| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Autism or Asperger?s Disorder or Pervasive Developmental Disorder Not Otherwise Specified (PDD-NOS) |
Autismo o síndrome de Asperger o trastorno general del desarrollo no
especificado (TGD-NE) |
|
| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
|
| E.1.1.2 | Therapeutic area | Psychiatry and Psychology [F] - Behavioral Disciplines and Activities [F04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 14.1 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10008520 |
| E.1.2 | Term | Childhood autism |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029205 - Nervous system disorders |
|
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 14.1 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10003484 |
| E.1.2 | Term | Asperger's disorder |
| E.1.2 | System Organ Class | 10037175 - Psychiatric disorders |
|
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 14.1 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10034739 |
| E.1.2 | Term | Pervasive developmental disorder NOS |
| E.1.2 | System Organ Class | 10037175 - Psychiatric disorders |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| The objective of this study is to evaluate the safety and tolerability of memantine in pediatric (6-12 years old) patients with autism, Asperger?s Disorder, or Pervasive Developmental Disorder Not Otherwise Specified (PDD-NOS) and to identify responders for participation in the follow-up randomized withdrawal study |
Evaluar la seguridad y la tolerabilidad de memantina en pacientes
pediátricos (6-12 años) con autismo, síndrome de Asperger o trastorno
generalizado del desarrollo no especificado (TGD-NE) e identificar a los
pacientes con respuesta para participar en el estudio de seguimiento
aleatorizado de la retirada |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
|
| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
To be eligible to participate in the study, patients must meet the following criteria:
1. Provide written informed assent, when developmentally appropriate, to participate in the study before conduct of any study-specific procedures. The parent/guardian/LAR must provide written informed consent before the patient?s participation in the study. A separate written informed consent for the caregiver must also be obtained before the conduct of any study specific procedures.
2. Male or female outpatients
3. Age of 6-12
4. Females who are 9 years and older or who have had onset of menses must have a negative serum pregnancy test at screening
5. Meet DSM-IV-TR (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Fourth Edition, Text Revision) diagnostic criteria for autism, Asperger?s Disorder, or PDD-NOS based on both:
? ADOS (Autism Diagnostic Observation Schedule) Modules 2 or 3
? ADI-R (Autism Diagnostic Interview?Revised)
ADOS completed within the 6 months before Screening and ADI-R completed within the 3 months before Screening are acceptable provided that the assessments were done by a qualified rater. A copy of the scores must be available for the source file and the eCRF.
6. Normal physical examination and laboratory test results at Screening (Visit 0) or any abnormal findings must be deemed not clinically significant by the Investigator and documented
7. Normal sitting pulse rate by vital sign assessment. Any deviation from normal must be judged not clinically significant by the Investigator. Please refer to Appendix V for Normal ranges
8. Normal sitting blood pressure (BP). Any deviation from normal must be judged not clinically significant by the Investigator.
9. Ability to tolerate venipuncture procedures for blood sampling
10. A knowledgeable caregiver capable of providing reliable information about the patient?s condition, able to attend all clinic visits with the patient, and able to oversee the administration of investigational product. Every effort should be made to maintain the same caregiver throughout the study
11. Have a family that is sufficiently organized and stable to guarantee adequate safety monitoring and continuous attendance to clinic visits for the duration of the study
12. Be able to speak and understand English sufficiently (or their native language if this can be accommodated by the site), as well as have a caregiver and parent/guardian/LAR who is able to speak and understand English sufficiently (or their native language if this can be accommodated by the site), to comprehend the nature of the study and to allow for the completion of all study assessments
13. Verbally fluent (at least three-word phrases). Must use some phrase speech if not verbally fluent
14. An SRS (Social Responsiveness Scale) total raw score > 44 for females and > 53 for males
15. An IQ in the not mentally retarded or mildly retarded range as measured by a standardized score of 50 or higher on the Kaufman Brief Intelligence Test, Version 2, or by other standard IQ test used for non-English speakers and in the countries outside the United States and Canada where the study is being conducted, at Screening (Visit 0) |
1. Otorgar su asentimiento informado por escrito, en caso de que tenga
un desarrollo suficiente, para participar en el estudio antes de realizar
ningún procedimiento específico del estudio. El
progenitor/tutor/representante legal deberá otorgar su consentimiento
informado por escrito antes de la participación del paciente en el
estudio. También deberá obtenerse el consentimiento informado por escrito del cuidador antes de realizar ningún procedimiento específico
del estudio.
2. Pacientes ambulatorios de uno u otro sexo.
3. Edad de 6-12 años.
4. Las niñas de 9 años o más de edad o que ya hayan comenzado con la
menstruación deberán tener una prueba de embarazo en suero negativa
en la selección.
5. Cumplir los criterios diagnósticos de autismo, síndrome de Asperger o
TGD-NO del DSM-IV-TR, basándose en:
o Escala ADOS, módulos 2 o 3.
o Escala ADI-R.
La escala ADOS cumplimentada en los 6 meses previos a la selección y la
escala ADI-R cumplimentada en los 3 meses previos a la selección serán
aceptables siempre que las evaluaciones hayan sido realizadas por un
evaluador cualificado. Una copia de las puntuaciones deberá encontrarse
disponible para el archivo original y el CRDe.
6. Exploración física y resultados analíticos normales en la selección
(visita 0) o presencia de anomalías que el investigador considera sin
importancia clínica y quedan documentadas.
7. Frecuencia cardíaca en sedestación normal al evaluar las constantes
vitales. Toda desviación de la normalidad deberá ser considerada sin
importancia clínica por el investigador. Consulte los intervalos normales
en el apéndice V.
8. Presión arterial (PA) en sedestación normal. Toda desviación de la
normalidad deberá ser considerada sin importancia clínica por el
investigador. Consulte los intervalos normales en el apéndice V.
9. Capacidad para tolerar los procedimientos de punción venosa para
obtener muestras de sangre.
10. Un cuidador informado capaz de facilitar información fiable sobre el
estado del paciente, de acudir a todas las visitas al centro con el
paciente y de supervisar la administración del producto en investigación.
Se hará todo lo posible por mantener el mismo cuidador durante todo el
estudio.
11. Disponer de una familia suficientemente organizada y estable para
garantizar una vigilancia adecuada de la seguridad y una asistencia
continua a las visitas al centro durante el estudio.
12. Capacidad de hablar y entender suficientemente el inglés (o su
idioma cuando esto sea viable en el centro), además de contar con un
cuidador y un progenitor/tutor/representante legal capaz de hablar y
entender suficientemente el inglés (o su idioma cuando esto sea viable
en el centro), para comprender la naturaleza del estudio y permitir la
realización de todas las evaluaciones del estudio.
13. Fluidez verbal (frases con al menos de tres palabras). Debe utilizar
un habla con algunas frases en caso de que no tenga fluidez verbal.
14. Puntuación bruta total SRS > 44 en las niñas y > 53 en los niños.
15. Un CI situado en el intervalo de ausencia de retraso mental o
retraso leve, según lo determinado mediante una puntuación
normalizada de 50 o más en la prueba breve de inteligencia de Kaufman,
versión 2, u otra prueba de CI habitual utilizada para personas no
angloparlantes y en países distintos de Estados Unidos y Canadá donde
se esté realizando el estudio, en la selección (visita 0). |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
Patients who meet any of the following criteria will not be eligible to participate in the
study:
1. Have enrolled in Study MEM-MD-57A
2. History of premature birth (before 35 weeks gestational age or weight of < 5 lb at birth)
3. History of hypersensitivity reaction to memantine, dextromethorphan, amantadine, or any other NMDA receptor antagonists
4. Having any primary psychiatric (Axis I) diagnosis other than autism, Asperger?s Disorder, and PDD-NOS
5. Meeting DSM-IV-TR criteria for bipolar I disorder, psychotic disorder not otherwise specified, posttraumatic stress disorder, schizophrenia, or major depressive disorder within the past 6 months
6. An ABC (Aberrant Behavior Checklist) Irritability subscale (ABC-I) score ? 17 at Screening (Visit 0)
7. Significant risk of suicidality based on the investigator judgment, ABC-I, or if appropriate, as indicated by a response of ?yes? to questions 3, 4, or 5 in the suicidal
ideation section of the Children?s Columbia-Suicide Severity Rating Scale (C-SSRS) at Screening (Visit 0) or any suicidal behavior within the past 6 months.
8. Taking, or having taken NMDA antagonists (eg, amantadine, ketamine, dextromethorphan) or any other excluded concomitant medications (Appendix III) within five half-lives or 4 weeks of Screening (Visit 0), whichever is shorter.
9. Medical history of neurological disease including, but not limited to, movement disorder; Tourette syndrome; tuberous sclerosis; fragile X syndrome; velocardiofacial syndrome; chromosome 15q duplication syndrome; Angelman syndrome; active epilepsy/seizure disorder (defined as seizure activity within 5 years of screening (Visit 0) except simple febrile seizures; known abnormal computed tomography/magnetic resonance imaging of the brain; or a structural lesion of the brain
10. Medical conditions that might interfere with the conduct of the study, confound interpretation of the study results, or endanger the patient?s well-being. Such conditions include, but are not limited to, evidence or history of malignancy or any significant hematologic, endocrine, cardiovascular (including any rhythm
disorder), respiratory, renal, hepatic, or gastrointestinal disease. If there is a history of such disease but the condition has been stable for more than 1 year and is judged by the Investigator not to interfere with the patient?s participation in the study, the
patient may be included, with the documented approval of the Study Physician
11. Clinically significant ECG abnormalities. Any deviation from normal must be judged not clinically significant by the Investigator. Please refer to Appendix V for out of normal ranges ECG values and findings
12. Participation in any other clinical investigation using an experimental drug or requiring repeated blood draws within 30 days of the start of this study or participation in a blood donation program within the past 60 days
13. Treatment with memantine or participation in an investigational study of memantine within 90 days of Screening (Visit 0)
14. Female patients of child-bearing potential who are not using or not willing to use a conventional method of contraception approved by the PI. Abstinence is an acceptable method of contraception
15. Patients who, in the Investigator?s and/or Sponsor?s opinion, might not be suitable for te study
16. Employee or immediate relative of an employee of Forest Laboratories, Inc., any of its affiliates or partners, or the study center |
1. Haber sido incluido en el estudio MEM-MD-57A.
2. Antecedentes de parto prematuro (antes de las 35 semanas de edad
gestacional o peso < 2,25 kg al nacer).
3. Antecedentes de reacción de hipersensibilidad a memantina,dextrometorfano, amantadina u otros antagonistas de los receptores de
NMDA.
4. Tener un diagnóstico psiquiátrico principal (eje I) diferente de
autismo, síndrome de Asperger y TGD-NE.
5. Cumplir los criterios de trastorno bipolar I, trastorno psicótico no
especificado, trastorno por estrés postraumático, esquizofrenia o
trastorno depresivo mayor del DSM-IV-TR en los 6 meses precedentes.
6. Puntuación en la subescala de irritabilidad de la escala ABC (ABC-I) ?
17 en la selección (visita 0).
7. Riesgo significativo de suicidio según el criterio del investigador, la
escala ABC-I o, si procede, según lo indicado por una respuesta "sí" a las
preguntas 3, 4 o 5 en el apartado de ideación suicida de la Escala de
valoración del riesgo de suicidio de la Universidad de Columbia (C-SSRS)
para niños en la selección (visita 0) o cualquier comportamiento suicida
en los 6 meses precedentes.
8. Tomar o haber tomado antagonistas del NMDA (por ejemplo,
amantadina, ketamina o dextrometorfano) u otros medicamentos
concomitantes excluidos (apéndice III) en un período correspondiente a
cinco semividas o 4 semanas antes de la selección (visita 0), lo que sea
más corto.
9. Antecedentes de una enfermedad neurológica, entre otras, trastornos
del movimiento, síndrome de Gilles de la Tourette, esclerosis tuberosa,
síndrome del cromosoma X frágil, síndrome velocardiofacial, síndrome
de duplicación del cromosoma 15q, síndrome de Angelman,
epilepsia/trastorno convulsivo activo (definido como actividad
convulsiva en los 5 años anteriores a la selección (visita 0) excepto
convulsiones febriles simples, tomografía computarizada/resonancia
magnética anormal conocida del cerebro o lesión estructural del cerebro.
10. Trastornos médicos que pudieran interferir en la realización del
estudio, confundir la interpretación de los resultados del estudio o poner
en peligro el bienestar del paciente. Estos trastornos comprenden, entre
otros, datos o antecedentes de neoplasia maligna o cualquier
enfermedad hematológica, endocrina, cardiovascular (incluidos
trastornos del ritmo), respiratoria, renal, hepática o digestiva
importante. Cuando haya antecedentes de una enfermedad de este tipo,
pero la situación haya permanecido estable durante más de un año y el
investigador considere que no interferirá en la participación del paciente
en el estudio, éste podrá ser incluido con la aprobación documentada del
médico del estudio.
11. Anomalías electrocardiográficas clínicamente importantes. Toda
desviación de la normalidad deberá ser considerada sin importancia
clínica por el investigador. Consulte en el apéndice V los valores y
resultados del ECG fuera de los intervalos normales.
12. Participación en otro estudio clínico con un fármaco experimental o
necesidad de extracciones repetidas de sangre en los 30 días anteriores
al comienzo del estudio o participación en un programa de donación de
sangre en los 60 días precedentes.
13. Tratamiento con memantina o participación en un estudio de
investigación de memantina en los 90 días anteriores a la selección
(visita 0).
14. Niñas en edad fértil que no estén utilizando o no se muestren
dispuestas a utilizar un método anticonceptivo convencional aprobado
por el IP. La abstinencia será un método anticonceptivo aceptable.
15. Pacientes que, a criterio del promotor o investigador, podrían no ser
aptos para el estudio.
16. Empleados y familiares directos de empleados de Forest
Laboratories, Inc., de cualquiera de sus filiales o socios o del centro de
estudio.
Toda la información diagnóstica (por ejemplo, escalas diagnósticas
utilizadas o antecedentes médicosHistoria clínica) deberá quedar documentada en los documentos originales y deberá dar lugar a un
diagnóstico de autismo, síndrome de Asperger o TGD-NE.
Todas las excepciones a los criterios de inclusión y exclusión se
considerarán caso por caso y tendrán que quedar documentadas en los
documentos originales y el CRDe. Todas las excepciones precisarán la
aprobación del promotor antes de que el paciente sea incluido en el
estudio. En relación con la exploración física, evaluaciones analíticas,
constantes vitales y hallazgos del ECG, todas las anomalías deberán ser
consideradas sin importancia clínica por el investigador y quedar
documentadas como tales en los documentos originales y el CRDe. |
|
| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
1) Complete at least 12 weeks of exposure to investigational product and
2) Meet the responder criterion at two consecutive visits separated by at least two weeks. A patient will be considered a responder if he or she presented at least 10 points improvement (reduction in score) in SRS relative to the Visit 1 total raw score. |
1) Han completado al menos 12 semanas de exposición al producto en
investigación y
2) Cumplen el criterio de respuesta, de pacientes con respuesta en dos
visitas consecutivas separadas por al menos dos semanas. Se
considerará que un paciente ha tenido respuesta cuando presente una
mejoría de al menos 10 puntos (reducción de la puntuación) en la escala
SRS en relación con la puntuación bruta total de la visita 1. |
|
| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Patients meeting the confirmed responder criteria any time at or after Visit 5 (end of Week 12) will be expected to transition to a follow-up randomized withdrawal study (MEM-MD-68). SRS will be administered at Visits 0, 1, 4A, 5, 5A, 6, 6A, 7, 7A, 8, and confirmatory visits. |
Cabe esperar que los pacientes que cumplan estos criterios en cualquier
momento a partir de la visita 5 se incorporen a un estudio de de
seguimiento aleatorizado, de la retirada (MEM-MD-68). Los pacientes
que no cumplan los criterios anteriores seguirán participando en este
estudio hasta la visita final (visita 8). |
|
| E.5.2 | Secondary end point(s) |
| No secondary objectives |
| No hay objetivos secundarios |
|
| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Not applicable as no secondary objectives |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | No |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 5 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 31 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Australia |
| Belgium |
| Colombia |
| Denmark |
| Finland |
| France |
| Germany |
| Hungary |
| Iceland |
| Ireland |
| Italy |
| Korea, Republic of |
| Mexico |
| Netherlands |
| New Zealand |
| Norway |
| Philippines |
| Poland |
| Russian Federation |
| Serbia |
| Singapore |
| South Africa |
| Spain |
| Sweden |
| Taiwan |
| Thailand |
| Ukraine |
| United Kingdom |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
This study will be terminated when the required number of patients transition into the follow-up randomized withdrawal study. Patients active at the time of study termination will return to the site for final evaluations (Visit 8/ET) at the earliest opportunity and will be considered study completers, and will be eligible to continue in a follow-up open-label study.
Forest, reserves the right to terminate the study in its entirety or at a specific study center before study completion. |
Este estudio finalizará cuando se alcance el nº exigido de pacientes q. se incorporen al estudio de seguimiento aleatorizado de retirada. Los pacientes activos en la finalización del estudio deberán acudir al centro para someterse a las evaluaciones finales (visita 8/RP), se les considerará pacientes completadoss y serán aptos para incorporarse al estudio abierto de seguimiento.
Forest Research Institute Inc., se reserva el derecho a poner fin al estudio antes de su finalización. |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 7 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 13 |
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