| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Gastroesophageal cancer |
| Carcinoma gastroesofageo metastatico |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Gastroesophageal cancer |
| Carcinoma gastroesofageo metastatico |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 14.1 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10017758 |
| E.1.2 | Term | Gastric cancer |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 14.1 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10066354 |
| E.1.2 | Term | Adenocarcinoma of the gastroesophageal junction |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
• To evaluate the efficacy of onartuzumab + mFOLFOX6 compared with
placebo + mFOLFOX6 as measured by overall survival (OS) in patients
with previously untreated HER2–negative metastatic gastroesophageal
cancer (GEC) classified as Met IHC 2+ or 3+ (Met 2+/3+ subgroup)
• To evaluate the efficacy of onartuzumab + mFOLFOX6 compared with
placebo + mFOLFOX6 as measured by OS in patients with previously
untreated HER2 negative metastatic GEC classified as Met-IHC 1+, 2+, or
3+ (intent-to-treat [ITT] population) |
• Valutazione dell'efficacia di onartuzumab + mFOLFOX6 rispetto a placebo + mFOLFOX6 in termini di sopravvivenza globale (OS) in pazienti affetti da carcinoma gastroesofageo metastatico HER2 negativo non trattato in precedenza, classificato con punteggio immunoistochimico del recettore Met superiore a 2 o superiore a 3 (sottogruppo Met 2+/3+)
• Valutazione dell'efficacia di onartuzumab + mFOLFOX6 rispetto a placebo + mFOLFOX6 in termini di OS in pazienti affetti da carcinoma gastroesofageo metastatico HER2 negativo non trattato in precedenza, classificato con punteggio immunoistochimico del recettore Met superiore a 1, superiore a 2 o superiore a 3 (popolazione intent-to-treat [ITT]) |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
• To evaluate the efficacy of onartuzumab + mFOLFOX6 relative to
placebo + mFOLFOX6 as measured by PFS and ORR in the Met 2+/3+
subgroup and in the ITT population
• To evaluate the safety of onartuzumab + mFOLFOX6 compared with
placebo + mFOLFOX6 in patients with HER2-negative metastatic GEC,
focusing on all adverse events, National Cancer Institute Common
Terminology Criteria for Adverse Events
(NCI CTCAE v4.0) Grade ≥ 3 adverse events, and Grade ≥ 3 laboratory
toxicities
Et al. |
• Valutazione dell'efficacia di onartuzumab + mFOLFOX6 rispetto a placebo + mFOLFOX6 in termini di PFS e ORR nel sottogruppo Met 2+/3+ e nella popolazione ITT
• Valutazione della sicurezza di onartuzumab + mFOLFOX6 rispetto a placebo + mFOLFOX6 in pazienti affetti da carcinoma gastroesofageo metastatico HER2 negativo, in termini di totalità degli eventi avversi, eventi avversi di grado ≥ 3 secondo il sistema di classificazione NCI CTCAE v4.0 (National Cancer Institute, Common Terminology Criteria for Adverse Events, Criteri comuni di terminologia per gli eventi avversi dell'Istituto nazionale tumori) e tossicità di laboratorio di grado ≥ 3
Et al. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
• Ability and willingness to provide written informed consent and to comply with the
study protocol
• Male or female, 18 years of age or older
• ECOG performance status of 0 or 1
• Life expectancy > 3 months
• Histologically confirmed adenocarcinoma of the stomach or GEJ with inoperable metastatic
disease not amenable to curative therapy
• Adequate archival or newly obtained formalin-fixed paraffin-embedded (FFPE) tissue for
central IHC assay of Met receptor and HER2 status
• Tumor (either primary or metastatic lesion) defined as Met positive by IHC (≥ 50% of tumor
cells with membrane and/or cytoplasmic staining at weak, moderate, or high intensity)
• Measurable disease or non-measurable but evaluable disease, according to the Response
Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST v1.1)
Patients with peritoneal disease would generally be regarded as having evaluable
disease and be allowed to enter the trial.
• For women who are not postmenopausal (12 months of amenorrhea) or surgically sterile
(absence of ovaries and/or uterus): agreement to use an adequate method of
contraception (a method with a failure rate of < 1% per year, such as hormonal implants,
combined oral contraceptives, or a vasectomized partner) during the treatment period and
for at least 90 days after the last dose of onartuzumab/placebo and 6 months after the last
dose of oxaliplatin
• For men: agreement to use a barrier method of contraception during the treatment period
and for at least 90 days after the last dose of onartuzumab/placebo and 6 months after the
last dose of oxaliplatin |
• Capacità e volontà di fornire il consenso informato scritto e di aderire al protocollo dello studio
• Pazienti di entrambi i sessi, di età pari o superiore a 18 anni
• Performance status ECOG di 0 o 1
• Aspettativa di vita > 3 mesi
• Adenocarcinoma dello stomaco o della giunzione gastroesofagea confermato istologicamente con malattia metastatica inoperabile, non candidabile a terapia curativa
• Disponibilità di tessuto tumorale adeguato, di archivio o appena prelevato, fissato in formalina e incluso in paraffina (FFPE) per il dosaggio immunoistochimico centralizzato dello stato del recettore Met e di HER2
• Tumore (primitivo o metastatico) definito come Met positivo secondo il dosaggio immunoistochimico (≥ 50% delle cellule tumorali con colorazione della membrana e/o del citoplasma di intensità debole, moderata o elevata)
• Malattia misurabile, o non misurabile ma valutabile, secondo i criteri RECIST v1.1 (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, versione 1.1)
I pazienti con malattia peritoneale saranno generalmente ritenuti con malattia valutabile e saranno ammessi allo studio.
• Per le donne non postmenopausali (12 mesi di amenorrea) o chirurgicamente sterili (assenza di ovai e/o utero): disponibilità a usare un metodo contraccettivo adeguato (un metodo con un tasso di insuccesso < 1% all'anno, quali impianti ormonali, contraccettivi orali in associazione o partner sottoposto a vasectomia) durante il periodo di trattamento e per almeno 90 giorni dopo l'ultima dose di onartuzumab/placebo e 6 mesi dopo l'ultima dose di oxaliplatino
• Per gli uomini: disponibilità a usare un metodo contraccettivo a barriera durante il periodo di trattamento e per almeno 90 giorni dopo l'ultima dose di onartuzumab/placebo e 6 mesi dopo l'ultima dose di oxaliplatino |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
• HER2-positive tumor (primary tumor or metastasis)
HER2-positivity is defined as either IHC 3+ or IHC 2+/ISH+; ISH positivity is defined as
a HER2:CEP17 ratio of ≥ 2.0.
• Previous chemotherapy for locally advanced or metastatic gastric carcinoma
Patients may have received either neoadjuvant or adjuvant chemotherapy as long as it
was completed at least 6 months prior to randomization.
• Prior exposure to experimental treatment targeting either the HGF or Met pathway
• History of another malignancy within the previous 5 years, except for appropriately treated
carcinoma in situ of the cervix, non-melanoma skin carcinoma, Stage I uterine cancer,
or other malignancies with an expected curative outcome
Hematologic, Biochemical, and Organ Function
• Granulocyte count < 1500/mm3, platelet count < 100,000/mm3, and hemoglobin < 9.0 g/dL
within 7 days prior to enrollment
• Partial thromboplastin time (PTT), international normalized ratio (INR), or prothrombin time
(PT) > 1.5 x the upper limit of normal (ULN), except for patients receiving
anticoagulation therapy
• AST (SGOT), ALT (SGPT), alkaline phosphatase (ALP) ≥ 2.5 × ULN (≥ 5 × ULN with
liver metastases)
• Total bilirubin ≥ 1.5 × ULN (except in patients diagnosed with Gilbert’s disease)
• Serum calcium > ULN (corrected for low serum albumin concentrations)
Corrected calcium (mg/dL) = serum Ca2+ + [(4.0–measured serum albumin) x 0.8]
Corrected calcium (mmol/L) = serum Ca2+ + 0.02 × (40–serum albumin)
• Serum creatinine > 1.5 × ULN or calculated creatinine clearance < 60 mL/min
(Cockcroft and Gault 1976)
• Uncontrolled diabetes as evidenced by fasting serum glucose level > 200 mg/dL
General
• Pregnancy or lactation
• Receipt of an investigational drug within 28 days prior to initiation of study drug
• Clinically significant gastrointestinal abnormalities, apart from gastric cancer, including
uncontrolled inflammatory gastrointestinal diseases (Crohn’s disease, ulcerative colitis, etc.)
• Significant history of cardiac disease (i.e., unstable angina, congestive heart failure,
as defined by the New York Heart Association [NYHA] as Class II, III, or IV) within 6 months
prior to Day 1 of Cycle 1, myocardial infarction within the previous year, or current cardiac
ventricular arrhythmias requiring medication
• Significant vascular disease (such as aortic aneurysm requiring surgical repair or recent
peripheral arterial thrombosis) within 6 months prior to Day 1 of Cycle 1
• Serious (Grade ≥ 3) active infection at the time of randomization, or other serious
underlying medical conditions that would impair the ability of the patient to receive
protocol treatment
• Known active infection with human immunodeficiency virus (HIV), hepatitis B virus (HBV),
or hepatitis C virus (HCV), or known HIV-seropositivity.
• Radiotherapy within 4 weeks before start of study treatment (2-week interval allowed
following palliative radiotherapy given to peripheral bone metastatic site and patient has
recovered from all acute toxicities)
• Major surgery within 4 weeks before start of study treatment, without complete recovery
• Any condition (e.g., psychological, geographical, etc.) that does not permit compliance with
study and follow-up procedures
• Peripheral neuropathy (NCI CTCAE v4.0, Grade > 1)
Et al. |
• Tumore HER2 positivo (tumore primitivo o metastasi)
La positività a HER2 è definita come punteggio immunoistochimico superiore a 3 o a 2/positività all'ibridazione in situ; per positività all'ibridazione in situ si intende un rapporto HER2:CEP17 ≥ 2,0.
• Chemioterapia precedente per carcinoma gastrico localmente avanzato o metastatico
I pazienti possono essere stati trattati con chemioterapia neoadiuvante o adiuvante purché il trattamento sia stato completato almeno 6 mesi prima della randomizzazione in questo studio.
• Esposizione precedente a un trattamento sperimentale mirato alla via HGF o Met
• Anamnesi di altra neoplasia negli ultimi 5 anni, fatta eccezione per i casi adeguatamente trattati di carcinoma in situ della cervice, carcinoma cutaneo non melanomatoso, carcinoma uterino in stadio I o altre malignità con previsione di esito curativo
Funzionalità ematologica, biochimica e degli organi
• Conta granulocitaria < 1500/mm3, conta piastrinica < 100.000/mm3 ed emoglobina < 9,0 g/dl nei 7 giorni precedenti all'arruolamento
• Tempo di tromboplastina parziale (PTT), rapporto internazionale normalizzato (INR) o tempo di protrombina (PT) > 1,5 volte il limite superiore della norma (ULN), fatta eccezione per i pazienti sottoposti a terapia anticoagulante
• AST (SGOT), ALT (SGPT), fosfatasi alcalina (ALP) ≥ 2,5 × ULN (≥ 5 × ULN con metastasi al fegato)
• Bilirubina totale ≥ 1,5 × ULN (fatta eccezione per i pazienti con diagnosi di malattia di Gilbert)
• Calcio sierico > ULN (corretto per basse concentrazioni sieriche di albumina)
Calcio corretto (mg/dl) = Ca2+ sierico + [(4,0-albumina sierica misurata) x 0,8]
Calcio corretto (mmol/l) = Ca2+ sierico + 0,02 × (40-albumina sierica)
• Creatinina sierica > 1,5 × ULN o clearance della creatinina calcolata < 60 ml/min (formula di Cockcroft e Gault del 1976)
• Diabete non controllato, evidenziato da un livello sierico di glucosio a digiuno > 200 mg/dl
Generale
• Gravidanza o allattamento
• Trattamento con un farmaco sperimentale nei 28 giorni precedenti all'inizio del farmaco dello studio
• Anomalie gastrointestinali clinicamente significative, oltre al carcinoma gastrico, comprese malattie infiammatorie gastrointestinali non controllate (morbo di Crohn, colite ulcerosa, ecc.)
• Anamnesi significativa di malattia cardiaca (ovvero angina instabile, insufficienza cardiaca congestizia di classe II, III o IV secondo la New York Heart Association [NYHA]) nei 6 mesi precedenti al Giorno 1 del Ciclo 1, infarto miocardico nell'anno precedente o aritmie ventricolari in corso che necessitino di trattamento farmacologico
• Malattia vascolare significativa (quale aneurisma aortico che necessiti di riparazione chirurgica o trombosi arteriosa periferica recente) nei 6 mesi precedenti al Giorno 1 del Ciclo 1
• Infezione seria (grado ≥ 3) in atto al momento della randomizzazione o altre condizioni mediche serie pre-esistenti che comprometterebbero la possibilità del paziente di essere sottoposto al trattamento del protocollo
• Infezione attiva accertata da virus dell'immunodeficienza umana (HIV), da virus dell'epatite B (HBV) o da virus dell'epatite C (HCV) oppure sieropositività accertata a HIV.
• Radioterapia nelle 4 settimane precedenti all'inizio del trattamento dello studio (è ammesso un intervallo di 2 settimane dopo la radioterapia palliativa somministrata al sito metastatico osseo periferico se si sono risolte tutte le tossicità acute del paziente)
• Intervento chirurgico maggiore nelle 4 settimane precedenti all'inizio del trattamento dello studio, senza recupero completo
• Qualsiasi condizione (ad es. psicologica, geografica, ecc.) che non permetta l'aderenza alle procedure dello studio e di follow up
• Neuropatia periferica (NCI CTCAE v4.0, grado > 1)
Et al |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
• One interim efficacy and futility analysis planned for the Met 2+/3+
subgroup occurring at the time of the ITT final analysis, which is
triggered by obtaining 67% of total OS information (79 events) from the
Met 2+/3+ subgroup and 449 events from the ITT population
• Final efficacy analysis for the2+/3+ subgroup triggered by 118 OS
events (this will likely occur after the final analysis of the ITT
population) |
• Una analisi ad interim di efficacia e di futilità pianificata per il sottogruppo Met 2+/3+ al momento dell'analisi ITT finale, ovvero quando si sarà ottenuto il 67% delle informazioni totali sull'OS (79 eventi) dal sottogruppo Met 2+/3+ e 449 eventi dalla popolazione ITT
• Analisi finale di efficacia per il sottogruppo 2+/3+, prevista al momento in cui saranno stati raggiunti 118 eventi di OS (che si verificherà probabilmente dopo l'analisi finale della popolazione ITT) |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| OS is defined as the time from randomization to death to any cause. |
| La OS è definita come il tempo che intercorre fra la randomizzazione e il decesso per qualsiasi causa. |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
| Progression-Free Survival, ORR, Safety, PK and PRO. |
| Sopravvivenza libera da malattia, Tasso di risposta globale, sicurezza, farmacocinetica, esiti riferiti dai pazienti. |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Final alalysia |
| Analisi finale |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | Yes |
| E.6.13.1 | Other scope of the trial description |
| Tolerability, QoL, Serum levels and incidence of anti-therapeutic antibodies (ATAs) against MetMAb |
| Tollerabilità,qualità vita,livelli sierici e incidenza anticorpi antiterapeutici (ATA) antiMetMab |
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| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | Yes |
| E.8.2.3.1 | Comparator description |
|
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 8 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 52 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Australia |
| Brazil |
| Canada |
| Chile |
| Guatemala |
| Hong Kong |
| Israel |
| Korea, Democratic People's Republic of |
| Malaysia |
| Mexico |
| Panama |
| Russian Federation |
| Singapore |
| Switzerland |
| Taiwan |
| Thailand |
| Turkey |
| Ukraine |
| United States |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
The final analysis for the ITT population will occur after 449 deaths
have been observed,while the final analysis for the Met 2+/3+ subgroup will occur after
118 deaths in the Met 2+/3+ subgroup have been observed. |
| L'analisi finale per la popolazione ITT avrà luogo dopo che saranno stati osservati 449 decessi, mentre l'analisi finale per il sottogruppo Met 2+/3+ avrà luogo dopo che saranno stati osservati 118 decessi nel sottogruppo Met 2+/3+. |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 38 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 38 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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