| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Advanced solid tumors with BRAF V600 gene mutation |
| Tumori solidi in stadio avanzato positivi alla mutazione del gene BRAF V600 |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Advanced solid tumors with BRAF V600 gene mutation |
| Tumori solidi in stadio avanzato positivi alla mutazione del gene BRAF V600 |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | SOC |
| E.1.2 | Classification code | 10029104 |
| E.1.2 | Term | Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
The Primary objective of the trial:
To determine the safe and tolerable dabrafenib dose(s) for chronic dosing in pediatric subjects (infants, children, and adolescents) that achieves similar exposures to the dabrafenib adult dose,
in subjects with BRAF V600 mutation positive tumors |
Obiettivo primario della sperimentazione:
Determinare la/e dose/i di dabrafenib sicura/e e tollerabile/i per la somministrazione cronica in soggetti pediatrici (bambini e adolescenti) che raggiunga/no esposizioni simili a quelle osservate negli adulti, in soggetti con tumori positivi alla mutazione del gene BRAF V600 |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
The Secondary objective of the trial:
• To characterize the pharmacokinetics of dabrafenib, and its metabolites
• To characterize the longer term safety and tolerability of dabrafenib
• To assess any preliminary anti-tumor activity of dabrafenib
• To determine the effect of age and weight on the pharmacokinetics of dabrafenib using a population pharmacokinetics approach |
Obiettivo secondario della sperimentazione:
• Caratterizzare la farmacocinetica di dabrafenib e dei suoi metaboliti
• Caratterizzare la sicurezza e la tollerabilità a lungo termine di dabrafenib
• Valutare l’eventuale attività antineoplastica preliminare di dabrafenib
• Determinare l’effetto di età e peso sulla farmacocinetica di dabrafenib mediante un approccio di farmacocinetica di popolazione
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Written informed consent – a signed informed consent and/or assent (as age appropriate) will be obtained according to institutional guidelines;
2. Male or female ≥12 months and <18 years of age at the time of signing the informed consent form:
3. Recurrent disease, refractory disease or progressive disease after having received at least one standard therapy for their disease;
NOTE: Subjects with metastatic (and surgically unresectable) melanoma can be enrolled for first-line treatment; Melanoma subjects with CNS involvement may be enrolled.
4. At least one evaluable lesion;
5. BRAF V600 mutation-positive tumor as confirmed in a CLIA-approved laboratory or equivalent (the local BRAF testing may be subject to subsequent verification by centralized testing; centralized testing can confirm V600E and V600K mutations only);
6. Performance score of ≥50% according to the Karnofsky/Lansky performance status scale [Yates, 1908] (Appendix 3);
NOTE: Subjects with a performance status of ≤50% can be enrolled if the subject’s confinement to bed and inability to carry out activities is due solely to cancer-related pain, as assessed by the investigator.
7. Females of child-bearing potential must be willing to practice acceptable methods of birth control (see Section 7.1). Additionally, females of childbearing potential must have a negative serum pregnancy test within 7 days prior to the first dose of study medication;
8. Must have adequate organ function as defined by the following values:
Adequate bone marrow function defined as:
• Absolute neutrophil count (ANC) ≥1000/μL;
• Hemoglobin ≥8.0 g/dL (may receive red blood cell transfusions)
• Platelets ≥75,000/μL (transfusion independent, defined as not receiving platelet transfusions within a 7 day period prior to enrollment
9. Adequate renal and metabolic function defined as:
• Calculated eGFR (Schwartz formula, http://www.medcalc.com/pedigfr.html), or radioisotope GFR ≥90 mL/min/1.73m2; or
• A serum creatinine within the institutional reference range upper limit of normal (for age/gender, if available);
10. Adequate liver function defined as:
• Bilirubin (sum of conjugated + unconjugated) ≤ 1.5 x upper limit of normal (ULN) for age
• AST and ALT ≤2.5 x ULN; AST/ALT may be <5 x ULN at baseline if disease under treatment involves the liver (requires radiographic confirmation of liver involvement)
11. Adequate cardiac function defined as:
• LVEF of either ≥50% by ECHO or greater than institutional LLN by ECHO (while not receiving medications for cardiac function)
• Corrected QT (QTcB) interval <450 msecs. |
1.Consenso informato scritto – saranno raccolti un consenso informato firmato e/o un assenso (adeguato all’età) in conformità alla normativa in vigore;
2. Maschi o femmine di età a partire da ≥12 mesi e <18 anni al momento della firma del consenso informato;
3. Malattia ricorrente, refrattaria o in progressione dopo aver ricevuto almeno una terapia standard per la specifica patologia;
NOTA: I soggetti con melanoma metastatico (e chirurgicamente non resecabile) possono essere arruolari per il trattamento di prima linea; i soggetti con melanoma con coinvolgimento del SNC possono essere arruolati;
4. Almeno una lesion valutabile;
5. tumore solido positivo alla mutazione del gene BRAF V600 confermato da un laboratorio approvato dal CLIA o equivalente (l’analisi locale del BRAF potrebbe essere soggetta ad una verifica presso un laboratorio centralizzato); l’analisi centralizzata può confermare solo la mutazione del gene c
V600E e V600K);
6. Risultato di performance ≥50% in accord al Karnofsky/Lansky
performance status scale [Yates, 1908] (Appendix 3);
NOTA: I soggetti con un valore di performance ≤50% possono essere arruolati se confinati al letto e inabili a qualunque attività a causa del dolore correlato al tumore, secondo la valutazione del medico.
7. I soggetti di sesso femminile in età fertile devono acconsentire all’utilizzo di metodi contraccettivi per il controllo delle gravidanze (si veda la Sezione 7.1). Inoltre, i soggetti di sesso femminile in età fertile devono aver effettuato un test sierologico di gravidanza con esito negativo nei 7 giorni precedenti la somministrazione della prima dose di farmaco sperimentale;
8. Devono avere un’adeguata funzione degli organi indicata dai seguenti valori:
Adeguata funzione del midollo osseo definita da:
• Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥1000/μL;
• Emoglobina ≥8.0 g/dL (possono ricevere trasfusioni di cellule rosse del sangue)
• Piastrine ≥75,000/μL (indipendenti dalla trasfusione, definito come non ricevente trasfusioni di piastrine per un periodo di 7 giorni prima dell’arruolamento
9. Adeguata funzione renale e metabolica definita da:
• eGFR calcolato (Schwartz formula,
http://www.medcalc.com/pedigfr.html), o radioisotopo GFR ≥90
mL/min/1.73m2; o
• Valore della Creatinina sierica compreso nell’intervallo di riferimento limite normale superiore (per età/sesso, se disponibile);
10. Adeguata funzione epatica definita da:
• Bilirubina (somma di coniugata + non coniugata) ≤ 1.5 x limite normale superiore (ULN) per l’età
• AST e ALT ≤2.5 x ULN; AST/ALT possono essere <5 x ULN alla baseline se la malattia in trattamento coinvolge il fegato (richiesta conferma radiografica del coinvolgimento del fegato)
11. Adeguata funzione cardiaca definita da:
• LVEF di almeno ≥50% tramite ECHO o maggiore del livello istituzionale LLN tramite
ECHO (senza ricevere farmaci per la funzione cardicaca)
• QT (QTcB) corretto con intervallo <450 msecs.
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Part 2 ONLY: Previous treatment with dabrafenib, another RAF inhibitor, or a MEK inhibitor (exception: prior treatment with sorafenib is permitted);
2. Malignancy OTHER than the BRAF mutant malignancy under study
3. Had chemotherapy or radiotherapy within 3 weeks (or 6 weeks for nitrosoureas or mitomycin C) prior to administration of the first dose of study treatment;
4. The subject has received an investigational product within the following time period prior to the first dosing day in the current study: 28 days or 5 half-lives or twice the duration of the biological effect of the investigational product (whichever is warranted by the data);
5. History of another malignancy;
Exception: (a) Subjects who have been successfully treated and are disease-free for 3 years, (b) a history of completely resected non-melanoma skin cancer, (c) successfully treated in situ carcinoma, (d) CLL in stable remission, are eligible
6. Current use of a prohibited medication (Section 8.2) or herbal preparation or requires any of these medications during the study;
7. Unresolved toxicity greater than NCI CTCAE v4.0 [NCI, 2009] Grade 2 or higher from previous anti-cancer therapy, including major surgery, except those that in the opinion of the investigator are not clinically relevant given the known safety/toxicity profile of dabrafenib (e.g., alopecia and/or peripheral neuropathy related to platinum or vinca alkaloid based chemotherapy);
8. Has leukaemia;
9. History of allergic reactions attributed to compounds of similar chemical or biologic composition to dabrafenib and its excipients;
10. Autologous or allogeneic stem cell transplant within 3 months prior to enrolment
[NOTE: subjects with evidence of active graft versus host disease are excluded];
11. History of myocardial infarction, severe or unstable angina, peripheral vascular disease or familial QTc prolongation;
12. Abnormal cardiac valve morphology (≥ grade 2) documented by echocardiogram
(NOTE: subjects with grade 1 abnormalities [i.e., mild regurgitation/stenosis] can be entered on study);
13. Moderate valvular thickening;
14. Known, uncontrolled cardiac arrhythmias (except sinus arrhythmia) within the past 24 weeks;
15. Uncontrolled medical conditions (e.g., diabetes mellitus, hypertension, liver disease or uncontrolled infection), psychological, familial, sociological, or geographical conditions that do not permit compliance with the protocol; or unwillingness or inability to follow the procedures required in the protocol;
16. Presence of active GI disease or other condition (e.g., small bowel or large bowel resection) that will interfere significantly with the absorption of drugs. If clarification is needed as to whether a condition will significantly affect absorption of drugs, contact the GSK medical monitor;
17. Hepatitis B Virus, or Hepatitis C Virus infection (subjects with laboratory
evidence of Hepatitis B Virus clearance may be enrolled)
18. Pregnant females as determined by positive human chorionic gonadotropin (hCG) test at screening or prior to dosing;
19. Lactating females who are actively breast feeding. |
1. SOLO Parte 2: Precedente trattamento con dabrafenib, un altro inibitore di RAF, o un inibitore di MEK (eccezione: un trattamento precedente con sorafenib è permesso);
2. Tumore maligno DIVERSO dal tumore positivo alla mutazione del gene BRAF in studio;
3. Il soggetto è stato sottoposto a chemioterapia o radioterapia nelle 3 settimane precedenti (o 6 settimane per notrosurea o mitomicina C) prima della somministrazione della prima dose del trattamento in studio;
4. Il soggetto ha ricevuto un farmaco sperimentale nel periodo precedente al primo giorno di somministrazione in questo studio; 28 giorni o 5 emivite o il doppio della durata dell’effetto biologico del farmaco sperimentale (qualsiasi sia confermato dai dati);
5. Storia clinica di un precedente tumore maligno;
Eccezione: (a) Soggetti che sono stati trattati con successo e sono in remissione da 3 anni, (b) storia di non-melanoma della pelle completamente asportato, (c) carcinoma in situ trattato con esito positivo, (d) CLL in remissione stabile, sono eligibili;
6. Uso corrente di un farmaco proibito (Sezione 8.2) o di una preparazione erboristica o necessità di questi farmaci durante lo studio;
7. Tossicità non risolta maggiore di NCI CTCAE v4.0 [NCI, 2009] Grado 2 o superiore causata da una precedente terapia antitumorale, inclusa la chirurgia, ad eccezione di quelle che secondo il parere del medico sperimentatore non sono clinicamente rilevanti considerati i profili conosciuti di sicurezza/tossicità di dabrafenib (ad es. alopecia e/o neuropatia periferica correlata a chemioterapici contenetti al platino o alcaloidi della vinca);
8. Leucemia;
9. Storia clinica di reazioni allergiche attribuite al farmaco o a composti chimici o biologici simili al dabrafenib e agli eccipienti;
10. Trapianto autologo o allogenico di cellule staminali entro 3 mesi dall’arruolamento (NOTA: i soggetti con evidenza di rigetto sono esclusi);
11.Storia clinica di infarto del miocardio, angina severa o instabile, malattia vascolare periferica o prolungamento del tratto QTc famigliare;
12. Morfologia anomala della valvola cardiaca (≥ grado 2) documentata dall’ecocardiogramma;
13. Moderato restringimento valvolare;
14. Riscontro di aritmia cardiaca non controllata (ed eccezione dell’aritmia sinusale) nelle precedenti 24 ore;
15. Condizioni mediche non controllate (es. diabete mellito, ipertensione, patologia epatica o infezione non controllata), condizioni psicologiche, famigliari, sociologiche o geografiche che non permettono l’aderenza al protocollo; o riluttanza o incapacità di seguire le procedure richieste dal protocollo;
16. Presenza di malattie gastro enteriche o altre condizioni (ad es. resezione intestinale breve o estesa) che possono interferire significativamente con l’assorbimento del farmaco. Se è necessario un chiarimento sul la potenziale interferenza con l’assorbimento del farmaco, si può contattare il medical monitor di GSK;
17. Infezione da Virus dell’Epatite B, o da Virus dell’Epatite C (i soggetti con evidenza di laboratorio della completa clearance dal Virus dell’Epatite B possono essere arruolati);
18. Soggetti di sesso femminile in gravidanza confermata dal hCG test positivo durante lo screening o prima dell’inizio del trattamento;
19. Soggetti di sesso femminile che stanno allattando al seno.
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Safety, including adverse events (AEs), serious adverse events (SAEs), electrocardiogram (ECG), echocardiograms (ECHO), changes in laboratory values and vital signs Pharmacokinetics, including Cmax, AUC(0-t) and AUC(0-inf) of dabrafenib |
| Sicurezza inclusi Eventi avversi (AEs); Eventi avversi seri (SAEs); elettocardiogramma (ECG); ecocardiogramma (ECHO); variazioni nei parametri di laboratorio e segni vitali. Farmacocinetica, inclusa Cmax, AUC(0-t) e AUC(0-inf) di dabrafenib |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Safety endpoints will be evaluated throughout a subject's participation in the study. Pharmacokinetic endpoints will be evaluated primarily over the first 15 days of treatment. |
| Gli endpoint di sicurezza saranno valutati durante la partecipazione del soggetto alla sperimentazione. L'endpoint di farmacocinetica sarà valutato principalmente durante i primi 15 giorni di trattamento. |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
Pharmacokinetics, including Ct (trough), Cmax, tmax and t½ of dabrafenib and its metabolites (GSK2285403, GSK2167542 and GSK2298683)
Safety, including AEs; ECG; changes in laboratory values and vital signs. Efficacy, including tumor response |
Farmacocinetica, inclusa Ct (minima), Cmax, tmax e t½ di dabrafenib e dei suoi metaboliti (GSK2285403, GSK2137542 e GSK2298683)
Sicurezza, inclusi AEs; ECG; variazioni nei parametri di laboratorio e segni vitali. Efficacia, inclusa la risposta tumorale. |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Safety endpoints will be evaluated throughout a subject's participation in the study. Pharmacokinetic endpoints will be evaluated primarily over the first 15 days of treatment. |
| Gli endpoint di sicurezza saranno valutati durante la partecipazione del soggetto alla sperimentazione. L'endpoint di farmacocinetica sarà valutato principalmente durante i primi 15 giorni di trattamento. |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | No |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | Yes |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | Yes |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description |
| Phase I/IIa Study to Determine the Safety, Tolerability and Pharmacokinetics in Pediatric subjects |
| Studio fase I/II per determinare la Safety,la Tollerabilità e la Farmacocinetica soggetti Pediatrici |
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| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 1 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| Yes |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | No |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 1 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 14 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Australia |
| Canada |
| Denmark |
| France |
| Germany |
| Israel |
| Italy |
| Spain |
| United Kingdom |
| United States |
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| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 2 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 3 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 5 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 9 |
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