |
| France |
| Germany |
| Hong Kong |
| Japan |
| Netherlands |
| Poland |
| South Africa |
| Spain |
| Switzerland |
| United Kingdom |
| United States |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| The primary completion date (end of the study) is defined as the date on which the last subject on Q4W IP schedule completes the week 12 visit or the last subject on Q2W IP schedule is contacted by the site for AE/SAE information, whichever is later. |
| La fecha de finalización principal (fin del estudio) se define como la fecha en la que el último sujeto tratado con la pauta del MI experimental Q4W finaliza la visita de la semana 12 o en la que el último sujeto de la pauta de MI experimental Q2W es contactado por el centro para obtener información sobre SAE y AE, lo que suceda más tarde. |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 5 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 5 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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