| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Systemic Lupus Erythematosus |
| Lupus eritematoso sistémico |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Systemic Lupus Erythematosus (chronic autoimmune disorder) |
| Lupus eritematoso sistémico (enfermedad autoinmune crónica) |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Body processes [G] - Bones and nerves physological processes [G11] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 14.1 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10042945 |
| E.1.2 | Term | Systemic lupus erythematosus |
| E.1.2 | System Organ Class | 10028395 - Musculoskeletal and connective tissue disorders |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
- To estimate the relationship between dose of GSK2586184 and pharmacodynamic effect on expression of selected messenger ribonucleic acid (mRNA) transcripts following 2 weeks of treatment in SLE patients
- To estimate the relationship between dose of GSK2586184 and clinical response as assessed by SELENA SLEDAI score following 12 weeks of treatment in SLE patients
- To evaluate the safety and tolerability of repeat doses of GSK2586184 in SLE patients. |
- Estimar la relación entre la dosis de GSK2586184 y el efecto farmacodinámico sobre la expresión de transcripciones de ARN mensajero (ARNm) seleccionado tras 2 semanas de tratamiento en pacientes con LES.
- Estimar la relación entre la dosis de GSK2586184 y la respuesta clínica evaluada por la puntuación de SELENA SLEDAI tras 12 semanas de tratamiento en pacientes con LES.
- Evaluar la seguridad y tolerabilidad de dosis repetidas de GSK2586184 en pacientes con LES. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
- To estimate the relationship between dose of GSK2586184 and clinical response as assessed by the SRI following 12 weeks of treatment in SLE patients
- To estimate the relationship between dose of GSK2586184 and clinical response as assessed by the SLEDAI-2K and S2K RI-50 scores following 12 weeks of treatment in SLE patients
- To estimate the relationship between changes in the expression of selected mRNA transcripts following dosing with GSK2586184 and clinical response
- To assess the pharmacokinetics of GSK2586184 in SLE patients.
- To define the PK/PD relationship of JAK-1 inhibition on the interferon (IFN) transcriptional signature biomarker following 2 weeks of treatment.
- To define the PK/PD relationship of JAK-1 inhibition on clinical response parameters following 12 weeks of treatment.
- To estimate any impact of GSK2586184 treatment on patient reported outcomes. |
- Estimar la relación entre la dosis de GSK2586184 y la respuesta clínica evaluada por el índice de respondedor del LES (SRI) tras 12 semanas de tratamiento en pacientes con LES.
- Estimar la relación entra la dosis de GSK2586184 y la respuesta clínica evaluada por las puntuaciones de SLEDAI-2K y S2K RI-50 tras 12 semanas de tratamiento en pacientes con LES.
- Estimar la relación entre los cambios en la expresión de transcripciones de ARNm seleccionadas tras la administración de GSK2586184 y la respuesta clínica.
- Evaluar la farmacocinética de GSK2586184 en pacientes con LES.
- Definir la relación FC/FD de la inhibición de JAK-1 sobre el biomarcador de la firma transcripcional del interferón (IFN) tras 2 semanas de tratamiento.
- Definir la relación FC/FD de la inhibición de JAK-1 sobre parámetros de respuesta clínica tras 12 semanas de tratamiento.
- Estimar cualquier impacto del tratamiento con GSK2586184 sobre variables notificadas por el paciente. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Age and Gender: Male or female between 18 and 75 years of age inclusive, at the time of signing the informed consent.
2. SLE classification: Have a clinical diagnosis of SLE according to the American College of Rheumatology (ACR) classification criteria, with 4 or more of the 11 ACR criteria present, serially or simultaneously during any interval or observation.
3. Severity of disease: Have clinically active SLE disease defined as a SELENA SLEDAI score >=8 at screening.
4. Auto antibodies: Are serologically active having unequivocally positive antinuclear antibody (ANA) or anti-double stranded DNA (anti-dsDNA) antibody test results from 2 independent time points as follows:
- Positive test results from 2 independent time points within the study screening period. Screening results must be based on the study's central laboratory results. A positive test is defined as a positive ANA test equivalent to a titre >=1:80 as defined in the central laboratory manual and/or a positive anti-dsDNA (>=30 IU/mL) serum antibody.
OR
- One positive historical test result and 1 positive test result for either ANA or anti-dsDNA during the screening period.
Historical documentation of a positive test of ANA (e.g., ANA by HEp-2 titre) or anti-dsDNA antibody (e.g., anti-dsDNA by Farr assay) must include the date and type of the test, the name of the testing laboratory, numerical reference range, and a key that explains values provided as positive vs. negative OR negative,
equivocal/borderline positive). Only unequivocally positive values as defined in the laboratory's reference range are acceptable; borderline values will not be accepted.
5. Treatment for SLE: patient stable on either no treatment or on a stable dose of corticosteroids (<=15mg/day prednisone or prednisone equivalent or less) stable for a minimum of 30 days prior to screening and through to Day 0/Randomisation and /or hydroxychloroquine (<=400mg daily dose) for a minimum of 60 days prior to the Day 0/Randomisation Visit. Subjects receiving azathioprine (<= 2mg/kg/day or <= 150mg/day, whichever is greater) or mycophenolate mofetil (<= 1.5g/day), or MTX (<= 20mg/week), either alone or in addition to steroids and / or
hydroxychloroquine, if they have been on a stable dose of azathioprine OR
mycophenolate mofetil OR MTX for a minimum of 90 days prior to the Day 0 /Randomisation Visit.
For those subjects on alternating day dosing of steroids, use the average of 2 daily doses to calculate the average daily steroid dose.
6. ECG: Single QTc, < 450 msec; or QTc < 480 msec in subjects with Bundle Branch Block.
7. Prevention of Pregnancy:
Females: A female subject is eligible to participate if she is not pregnant, as confirmed by a negative serum human chorionic gonadotrophin (hCG) test, or lactating and at least one of the following conditions applies: Please refer to page 37 bullet point 7 of the study protocol for details.
8. Informed consent: Capable of giving written informed consent, including confirmation that the subject is not mentally or legally incapacitated, and compliance with the requirements and restrictions listed in the consent form.
French subjects: In France, a subject will be eligible for inclusion in this study only if either affiliated to or a beneficiary of a social security category. |
1. Edad y sexo: Hombres o mujeres de edad comprendida entre 18 y 75 años, ambos inclusive, en el momento de firmar el consentimiento informado.
2. Clasificación de LES: Diagnóstico clínico de LES de acuerdo con los criterios de clasificación del American College of Rheumatology (ACR), con presencia de 4 o más de los 11 criterios, de forma seriada o simultánea durante cualquier intervalo de observación.
3. Gravedad de la enfermedad: LES clínicamente activo definido como una puntuación SELENA SLEDAI >=8 en la selección.
4. Autoanticuerpos: Sujetos serológicamente activos con resultados inequívocamente positivos en las pruebas de anticuerpos antinucleares (ANA) o anticuerpos anti-ADN de doble hélice (anto-ADNdh) realizadas en dos momentos diferentes, de la siguiente forma:
- Resultados positivos en dos momentos diferentes dentro del periodo de selección del estudio. Los resultados de la selección deben estar basados en los resultados del laboratorio central del estudio. Una prueba positiva se define como una prueba de ANA positiva equivalente a un título >=1:80 definido en el manual del laboratorio central y/o un resultado positivo en la prueba de anticuerpos anti-ADNdh en suero (>=30 UI/mL).
O
- Un resultado positivo en una prueba previa y un resultado positivo en el análisis de ANA o anti-ADNdh durante el periodo de selección.
La documentación de una prueba positiva previa de ANA (por ejemplo, ANA por título de Hep-2) o de anticuerpos anti-ADNdh (por ejemplo, anti-ADNdh por el método Farr) debe incluir la fecha y el tipo de prueba, el nombre del laboratorio, el rango de referencia y una clave que explique los valores proporcionados como positivos frente a negativos O negativos, equívocos/positivos límite). Sólo son aceptables los valores inequívocamente positivos según se define en el rango de referencia del laboratorio; no se aceptarán los valores límite.
5. Tratamiento del LES: Pacientes sin tratamiento o con una dosis estable de corticosteroides (<=15 mg/día o menos de prednisona o equivalente de la prednisona) durante un mínimo de 30 días antes de la selección y hasta el Día 0/Aleatorización y/o hidroxicloroquina (<=400 mg al día) durante un mínimo de 60 días antes de la Visita del Día 0/Aleatorización. Los sujetos que estén recibiendo azatioprina (<=2 mg/kg/día o ?150 mg/día, lo que sea mayor) o micofenolato de mofetilo (<=1,5 g/día) o MTX (<=20 mg/semana), solo o además de los esteroides y/o hidroxicloroquina, si han permanecido con una dosis estable de azatioprina O de micofenolato de mofetilo O de MTX durante un mínimo de 90 días antes de la Visita del Día 0/Aleatorizacón.
En los sujetos que tomen esteroides en días alternos, se utilizará la media de 2 dosis diarias para calcular la dosis media diaria de esteroides.
6. ECG: QTc <450 mseg o QTc <480 mseg en sujetos con bloqueo de rama.
7. Prevención del embarazo:
Mujeres: Una mujer será elegible para participar si no está embarazada, confirmado por un análisis de gonadotropina corionica humana (hCG) en suero negativa, o en periodo de lactancia y cumple al menos una de las siguientes condiciones: (Por favor, consulte la página 36 de Protocolopara más detalles).
8. Consentimiento informado: Sujetos capaces de dar el consentimiento informado por escrito, incluida la confirmación de que el sujeto no está mentalmente ni legalmente incapacitado, y el cumplimiento de los requisitos y restricciones que se citan en el documento del consentimiento.
Sujetos franceses: En Francia, un sujeto sólo será elegible para participar en el estudio si está afiliado o es beneficiario de alguna categoría de la seguridad social. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
Subjects meeting any of the following criteria must not be enrolled in the study:
1. Kidney Disease
2. CNS Disease
3. Alcohol Abuse
4. Substance Abuse
5. Hepatitis B
6. Hepatitis C
7. HIV
8. Previous investigational product exposure
9. Previous and current medication
10. Prior biological therapies
11. Transplantation
12. Uncontrolled Other Diseases
13. Surgery and Other Conditions
14. Cancer
15. Infections
16. Haematology
17. Serum immunoglobulin (Ig) levels
18. Liver Function Tests
19. Other laboratory abnormalities
20. Drug sensitivity
21. Blood donation
* Please refer to the study protocol section 5.3 Exclusion Criteria pages 38-40 for further details. |
Los sujetos que cumplan cualquiera de los siguientes criterios no deben ser reclutados en el estudio:
1. Nefropatía
2. Enfermedad del SNC
3. Abuso de alcohol
4. Abuso de sustancias
5. Hepatitis B
6. Hepatitis C
7. VIH
8. Exposición previa a un producto en investigación
9. Medicación previa y actual
10. Terapias biológicas previas
11. Trasplante
12. Otras enfermedades no controladas
13. Cirugía y otros trastornos
14. Neoplasias
15. Infecciones
16. Hematología
17. Niveles séricos de inmunoglobulinas (Ig)
18. Pruebas de función hepática
19. Otras anomalías de laboratorio
20. Sensibilidad a fármacos
21. Donación de sangre
Por favor, consulte en el Protocolo del estudio el apartado 5.3 Criterios de exclusión para más información. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
1. Interferon transcriptional signature biomarker expression over time (Interim Analysis 1, Primary Endpoint)
2. SELENA SLEDAI score over time (Interim Analysis 2, 3 and final analysis, Primary Endpoint)
3. Change from baseline for blood pressure, heart rate and temperature over time.
4. Change from baseline in clinical chemistry and hematology parameters over time.
5. Number and severity of adverse events during the study period. |
1. Interferon transcriptional signature biomarker expression over time (Interim Analysis
1, Primary Endpoint)
2. SELENA SLEDAI score over time (Interim Analysis 2, 3 and final analysis, Primary Endpoint)
3. Change from baseline for blood pressure, heart rate and temperature over time.
4. Change from baseline in clinical chemistry and hematology parameters over time.
5. Number and severity of adverse events during the study period. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
* Primary endpoints 1 to 5 will be evaluated during the 12 week treatment period.
* Primary endpoint 1 is the key decision making pharmacodynamic endpoint at Interim Analysis 1 after the first 25 subjects have been treated for 2 weeks
* Primary endpoint 2 is the key decision making clinical efficacy primary endpoint at Interim Analyses 2 and 3 (if conducted) |
* Las variables primarias 1 a 5 serán evaluadas durante el periodo de tratamiento de 12 semanas.
* La variable primaria 1 es la variable farmacodinámica clave para la toma de decisiones en el Análisis Intermedio 1, después de que los primeros 25 sujetos hayan recibido tratamiento durante 2 semanas.
* La variable primaria 2 es la variable primaria de eficacia clínica clave para la toma de decisiones en los Análisis Intermedios 2 y 3 (si se realizan). |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
1. SRI Response Rate over time. Response is defined as:
>= 4 point reduction from baseline in the SELENA SLEDAI score,
AN No worsening (increase of <0.30 points from baseline) in Physicians Global Assessment (PGA)
AND
No new British Isles Lupus Assessment Group (BILAG) A organ domain score or 2 new BILAG B organ domain scores compared with baseline.
To evaluate the response over time, the percentage of subjects achieving a response on the composite endpoint, and each of the components of this endpoint, will be presented by visit.
2. Change from baseline in SLEDAI-2K score and the S2K RI-50 score during 12 weeks of treatment with GSK2586184
3. Individual plasma concentrations of GSK2586184 and data permitting, summary PK parameters.
4. Mean change from baseline in Short Form-36 Health Survey (SF-36) score (8 domains) at Week 12.
5. Mean change from baseline in Brief Fatigue Inventory (BFI) score (9 items) at Weeks 2, 4, 6, 8, 10 and 12.
6. Mean change from baseline in Brief Pain Inventory (BPI) (short form) score (15 items) at weeks 2, 4, 6, 8, 10 and 12. |
1. Tasa de respuesta del Índice de Respondedor del LES (SRI) con el tiempo. Respuesta se define como:
- reducción >=4 puntos en la puntuación de SELENA SLEDAI respecto a la evaluación basal,
Y
- No empeoramiento (incremento <0,30 puntos respecto al valor basal) en la evaluación global del médico (PGA)
Y
- Ninguna nueva puntuación de categoría A en un área orgánica del British Isles Lupus Assessment Group (BILAG) A o nuevas puntuaciones de categoría B en 2 áreas orgánicas del BILAG en comparación con la evaluación basal
Para evaluar la respuesta con el tiempo, se presentará por visita el porcentaje de sujetos que alcanzan una respuesta en la variable compuesta y en cada uno de los componentes de esta variable.
2. Cambio respecto al valor basal en la puntuación de SLEDAI-2K y S2K RI-50 durante las 12 semanas de tratamiento con GSK2586184
3. Concentraciones plasmáticas individuales de GSK2586184 y, si los datos lo permiten, resumen de los parámetros FC.
4. Cambio medio respecto al valor basal en la puntuación de la SF-36 Health Survey (8 áreas) en la Semana 12.
5. Cambio medio respecto al valor basal en el Brief Fatigue Inventory (BFI) (cuestionario breve de la fatiga) (9 apartados) en las semanas 2, 4, 6, 8, 10 y 12.
6. Cambio medio respecto al valor basal en la puntuación del Brief Pain Inventory (BPI) (cuestionario breve del dolor) (15 apartados) en las semanas 2, 4, 6, 8, 10 y 12. |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Secondary endpoints 1 through 6 will be evaluated during the 12 week treatment period. |
| Las variables secundarias 1 a 6 seran evaluadas durante el periodo de tratamiento de 12 semanas. |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | Yes |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | Yes |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | Yes |
| E.6.13.1 | Other scope of the trial description |
| tolerability of GSK2586184 in adult patients with active SLE. |
| tolerabilidad de GSK2586184 en pacientes adultos con LES activo. |
|
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | Yes |
| E.8.1.7.1 | Other trial design description |
|
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 5 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 5 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 44 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Argentina |
| Brazil |
| Chile |
| Hong Kong |
| India |
| Korea, Republic of |
| Mexico |
| Peru |
| Russian Federation |
| South Africa |
| Thailand |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| LSLV |
| Última visita del último paciente. |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 1 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 7 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 1 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 7 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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