| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Autism or Asperger's Disorder or Pervasive Developmental Disorder Not Otherwise Specified (PDD-NOS) |
| Autismo, Sindrome di Asperger o Disturbo Pervasivo dello Sviluppo non altrimenti specificato (Pervasive Developmental Disorder Not Otherwise Specified, PDD-NOS) |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Psychiatry and Psychology [F] - Behavioral Disciplines and Activities [F04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 14.1 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10008520 |
| E.1.2 | Term | Childhood autism |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004852 |
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| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 14.1 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10003484 |
| E.1.2 | Term | Asperger's disorder |
| E.1.2 | System Organ Class | 10037175 - Psychiatric disorders |
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| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 14.1 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10034739 |
| E.1.2 | Term | Pervasive developmental disorder NOS |
| E.1.2 | System Organ Class | 10037175 - Psychiatric disorders |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| The objective of this study is to evaluate the safety and tolerability of memantine in pediatric (6-12 years old) patients with autism, Asperger's Disorder, or Pervasive Developmental Disorder Not Otherwise Specified (PDD-NOS) and to identify responders for participation in the follow-up randomized withdrawal study |
| L'obiettivo principale dello studio è di valutare la sicurezza e la tollerabilità di memantina in pazienti pediatrici (6-12 anni di età) affetti da autismo, sindrome di Asperger o disturbo pervasivo dello sviluppo non altrimenti specificato ( PDD-NOS) e identificare i soggetti responsivi per la partecipazione allo studio di follow-up randomizzato dopo la sospensione |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
| not applicable |
| non applicabile |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
| 1. The parents must provide written informed consent before the patient's participation in the study. 2. Male or female outpatients 3. Age of 6-12 4. Females who are 9 years and older or who have had onset of menses must have a negative serum pregnancy test at screening 5. Meet DSM-IV-TR (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Fourth Edition, Text Revision) diagnostic criteria for autism, Asperger's Disorder, or PDD-NOS based on both:○ ADOS (Autism Diagnostic Observation Schedule) Modules 2 or 3 ○ ADI-R (Autism Diagnostic Interview–Revised) ADOS completed within the 6 months before Screening and ADI-R completed within the 3 months before Screening are acceptable provided that the assessments were done by a qualified rater. A copy of the scores must be available for the source file and the eCRF. 6. Normal physical examination and laboratory test results at Screening (Visit 0) or any abnormal findings must be deemed not clinically significant by the Investigator and documented 7. Normal sitting pulse rate by vital sign assessment. Any deviation from normal must be judged not clinically significant by the Investigator. Please refer to Appendix V for Normal ranges 8. Normal sitting blood pressure (BP). Any deviation from normal must be judged not clinically significant by the Investigator. 9. Ability to tolerate venipuncture procedures for blood sampling 10.knowledgeable parents capable of providing reliable information about the patient's condition, able to attend all clinic visits with the patient, and able to oversee the administration of investigational product. 11. Have a family that is sufficiently organized and stable to guarantee adequate safety monitoring and continuous attendance to clinic visits for the duration of the study 12. Be able to speak and understand Italian sufficiently, as well as have parents who are able to speak and understand Italian sufficiently, to comprehend the nature of the study and to allow for the completion of all study assessments 13. Verbally fluent (at least three-word phrases). Must use some phrase speech if not verbally fluent 14. An SRS (Social Responsiveness Scale) total raw score > 44 for females and > 53 for males 15. An IQ in the not mentally retarded or mildly retarded range as measured by a standardized score of 50 or higher on the Kaufman Brief Intelligence Test, Version 2, or by other standard IQ test used for non- English speakers and in the countries outside the United States and Canada where the study is being conducted, at Screening (Visit 0) |
| 1.I genitori devono fornire un consenso informato scritto prima della partecipazione del paziente nello studio. 2.Pazienti ambulatoriali di sesso maschile o femminile. 3.Età 6-12 anni. 4.Le femmine che hanno 9 anni o che hanno avuto inizio delle mestruazioni devono avere un test di gravidanza sul siero negativo allo screening 5.Soddisfare i criteri diagnostici di autismo, sindrome di Asperger o PDD-NOS basati sul Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Fourth Edition, Text Revision (Manuale diagnostico e statistico dei disturbi mentali, Quarta edizione, Revisione del testo) (DSM-IV-TR)sulla base di: ADOS (programma per l’osservazione diagnostica dell’autismo)moduli 2 o 3 e ADI-R (intervista diagnostica sull’autismo - rivista). ADOS completata entro i 6 mesi prima dello Screening e ADI-R completata entro i 3 mesi prima dello Screening sono accettabili a condizione che le valutazioni siano state fatte da un rater qualificato. Una copia dei ounteggi deve essere disponibile per la cartella clinica e la eCRF. 6.Esame obiettivo normale e risultati dei test di laboratorio allo screening (visita 0) o eventuali risultati anomali devono essere considerati non clinicamente significativi dallo sperimentatorei e documentati. 7. Normale frequenza cardiaca a riposo dalla valutazione dei segni vitali. Qualsiasi deviazione dalla norma deve essere giudicata clinicamente non significativa dallo sperimentatore. Fare riferimento all'Appendice V per gli intervalli di normalità. 8. Normale pressione sanguigna ortostatica. Qualsiasi deviazione dalla norma deve essere giudicata clinicamente non significativa dallo sperimentatore. 9. Capacità di tollerare le procedure di prelievo di sangue 10. Genitori in grado di fornire informazioni affidabili sulle condizioni del paziente, in grado di partecipare a tutte le visite in ospedale con il paziente, e in grado di controllare la somministrazione del prodotto in sperimentazione. 11. Avere una famiglia che è sufficientemente organizzata e stabile per garantire un adeguato controllo di sicurezza e assistenza continua per le visite ambulatoriali per tutta la durata dello studio 12. Essere in grado di parlare e capire l'italiano a sufficienza,così come avere dei genitori in grado di parlare e capire l'italiano a sufficienza, per comprendere la natura dello studio e per consentire il completamento di tutte le valutazioni di studio 13. Parlata fluente (almeno frasi di tre parole). È necessario utilizzare un discorso con frasi se non c'è una parlata fluente.14.SRS (Scala di Responsività Sociale) con un punteggio totale grezzo> 44 per le femmine e> 53 per i maschi. 15. Un QI nel range del non ritardo mentale o del lieve ritardo misurato mediante un punteggio standardizzato di 50 o superiore secondo il test di intelligenza Kaufman Brief, versione 2, o da altri test QI standard utilizzati per chi non parla inglese e nei paesi al di fuori degli Stati Uniti e Canada, dove lo studio viene condotto, al momento dello screening (visita 0) |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
| 1. History of premature birth (before 35 weeks gestational age or weight of < 5 lb at birth) 2. History of hypersensitivity reaction to memantine, dextromethorphan, amantadine, or any other NMDA receptor antagonists 3. Having any primary psychiatric (Axis I) diagnosis other than autism, Asperger's Disorder, and PDD-NOS 4. Meeting DSM-IV-TR criteria for bipolar I disorder, psychotic disorder not otherwise specified, posttraumatic stress disorder, schizophrenia, or major depressive disorder within the past 6 months 5. An ABC (Aberrant Behavior Checklist) Irritability subscale (ABC-I) score ≥ 17 at Screening (Visit 0) 6. Significant risk of suicidality based on the investigator judgment, ABCI, or if appropriate, as indicated by a response of ''yes'' to questions 3, 4, or 5 in the suicidal ideation section of the Children's Columbia-Suicide Severity Rating Scale (C-SSRS) at Screening (Visit 0) or any suicidal behavior within the past 6 months. 7. Taking, or having taken NMDA antagonists (eg, amantadine, ketamine, dextromethorphan) or any other excluded concomitant medications (Appendix III) within five half-lives or 4 weeks of Screening (Visit 0), whichever is shorter. 8. Medical history of neurological disease including, but not limited to, movement disorder; Tourette syndrome; tuberous sclerosis; fragile X syndrome; velocardiofacial syndrome; chromosome 15q duplication syndrome; Angelman syndrome; active epilepsy/seizure disorder (defined as seizure activity within 5 years of screening (Visit 0) except simple febrile seizures; known abnormal computed tomography/magnetic resonance imaging of the brain; or a structural lesion of the brain 9. Medical conditions that might interfere with the conduct of the study, confound interpretation of the study results, or endanger the patient's well-being. Such conditions include, but are not limited to, evidence or history of malignancy or any significant hematologic, endocrine, cardiovascular (including any rhythm disorder), respiratory, renal, hepatic, or gastrointestinal disease. If there is a history of such disease but the condition has been stable for more than 1 year and is judged by the Investigator not to interfere with the patient's participation in the study, the patient may be included, with the documented approval of the Study Physician 10. Clinically significant ECG abnormalities. Any deviation from normal must be judged not clinically significant by the Investigator. Please refer to Appendix V for out of normal ranges ECG values and findings 11. Participation in any other clinical investigation using an experimental drug or requiring repeated blood draws within 30 days of the start of this study or participation in a blood donation program within the past 60 days 12. Treatment with memantine or participation in an investigational study of memantine within 90 days of Screening (Visit 0) 13. Female patients of child-bearing potential who are not using or not willing to use a conventional method of contraception approved by the PI. Abstinence is an acceptable method of contraception 14. Patients who, in the Investigator's and/or Sponsor's opinion, might not be suitable for te study 15. Employee or immediate relative of an employee of Forest Laboratories, Inc., any of its affiliates or partners, or the study center |
| 1.Storia di nascita prematura (prima di 35 settimane di gravidanza o il peso di <5 lb al momento della nascita).2. Storia di reazione di ipersensibilità ad memantina, destrometorfano, amantadina, o qualsiasi altro antagonista del recettore NMDA 3. Pazienti con diagnosi di qualsiasi disturbo psichiatrico primario (Asse I) diverso da autismo, disturbo di Asperger e PDD-NOS 4. Paziente che soddisfa i criteri DSM-IV-TR per disturbo bipolare I, disturbo psicotico non altrimenti specificato, disturbo da stress post-traumatico, schizofrenia o disturbo depressivo maggiore negli ultimi 6 mesi 5.Sottoscala ABC(Aberrant Behavior Checklist) di irritabilità (ABC-I) con punteggio≥ 17 allo screening (visita 0) 6. Significativo rischio di suicidio in base al giudizio dello sperimentatore, ABC-I, o, se del caso, come indicato dalla risposta SI' alle domande 3, 4 o 5 nella sezione di ideazione suicidaria della Columbia-Suicide Severity Rating Scale dei bambini( C-SSRS) al momento dello screening (visita 0) o di comportamenti suicidi negli ultimi 6 mesi. 7. Assumere o aver assunto antagonisti NMDA (ad esempio amantadina, ketamina, destrometorfano) o qualsiasi altro farmaco concomitante proibito (appendice III), entro cinque emivite o 4 settimane di screening (visita 0), quale accada prima. 8. Storia medica di malattia neurologica tra cui, ma non solo, disturbi del movimento, sindrome di Tourette,sclerosi tuberosa, sindrome dell'X fragile,sindrome di velocardiofacciale, sindrome della duplicazione del cromosoma 15q; sindrome di Angelman,epilessia attiva/crisi convulsive (definiti come attività convulsiva entro 5 anni dallo screening (visita 0), tranne convulsioni febbrili semplici;tomografia computerizzata/risonanza magnetica del cervello anomala riconosciuta, o una lesione strutturale del cervello.9. condizioni mediche che potrebbero interferire con lo svolgimento dello studio,confondere l'interpretazione dei risultati dello studio,o mettere in pericolo il benessere del paziente. Tali condizioni includono, ma non sono limitati a, prove o storia di tumore maligno o di qualsiasi patologia ematologica, endocrina, cardiovascolare (incluso qualsiasi disturbo del ritmo), respiratoria, renale, epatica o gastrointestinale significativa.Se c'è una storia clinica di tali malattie, ma la condizione è stabile per più di 1 anno ed è giudicato dallo sperimentatore non interferire con la partecipazione del paziente nello studio, il paziente può essere incluso, con l'approvazione documentata del Medico dello Studio. 11.Anomalie dell'ECG clinicamente significative. Qualsiasi deviazione dalla norma deve essere giudicata clinicamente non significativa dallo sperimentatore. Fare riferimento all'Appendice V per i valori ed i risultati di ECG fuori dal range di normalità. 12.La partecipazione a qualsiasi altra indagine clinica con un farmaco sperimentale o che richieda prelievi di sangue ripetuti entro 30 giorni dall'inizio di questo studio o la partecipazione ad un programma di donazione di sangue negli ultimi 60 giorni 12.Trattamento con memantina o la partecipazione a uno studio sperimentale con memantina entro 90 giorni dallo screening (visita 0) 13. pazienti di sesso femminile in età fertile che non usano o non vogliono utilizzare un metodo convenzionale di contraccezione approvato dallo sperimentatore. L'astinenza è un metodo accettabile di contraccezione 14. I pazienti che, a giudizio dello sperimentatore e/o dello Sponsor, potrebbero non essere adatti per lo studio 15. Dipendente o parente stretto di un dipendente di Forest Laboratories, Inc., o di una delle sue affiliate o partner, o del centro |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| 1) Complete at least 12 weeks of exposure to investigational product and 2) Meet the responder criterion at two consecutive visits separated by at least two weeks. A patient will be considered a responder if he or she presented at least 10 points improvement (reduction in score) in SRS relative to the Visit 1 total raw score. |
| 1) Completare almeno 12 settimane di esposizione al prodotto in studio 2) Soddisfare il criterio di responsività in due visite consecutive separate da almeno due settimane. Un paziente sarà considerato rispondente se lui o lei ha presentato un miglioramento di almeno 10 punti (riduzione del punteggio) in SRS rispetto al punteggio totale grezzo della Visita 1. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Patients meeting the confirmed responder criteria any time at or after Visit 5 (end of Week 12) will be expected to transition to a follow-up randomized withdrawal study (MEM-MD-68). SRS will be administered at Visits 0, 1, 4A, 5, 5A, 6, 6A, 7, 7A, 8, and confirmatory visits. |
| I pazienti che soddisfano i criteri di responsività confermati in qualsiasi momento o dopo la visita di 5 (fine della settimana 12) dovranno passare ad uno studio di sospensione di follow-up randomizzato(MEM-MD-68). SRS sarà valutato alle visite 0, 1, 4A, 5A, 5, 6, 6 bis, 7, 7A, 8, e alle visite di conferma. |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
| No secondary objectives |
| Non ci sono obiettivi secondari |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Not applicable as no secondary objectives |
| Non applicabile in quanto non ci sono obiettivi secondari |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | No |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Information not present in EudraCT |
| E.8.2.2 | Placebo | Information not present in EudraCT |
| E.8.2.3 | Other | Information not present in EudraCT |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 0 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 3 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 31 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Australia |
| Colombia |
| Korea, Republic of |
| Mexico |
| New Zealand |
| Philippines |
| Russian Federation |
| Singapore |
| South Africa |
| Taiwan |
| Ukraine |
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| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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| The study will be terminated when the required number of patients transition into the follow-up randomized study. Patients active at the time of end of study will perform Visit 8 and will be eligible to continue in a follow-up open-label study. Forest, reserves the right to terminate the study in its entirety or at a specific study center before study comp |
| Lo studio terminerà quando il numero richiesto di pazienti passerà allo studio di FU randomizzato.Pazienti attivi alla fine dello studio faranno la Visita 8 appena possibile e potranno entrare nello studio di FU in aperto. |
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 13 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 13 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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