Clinical Trial Results:
A Study of HSP90 Inhibitor AT13387 Alone and in Combination with Crizotinib in the Treatment of Non-small Cell Lung Cancer (NSCLC).
Summary
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EudraCT number |
2012-001575-37 |
Trial protocol |
ES |
Global end of trial date |
21 Feb 2017
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Results information
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Results version number |
v2(current) |
This version publication date |
26 Jul 2018
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First version publication date |
06 Jul 2018
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Other versions |
v1 |
Version creation reason |
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Trial Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
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Trial identification
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Sponsor protocol code |
AT13387-05
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Additional study identifiers
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ISRCTN number |
- | ||
US NCT number |
NCT01712217 | ||
WHO universal trial number (UTN) |
- | ||
Sponsors
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Sponsor organisation name |
Astex Pharmaceuticals, Inc.
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Sponsor organisation address |
4420 Rosewood Drive, Suite 200, Pleasanton, CA, United States, 94588
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Public contact |
Dr Harold Keer, Astex Pharmaceuticals Inc., 001 9257190741, Harold.Keer@astx.com
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Scientific contact |
Dr Harold Keer, Astex Pharmaceuticals Inc., 001 9257190741, Harold.Keer@astx.com
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Paediatric regulatory details
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Is trial part of an agreed paediatric investigation plan (PIP) |
No
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Does article 45 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Does article 46 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Results analysis stage
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Analysis stage |
Final
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Date of interim/final analysis |
21 Feb 2017
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Is this the analysis of the primary completion data? |
No
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Global end of trial reached? |
Yes
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Global end of trial date |
21 Feb 2017
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Was the trial ended prematurely? |
No
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General information about the trial
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Main objective of the trial |
Part A:
To establish the safety and maximum tolerated dose (MTD) of AT13387 when administered in combination with crizotinib.
Part B:
To compare the progression-free survival (PFS) between the administration of single-agent crizotinib and the combination of crizotinib + AT13387 in subjects with NSCLC who will be treated with crizotinib or who were treated with crizotinib and have not yet progressed.
Part C:
To assess the efficacy (Objective Response Rate [ORR] = complete response [CR] + partial response [PR]) of single-agent AT13387 and to assess the efficacy of the addition of AT13387 to crizotinib in subjects who progressed on treatment with crizotinib.
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Protection of trial subjects |
Ethical Conduct of the Study:
The study was conducted in accordance with the International Council for Harmonisation (ICH) Good Clinical Practice (GCP) guidelines, applicable local regulatory requirements, and the principles enunciated in the Declaration of Helsinki.
Subject Information and Consent:
The informed consent forms (ICFs) used for each study centre complied with ICH, the principles enunciated in the Declaration of Helsinki, local regulatory requirements, and ICH GCP guidelines and was approved by the sponsor and the investigator's IRB/IEC. The investigator, or a person delegated by the investigator, explained the medical aspects of the study, including the nature and purpose of the study and the treatment, the procedures involved, and the potential benefits and risks. Other tasks in the informed consent process may have been delegated by the investigator. After having been informed that participation was voluntary and that subjects may withdraw from the study at any time, without prejudice, each subject signed the IRB/IEC-approved ICF prior to undergoing any study specific procedures and enrolment in the study.
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Background therapy |
Prior and Concomitant Therapy: All medications (prescription and over-the-counter), vitamin and mineral supplements, and/or herbs taken by the subject were documented on the concomitant medication eCRF and included start and stop dates and indication. Medications taken for a procedure (e.g., biopsy) were also included. Supportive treatment was provided, according to the institution standards and at the investigator’s discretion. Dexamethasone and/or antihistamines could be given to treat or prevent systemic infusion reactions. Anti-emetics, anti-diarrhoeal agents, etc., were given as needed to treat or prevent gastrointestinal toxicities. Crizotinib is a moderate inhibitor of cytochrome P3A (CYP3A); however, the potential of significant clinical drug-drug interaction with CYP3A substrates is unlikely. The aqueous solubility of crizotinib is pH-dependent, with higher pH resulting in lower solubility. Drugs that elevate gastric pH such as proton pump inhibitors, H2 blockers, or antacids may decrease the solubility and reduce the bioavailability of crizotinib, although no formal studies have been conducted. Crizotinib is an inhibitor of P-glycoprotein (P-gp) in vitro. Therefore, it may have the potential to increase the plasma concentrations of co-administered substrates of P-gp. Electrocardiogram assessments of crizotinib has revealed 1.3% of subjects with QT corrected by the Fridericia’s method (QTcF_ >500 msec, and 3.8% of subjects with QTcF increase from baseline greater than 60 msec. A pharmacokinetic (PK)/pharmacodynamic (PD) analysis suggested a dose-dependent increase in QTcF (Xalkori [crizotinib] prescribing information). Drugs that are known to increase QTc were to be avoided or at least used with caution in subjects treated in this study. | ||
Evidence for comparator |
Rationale for Study of Crizotinib and Onalespib Combination Therapy in ALK+ NSCLC: With the discovery of ALK gene translocations (and resulting EML4-ALK fusion proteins) in ALK+ NSCLC, research on crizotinib, a multi-targeted inhibitor of tyrosine kinases (including ALK), intensified (Ou, 2011). Crizotinib demonstrated concentration-dependent inhibition of ALK phosphorylation in cell-based assays using tumour cell lines and demonstrated anti-tumour activity in mice bearing tumour xenografts that expressed EML4-ALK fusion proteins (Xalkori [crizotinib] Package Insert 2011). Crizotinib efficacy was subsequently demonstrated in randomised active-controlled clinical trials in patients with metastatic ALK+NSCLC who had not received prior cancer therapy (n=340; first-line treatment; Study 1) and in patients who had previously received treatment with 1 platinum-based chemotherapy regimen (n=343; second-line treatment; Study 2). In both studies, there was a statistically significant improvement in PFS in the patients treated with crizotinib compared with the control arms (Xalkori [crizotinib] Package Insert 2011). Notably, in the second-line treatment study, the median PFS for the crizotinib cohort was 7.7 months (95% CI, 6.0-8.8), compared with PFS in the chemotherapy (pemetrexed or docetaxel) cohort (3.0 months [95% CI, 2.6-4.3], based on Kaplan-Meier estimation; P=<.001 from stratified log-rank test. | ||
Actual start date of recruitment |
04 Feb 2013
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Long term follow-up planned |
No
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Independent data monitoring committee (IDMC) involvement? |
No
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Population of trial subjects
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Number of subjects enrolled per country |
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Country: Number of subjects enrolled |
Canada: 8
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Country: Number of subjects enrolled |
Korea, Republic of: 87
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Country: Number of subjects enrolled |
United States: 85
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Country: Number of subjects enrolled |
Spain: 9
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Country: Number of subjects enrolled |
France: 31
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Worldwide total number of subjects |
220
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EEA total number of subjects |
40
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Number of subjects enrolled per age group |
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In utero |
0
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Preterm newborn - gestational age < 37 wk |
0
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Newborns (0-27 days) |
0
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Infants and toddlers (28 days-23 months) |
0
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Children (2-11 years) |
0
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Adolescents (12-17 years) |
0
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Adults (18-64 years) |
173
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From 65 to 84 years |
45
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85 years and over |
2
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Recruitment
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Recruitment details |
A total of 52 principal investigators at 52 study centres (28 in the US, 12 in Europe, 4 in Canada, and 8 in South Korea) enrolled subjects in this study. Dates of first treatment was on 04 February 2013, and last observation was on 21 February 2017. | |||||||||||||||||||||
Pre-assignment
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Screening details |
278 subjects were assessed (220 subjects enrolled), 57 subjects excluded & 1 subject was enrolled but withdrawn before treatment. Part A, 32 subjects were enrolled & treated. Part B, 136 subjects were enrolled (133 subjects treated). Part C, 52 subjects were enrolled & treated. Baseline characteristics are provided for the subjects in Part A. | |||||||||||||||||||||
Period 1
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Period 1 title |
Part A (Dose Escalation)
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Is this the baseline period? |
Yes | |||||||||||||||||||||
Allocation method |
Not applicable
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Blinding used |
Not blinded | |||||||||||||||||||||
Arms
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Are arms mutually exclusive |
Yes
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Arm title
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Part A: Arm 1 - Crizotinib 250 mg PO & onalespib IV 150 mg/m2 | |||||||||||||||||||||
Arm description |
- | |||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | |||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Crizotinib
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Capsule
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
250 mg crizotinib by mouth twice daily
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Investigational medicinal product name |
Onalespib
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Powder for infusion
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Routes of administration |
Intravenous use
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Dosage and administration details |
150 mg/m2 onalespib by IV infusion once weekly for 3 weeks in every 4-week cycle (on Days 1, 8 and 15 of a 28-day cycle)
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Arm title
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Part A: Arm 2 - Crizotinib 250 mg PO & onalespib IV 180 mg/m2 | |||||||||||||||||||||
Arm description |
- | |||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | |||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Crizotinib
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Capsule
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
250 mg crizotinib by mouth twice daily
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Investigational medicinal product name |
Onalespib
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Powder for infusion
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Routes of administration |
Intravenous use
|
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Dosage and administration details |
180 mg/m2 onalespib by IV infusion once weekly for 3 weeks in every 4-week cycle (on Days 1, 8 and 15 of a 28-day cycle)
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Arm title
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Part A: Arm 3- Crizotinib 250mg PO and onalespib IV 220 mg/m2 | |||||||||||||||||||||
Arm description |
- | |||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | |||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Crizotinib
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Capsule
|
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
250 mg crizotinib by mouth twice daily
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Investigational medicinal product name |
Onalespib
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Powder for infusion
|
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Routes of administration |
Intravenous use
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Dosage and administration details |
220 mg/m2 onalespib by IV infusion once weekly for 3 weeks in every 4-week cycle (on Days 1, 8 and 15 of a 28-day cycle)
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Notes [1] - The number of subjects reported to be in the baseline period are not the same as the worldwide number enrolled in the trial. It is expected that these numbers will be the same. Justification: The study was conducted in 3 parts. Only 1 part can be identified as the baseline period. |
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Period 2
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Period 2 title |
Part B Criz. vs Criz.+ Onalespib
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Is this the baseline period? |
No | |||||||||||||||||||||
Allocation method |
Randomised - controlled
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Blinding used |
Not blinded | |||||||||||||||||||||
Arms
|
||||||||||||||||||||||
Are arms mutually exclusive |
No
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Arm title
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Part B: Arm 1 - Crizotinib monotherapy (250 mg PO BID) | |||||||||||||||||||||
Arm description |
- | |||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | |||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Crizotinib
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Capsule
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
250 mg crizotinib by mouth twice daily
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Arm title
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Part B: Arm 2-Crizotinib (250mg PO) + onalespib (220 mg/m2 IV) | |||||||||||||||||||||
Arm description |
- | |||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | |||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Onalespib
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Powder for infusion
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Routes of administration |
Intravenous use
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Dosage and administration details |
220 mg/m2 onalespib by IV infusion once weekly for 3 weeks in every 4-week cycle (on Days 1, 8 and 15 of a 28-day cycle)
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Investigational medicinal product name |
Crizotinib
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Capsule
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
250 mg crizotinib by mouth twice daily
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Period 3
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Period 3 title |
Part C Onalespib vs Criz. + Onalespib
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Is this the baseline period? |
No | |||||||||||||||||||||
Allocation method |
Randomised - controlled
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Blinding used |
Not blinded | |||||||||||||||||||||
Arms
|
||||||||||||||||||||||
Are arms mutually exclusive |
Yes
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Arm title
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Part C: Arm 1- Onalespib monotherapy (260 mg/m2 IV) | |||||||||||||||||||||
Arm description |
Onalespib monotherapy (260 mg/m2 IV) | |||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | |||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Onalespib
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Powder for infusion
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Routes of administration |
Intravenous use
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Dosage and administration details |
260 mg/m2 onalespib by IV infusion once weekly for 3 weeks in every 4-week cycle (on Days 1, 8 and 15 of a 28-day cycle)
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Arm title
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Part C: Arm 2- Crizotinib 250mg + onalespib 220mg/m2 | |||||||||||||||||||||
Arm description |
Crizotinib 250mg + onalespib 220mg/m2 | |||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | |||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Crizotinib
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Capsule
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
250 mg crizotinib by mouth twice daily
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Investigational medicinal product name |
Onalespib
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Powder for infusion
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|||||||||||||||||||||
Routes of administration |
Intravenous use
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Dosage and administration details |
220 mg/m2 onalespib by IV infusion once weekly for 3 weeks in every 4-week cycle (on Days 1, 8 and 15 of a 28-day cycle)
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Baseline characteristics reporting groups
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Reporting group title |
Part A: Arm 1 - Crizotinib 250 mg PO & onalespib IV 150 mg/m2
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Reporting group description |
- | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Part A: Arm 2 - Crizotinib 250 mg PO & onalespib IV 180 mg/m2
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Reporting group description |
- | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Part A: Arm 3- Crizotinib 250mg PO and onalespib IV 220 mg/m2
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Reporting group description |
- | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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End points reporting groups
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Reporting group title |
Part A: Arm 1 - Crizotinib 250 mg PO & onalespib IV 150 mg/m2
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Reporting group description |
- | ||
Reporting group title |
Part A: Arm 2 - Crizotinib 250 mg PO & onalespib IV 180 mg/m2
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Reporting group description |
- | ||
Reporting group title |
Part A: Arm 3- Crizotinib 250mg PO and onalespib IV 220 mg/m2
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Reporting group description |
- | ||
Reporting group title |
Part B: Arm 1 - Crizotinib monotherapy (250 mg PO BID)
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Reporting group description |
- | ||
Reporting group title |
Part B: Arm 2-Crizotinib (250mg PO) + onalespib (220 mg/m2 IV)
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Reporting group description |
- | ||
Reporting group title |
Part C: Arm 1- Onalespib monotherapy (260 mg/m2 IV)
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Reporting group description |
Onalespib monotherapy (260 mg/m2 IV) | ||
Reporting group title |
Part C: Arm 2- Crizotinib 250mg + onalespib 220mg/m2
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Reporting group description |
Crizotinib 250mg + onalespib 220mg/m2 |
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End point title |
Part A - The incidence of DLTs when onalespib was administered in combination with crizotinib. [1] | ||||||||||||
End point description |
Dose-limiting toxicities were defined in the protocol as AEs occurring in Cycle 1 of Part A or any cycle of Parts B and C judged to be related to the study treatment (onalespib or crizotinib) that represent any 1 of the following:
• Grade 4 neutropenia or thrombocytopenia that lasts for more than 1 week or associated with neutropenic fever or bleeding.
• Grade 3 or 4 non-hematologic toxicity, including:
o ≥Grade 3 nausea and vomiting despite maximal anti-emetic treatment and lasting >48 hours,
o ≥Grade 3 diarrhea despite maximal anti-diarrheal treatment and lasting >48 hours, or
o ≥Grade 3 fatigue lasting >3 days.
• Toxicity that results in discontinuation of treatment or ≥4 weeks delay of treatment.
The Data and Safety Review Committee (DSRC) could consider other clinically significant adverse events as dose limiting based on their collective clinical judgment.
No dose-limiting toxicities occurred in Part A of the study.
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End point type |
Primary
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End point timeframe |
Subjects treated once weekly for 3 weeks in a 4-week cycle. Subjects could continue to receive treatment until disease progression, unacceptable toxicity, early termination of the study, or at the discretion of the investigator.
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Notes [1] - No statistical analyses have been specified for this primary end point. It is expected there is at least one statistical analysis for each primary end point. Justification: Only the descriptive statistics are reported here. |
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Progression Free Survival (PFS) | ||||||||||||
End point description |
PFS was defined as the number of days from randomization date to the earliest of any PFS events, which were defined as follows:
• Disease progression determined by earliest date of progressive disease in the derived evaluation of target lesion, unequivocal progression in the evaluation of nontarget lesion, or appearance of any new lesions.
• Clinical progression reported in the treatment discontinuation CRF page.
• Death from any cause.
Subjects were censored for PFS analysis based as follow, Subjects:
• without a PFS event were censored on the last tumor assessment date.
• who had not baseline or postbaseline disease diagnosis were censored at the date of randomization.
• who received subsequent anticancer therapy or crossed over to the crizotinib monotherapy arm before experiencing an event were right-censored at the date of the last adequate tumor or clinical progression assessment prior to the date of initiation of subsequent therapy or crossover
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End point type |
Primary
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End point timeframe |
Subjects treated once weekly for 3 weeks in a 4-week cycle. Subjects could continue to receive treatment until disease progression, unacceptable toxicity, early termination of the study, or at the discretion of the investigator.
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Statistical analysis title |
Progression-Free Survival - Part B | ||||||||||||
Statistical analysis description |
PFS was analyzed by Kaplan-Meier procedure for Part B. Median PFS and its 95% CI were provided. Stratified log-rank tests were conducted to compare PFS for treatment groups with stratification factor, duration of prior crizotinib therapy (≤4 months vs >4 months), and 2-sided significance level alpha at 0.05. Hazard ratio and 95% CI were provided using Cox proportional hazard model with treatment group and duration of prior crizotinib therapy as covariates.
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Comparison groups |
Part B: Arm 1 - Crizotinib monotherapy (250 mg PO BID) v Part B: Arm 2-Crizotinib (250mg PO) + onalespib (220 mg/m2 IV)
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Number of subjects included in analysis |
130
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Analysis specification |
Pre-specified
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Analysis type |
superiority | ||||||||||||
P-value |
= 0.3905 | ||||||||||||
Method |
Logrank | ||||||||||||
Confidence interval |
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End point title |
Objective Response Rate (ORR) [2] | ||||||||||||
End point description |
Objective Response Rate (ORR) was defined as the proportion of subjects who achieved a best overall objective response of CR (complete response) or PR (partial response). Best overall response in this study was defined as the best response across all time points and was determined once all the data for the subject was known. Best response confirmation of CR or PR was not required. A response of stable disease had to meet the protocol specified minimum time interval of 6 weeks from baseline in order to be considered the best response; a subject lost to follow-up after a first assessment of stable disease would be considered inevaluable. Subjects who did not have disease assessments were considered nonresponders.
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End point type |
Primary
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End point timeframe |
Subjects treated once weekly for 3 weeks in a 4-week cycle. Subjects could continue to receive treatment until disease progression, unacceptable toxicity, early termination of the study, or at the discretion of the investigator.
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||||||||||||
Notes [2] - No statistical analyses have been specified for this primary end point. It is expected there is at least one statistical analysis for each primary end point. Justification: Only the descriptive statistics are reported here. |
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No statistical analyses for this end point |
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Adverse events information
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Timeframe for reporting adverse events |
Adverse events were recorded on scheduled study days and at study follow-up.
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Adverse event reporting additional description |
Note: Non-serious Adverse Events (≥5% of Subjects in any group) are reported
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Assessment type |
Systematic | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary used for adverse event reporting
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Dictionary name |
MedDRA | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary version |
19
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Reporting groups
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Reporting group title |
Part A- Arm 1-Crizotinib 250 mg PO and onalespib IV 150 mg/m2
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Reporting group description |
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Reporting group title |
Part A- Arm 2-Crizotinib 250 mg PO and onalespib IV 180 mg/m2
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Reporting group title |
Part A- Arm 3-Crizotinib 250 mg PO and onalespib IV 220 mg/m2
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Reporting group title |
Part B- Arm 1- Crizotinib monotherapy (250 mg PO BID)
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Reporting group title |
Part B- Arm 2- Crizotinib (250 mg) + onalespib (220 mg/m2 IV
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Part C- Arm 1- Onalespib monotherapy (260 mg/m2 IV once weekly
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Reporting group title |
Part C- Arm 2- Combin of crizotinib + onalespib
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Reporting group description |
Combination of crizotinib (250 mg PO) + onalespib (220 mg/m2) | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Frequency threshold for reporting non-serious adverse events: 5% | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Substantial protocol amendments (globally) |
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Were there any global substantial amendments to the protocol? Yes | |||
Date |
Amendment |
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12 Dec 2012 |
-Added Inclusion Criterion #3, so that subjects enrolled in Part A could have evaluable disease, rather than just measurable disease per RECIST.
-Clarified Inclusion Criteria #2 and #4, such that subjects who had other prior anticancer therapies, including other ALK inhibitors, could be enrolled in the study, while still requiring at least 8 weeks of prior crizotinib exposure.
-Added a requirement that, if neither archival nor pre-existing tumor tissue were available, a sample must be obtained, if safe and appropriate, during screening in Part A.
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17 Apr 2014 |
-Modified Inclusion Criterion #3, to remove requirement for measurable disease to allow subjects who no longer had measurable disease during crizotinib treatment to be enrolled in Part B.
-Modified Inclusion Criterion #4b (enrollment in Part B), to remove requirement for at least 8 weeks of prior treatment with crizotinib.
-Modified Inclusion Criterion #4b to permit enrollment of subjects who were currently receiving and tolerating crizotinib and had not progressed by RECIST 1.1 or who had not yet started but were eligible to receive crizotinib.
-Changed the primary endpoint in Part B to PFS (rather than objective response), since assessment of objective response would not be possible in subjects who did not have measurable disease at baseline.
-Clarified Inclusion Criterion #4c (enrollment in Part C), to permit enrollment of subjects who had previously received other therapy including other ALK inhibitors before enrollment).
-Modified Inclusion Criterion #9 to change the maximum allowed QTc interval from 450 to 480 msec.
-Modified Exclusion Criterion #5 to clarify that exclusionary QTc prolongation (>480 msec) must be related to crizotinib on multiple measurements.
-Modified Exclusion Criterion #6 to clarify that Grade 2 bilirubin or transaminases on multiple measurements must be related to crizotinib while receiving crizotinib.
-Modified Exclusion Criterion #7 to clarify that Grade 2 visual disturbances must be related to crizotinib while receiving crizotinib.
-Updated study objectives, endpoints, analyses, and discussion of study design to reflect changes due to the elimination of the requirement for measurable disease in Part B.
-Updated power calculation for Part B. Sample size will provide 82% power to detect a difference between a median PFS of 5 months (control group of crizotinib alone) and 9 months (experimental group of crizotinib + onalespib) with 2-sided log-rank test at an α level of 0.05. |
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28 Mar 2016 |
- The study design was modified to add Part D so that subjects in South Korea could continue to receive crizotinib alone, if deemed appropriated by their physician.
- In Part D, study assessments were reduced to collection (and reporting) of reported SAEs only. |
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Interruptions (globally) |
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Were there any global interruptions to the trial? No | |||
Limitations and caveats |
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Limitations of the trial such as small numbers of subjects analysed or technical problems leading to unreliable data. | |||
For this summary, we have used Part A as an overall baseline. |