| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Subjects with inoperable chronic thromboembolic pulmonary hypertension (CTEPH). |
| Sujetos con hipertensión pulmonar tromboembólica crónica (HPTEC) no operable. |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Inoperable chronic thromboembolic pulmonary hypertension. |
| Hipertensión pulmonar tromboembólica crónica no operable. |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Blood and lymphatic diseases [C15] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 14.1 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10068739 |
| E.1.2 | Term | Chronic thromboembolic pulmonary hypertension |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004855 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| The primary objective of this study is to assess the efficacy of ambrisentan 5mg after treatment period of 16 weeks, in subjects with inoperable CTEPH. |
| El objetivo principal de este estudio consiste en evaluar la eficacia de ambrisentan 5 mg después de un periodo de tratamiento de 16 semanas en sujetos con HPTEC no operable. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
| The secondary objectives are safety and tolerability of ambrisentan 5mg. |
| Los objetivos secundarios se centran en comprobar la seguridad y tolerabilidad de ambrisentan 5 mg en este grupo de pacientes. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
Demographics
1. Subject must be between 18 and 75 years of age, inclusive, at the Screening Visit
CTEPH Diagnosis and Classification
2. Subjects must have a diagnosis of CTEPH at an expert centre* with a positive V/Q and CT angiogram and a pulmonary angiogram if available within 3 months prior to screening
*Expert centre is an expert multidisciplinary team which must include at least one cardiology or respiratory consultant, and one consultant PEA surgeon
3. Subject must meet all of the following haemodynamic criteria by means of a RHC within 4 weeks prior to screening:
i. mPAP of >25 mmHg
ii. PVR > 400 dynes.sec/cm5
iii. PCWP or LVEDP of <15 mmHg
4. Subjects must have previously been judged inoperable due to the obstruction being surgically inaccessible (i.e. distal disease) by an expert multidisciplinary team which must include at least one cardiology or respiratory consultant, and one consultant PEA surgeon. For countries with CTEPH expert centers (including at least a surgeon with sound experience performing PEAs) the expert team will be the local expert
centre. For countries without a CTEPH surgical expert center a central adjudication committee will assess the operability of the subjects during the screening period. See Section 6.1.1 of the protocol.
5. Subject must walk a distance of >=150m and <=475m at the screening visit. See Section 6.2.1.
6. Subject must have a current diagnosis of being in WHO Functional Class II or III.
7. Subject, with or without supplemental oxygen, must have a resting arterial oxygen saturation (SaO2) =>92% as measured by pulse oximetry at the Screening Visit.
8. Subjects must have received anticoagulation for a minimum of 3 months prior to Screening.
General
9. Female subject of childbearing potential must agree to use 2 reliable methods of contraception from the Screening Visit until study completion and for at least 30 days following the last dose of Investigational Product (reliable methods of contraception are described in Appendix 1 of the protocol.
10. Subject must agree not to participate in a clinical study involving another investigational drug or device throughout this study.
11. Subject must be competent to understand the information given in the Institutional Review Board (IRB) or Independent Ethics Committee (IEC) approved informed consent form (ICF)and must sign the form prior to the initiation of any study procedures.
Specific information regarding warnings, precautions, contraindications, adverse events, and other pertinent information on the investigational product that may impact subject eligibility is provided in the IB and product label.
Deviations from inclusion criteria are not allowed because they can potentially jeopardize the scientific integrity of the study, regulatory acceptability or subject safety. Therefore,
adherence to the criteria as specified in the protocol is essential.
French subjects: In France, a subject will be eligible for inclusion in this study only if either affiliated to or a beneficiary of a social security category. |
Datos demográficos:
1. El sujeto debe tener entre 18 y 75 años de edad, ambos inclusive, durante la visita de selección.
Diagnóstico y clasificación de la HPTEC:
2. Los sujetos deben presentar un diagnóstico confirmado de HPTEC en un centro especializado* con angiograma TAC y gammagrafía V/P positiva así como angiograma pulmonar si estuviera disponible en los 3 meses previos a la selección.
*Un centro especializado se compone de un equipo multidisciplinario experto que debe incluir al menos a un médico especialista en neumología o cardiología, así como a un cirujano especialista en EAP.
3. Los sujetos deben cumplir con todos los criterios hemodinámicos expuestos a continuación mediante CCD en las 4 semanas previas a la selección:
i. PAPm > 25 mmHg
ii. RVP > 400 dinas·seg/cm5
iii. PCPE o PTDVI < 15 mmHg
4. Un equipo multidisciplinario experto, que debe incluir al menos a un médico especialista en neumología o cardiología, así como a un cirujano especialista en EAP, debe realizar una valoración previa para determinar los sujetos no operables debido a la imposibilidad de acceder a la obstrucción por vía quirúrgica (es decir, enfermedad distal). En los países que tengan centros expertos en HPTEC (con al menos un cirujano con amplia experiencia en la realización de EAP) el equipo de expertos lo formará el centro experto desigando localmente. Un comité de adjudicación central será el responsable de evaluar la operabilidad de los sujetos durante el periodo de selección en los países que carezcan de centros quirúrgicos expertos en HPTEC. Véase la sección 6.1.1.
5. Los sujetos deben recorrer una distancia >=150 m y <=475 m en la visita de selección. Véase la sección 6.2.1. del Protocolo.
6. Los sujetos deben presentar un diagnóstico actual que los sitúe en la clase funcional II o III de la OMS.
7. Los sujetos, con o sin oxígeno suplementario, deben presentar una saturación del oxígeno arterial en reposo (SaO2) >=92% estimado a través de pulsioximetría en la visita de selección.
8. Los sujetos deben haber recibido anticoagulantes durante un mínimo de 3 meses antes de la selección.
General:
9. Las pacientes en edad fértil deben acordar utilizar 2 métodos anticonceptivos fiables desde la visita de selección hasta la finalización del estudio y durante al menos
30 días después de la última dosis del producto en investigación (los métodos anticonceptivos fiables se especifican en el Apéndice 1).
10. Los sujetos deben acordar no participar en un estudio clínico sobre otro dispositivo o fármaco en investigación a lo largo de este estudio.
11. El sujeto debe ser capaz de comprender la información del Formulario de consentimiento informado (FCI) aprobado por el Comité Ético de Investigación Clínica (CEIC) o Comite de Revisión Institucional (CRI) y debe firmar el formulario antes de iniciar los procedimientos del estudio.
En el MI y la ficha técnica del producto se proporciona la información específica respecto a las advertencias, precauciones, contraindicaciones, acontecimientos adversos y otra información pertinente sobre el producto en investigación que puedan tener influencia sobre la elegibilidad de los sujetos.
No se permiten desviaciones a los criterios de inclusión ya que potencialmente pueden poner en peligro la integridad científica del estudio, la aceptación por las agencias reguladoras o la seguridad del paciente. Por tanto, es fundamental adherirse a los criterios tal y como se especifican en el protocolo.
Sujetos franceses: en Francia, únicamente los sujetos afiliados o beneficiarios de una categoría de la Seguridad Social se considerarán elegibles para la inclusión en este estudio. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
CTEPH Treatments
1. Subject received previous PAH therapy (PDE5i, ERA, chronic prostanoid use*) within 12 weeks prior to the screening visit
*Chronic prostanoid use is considered >7 days of treatment
2. Subject has previously discontinued other ERA in either another clinical study or commercial product for safety or tolerability reasons other than for liver function abnormalities.
3. Subject has a known hypersensitivity to the Investigational Products, the metabolites, or formulation excipients.
Other Therapies
4. Subject has previously undergone a pulmonary endartorectamy.
5. Subject receiving intravenous inotropes within 2 weeks prior to the Screening Visit (e.g. dopamine, dobutamine)
6. Subjects receiving Calcium Channel Blockers or HMG-CoA reductase inhibitors (i.e., statins) on an unstable dose 4 weeks prior to the Screening Visit (to be eligible subjects must not have changed their dose <4 weeks prior to the screening visit)
Exercise Programmes
7. Subject has not enrolled in an exercise training program for cardiopulmonary rehabilitation within 12 weeks prior to the Screening Visit and must agree not to enroll in an exercise training program for pulmonary rehabilitation during the Screening Period and the first 16 weeks of the study. Subjects enrolled in an exercise program for pulmonary rehabilitation 12 weeks prior to screening may enter the study if they agree to maintain their current level of rehabilitation for the first 16 weeks of the study.
Laboratory Values at Screening
8. ALT and/or AST ? 3xULN
9. Bilirubin ? 1.5xULN (>35% direct bilirubin)
10. Subject has severe renal impairment (creatinine clearance <30 mL/min) at the Screening Visit
NOTE: if serum bilirubin is elevated at screening it will need to be fractionated to exclude liver injury and determine if the patient is able to be included in the trial.
Liver
11. Subject has moderate - severe hepatic impairment (Child-Pugh class B-C with or without cirrhosis) at the Screening Visit
Haematology and bleeding disorders
12. Subject has clinically significant anaemia: Hb < 10g/dL
13. Subjects with bleeding disorders or significant active peptic ulceration in the opinion of the investigator
Cardiovascular
14. Subject has uncontrolled hypertension (>180/110 mmHg) at screening
15. Subject has severe hypotension (<90/50 mmHg) at screening
16. Subject has had an acute myocardial infarction within the last 90 days prior to screening
17. Subject has, in the opinion of the investigator, clinically significant aortic or mitral valve disease; pericardial constriction; restrictive or congestive cardiomyopathy; life-threatening cardiac arrhythmias; significant left ventricular dysfunction (ejection fraction <50% of normal); left ventricular outflow obstruction; symptomatic coronary artery disease; autonomic
hypotension; fluid depletion.
General Medical Conditions
18. Subject with significant pulmonary disease (FEV1<70% of predicted): COPD, Emphysema, evidence of fibrotic lung disease on imaging
19. Subject has clinically significant fluid retention in the opinion of the investigator
20. Subject with significant obesity (BMI ? 35), cardiovascular, musculoskeletal or any other condition that in the opinion of the investigator may involve an impairment of exercise capacity or the performance of the 6MWD test (e.g. previous history of hip/knee surgery, lower limb ulcers associated with autoimmune diseases)
21. Subject with cardiovascular, liver, renal, haematologic, gastrointestinal, immunologic, endocrine, metabolic, or central nervous system disease that, in the opinion of the Investigator, may adversely affect the safety of the subject and/or efficacy of the investigational product or severely limit the lifespan of the subject other than the condition being studied
22. Subjects with a prior malignancy whose cancer is expected to require additional active treatment in the next 2 years and whose prior malignancy would prevent them from fully participating in the study
General Criteria
23. Female subject who is pregnant or breastfeeding
24. Subject has demonstrated noncompliance with previous medical regimens
25. Subject has a recent (within 1 year) history of abusing alcohol or illicit drugs
26. Subject has participated in a clinical study involving another investigational drug or device within 4 weeks before the Screening Visit
Subjects who fail inclusion/exclusion criteria may be re-screened once provided the subject meets the inoperability criteria.
Deviations from exclusion criteria are not allowed because they can potentially jeopardize the scientific integrity of the study, regulatory acceptability or subject safety. Therefore, adherence to the criteria as specified in the protocol is essential. |
Tratamientos para la HPTEC:
1. El sujeto ha recibido tto. para la HAP con anterioridad (iPDE5, ARE, uso de prostanoide crónico*) durante las 12 semanas previas a la visita de selección. *El uso de prostanoide crónico se considera >7 días de tto..
2. El sujeto ha suspendido la administración de otro ARE anteriormente en un estudio clínico o producto comercial por razones de seguridad o tolerabilidad distintas de anomalías de la función hepática.
3. El sujeto presenta hipersensibilidad conocida a los productos en investigación, metabolitos o excipientes de la formulación.
Otros tratamientos:
4. El sujeto se ha sometido anteriormente a endarterectomía pulmonar.
5. El sujeto recibe inotropos por vía intravenosa durante las 2 semanas previas a la visita de selección (ej. dopamina, dobutamina).
6. El sujeto recibe bloqueantes de los canales del calcio o inhibidores de la HMG-CoA reductasa (es decir, estatinas) en una dosis inestable 4 sem. antes de la visita de selección (para ser elegible, el sujeto no debe haber cambiado su dosis <4 sem. antes de la visita de selección).
Programas de ejercicio:
7. El sujeto no se ha inscrito en un programa de ejercicio de entrenamiento para la rehabilitación cardiopulmonar durante las 12 sem. previas a la visita de selección y debe aceptar no participar en un programa de ejercicio de rehabilitación pulmonar durante el periodo de selección y las primeras 16 sem. del estudio. El sujeto que participa en un programa de ejercicio de rehabilitación pulmonar 12 sem. antes de la selección puede acceder al estudio si acepta mantener su nivel de rehabilitación actual durante las primeras 16 sem. del estudio.
Valores analíticos en la selección:
8. ALT y/o AST >=3 x LSN
9. Bilirrubina >=1,5 x LSN (>35% bilirrubina directa)
10. El sujeto presenta insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina <30 ml/min) en la visita de selección.
NOTA: si la bilirrubina sérica aumenta en la selección, será necesario fraccionarla para excluir una posible lesión hepática y determinar si se puede incluir al paciente en el ensayo.
Hepático:
11. El sujeto presenta insuficiencia hepática moderada-grave (categoría B-C según la clasificación Child-Pugh con o sin cirrosis) en la visita de selección.
Hematología y trastornos hemorrágicos:
12. El sujeto padece anemia clínicamente significativa: Hb <10 g/dl.
13. Sujetos con trastornos hemorrágicos o úlceras pépticas activas significativas según la opinión del investigador.
Cardiovascular:
14. El sujeto presenta hipertensión no controlada (>180/110 mmHg) en la selección.
15. El sujeto padece hipotensión grave (<90/50 mmHg) en la selección.
16. El sujeto ha experimentado un infarto agudo de miocardio en los 90 días previos a la selección.
17. El sujeto tiene, según la opinión del investigador, enfermedad de la válvula mitral o aórtica clínicamente significativa; constricción pericárdica; miocardiopatía congestiva o restrictiva; arritmias cardiacas que conllevan un riesgo para la vida; disfunción ventricular izquierda significativa (fracción de eyección <50% de lo normal); obstrucción del tracto de salida arterial del ventrículo izquierdo; arteriopatía coronaria sintomática; hipotensión autonómica; disminución de fluidos.
Condiciones médicas generales:
18. El sujeto presenta enfermedad pulmonar significativa (VEF1 <70% del previsto): EPOC, enfisema, evidencia de enfermedad pulmonar fibrótica en las pruebas de imagen.
19. El sujeto presenta retención significativa de fluidos según la opinión del investigador.
20. El sujeto padece obesidad (IMC >=35), enfermedad cardiovascular, osteomuscular o cualquier otra afección significativa que, según la opinión del investigador, puede dificultar la capacidad de realizar ejercicio o el rendimiento en el TM6M (ej. antecedentes previos de cirugía de cadera/rodilla, úlceras en las extremidades inferiores asociadas a enfermedades autoinmunes).
21. El sujeto presenta enfermedad cardiovascular, hepática, renal, hematológica, digestiva, inmunológica, endocrina, metabólica o del sistema nervioso distinta de la afección del estudio que, según la opinión del investigador, puede afectar de manera adversa la seguridad del sujeto y/o la eficacia del producto en investigación o reducir significativamente los años de vida del sujeto.
22. El sujeto padece una neoplasia maligna previa y se espera que su cáncer requiera un tratamiento activo adicional en los próximos 2 años y que la neoplasia maligna previa le impida la completa participación en el estudio.
Criterios generales:
23. La paciente está embarazada o en periodo de lactancia.
24. El sujeto ha demostrado una falta de cumplimiento con ttos. previos.
25. El sujeto presenta antecedentes recientes (en el último año) de abuso de alcohol o drogas ilícitas.
26. El sujeto ha participado en un estudio clínico sobre otro dispositivo o fármaco en investigación durante las 4 sem. previas a la visita de selección. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Change from baseline in 6MWD measured at week 16. |
| Cambio desde el valor basal del resultado del TM6M medido en la semana 16. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
Secondary endpoints include change from baseline to week 16 in:
? Pulmonary Vascular Resistance (PVR)
? WHO Functional Class (FC)
? Borg CR10 Scale (BCR10S) immediately following exercise
? Clinical worsening of CTEPH, as defined by the time from randomization to the first occurrence of death, lung transplantation, hospitalization for CTEPH, atrial septostomy, addition of parenteral prostanoids, or study withdrawal due to two or more early escape criteria*
*Early escape criteria to consider:
1. A decrease from baseline of at least 20 percent in the distance walked during the six-minute walk test;
2. An increase of one or more WHO Functional Class;
3. Worsening right ventricular failure (e.g., as indicated by increased jugular venous pressure; new/worsening hepatomegaly, ascites, or peripheral edema; worsening echocardiographic parameters such as tricuspid annulus plane systolic excursion (TAPSE) and TDI of the tricuspid annulus);Rapidly progressing cardiogenic, hepatic, or renal failure;
4. Refractory systolic hypotension (systolic blood pressure less than 85 mmHg).
? Other haemodynamics: Right atrial pressure (mm Hg), pulmonary artery pressure (mm Hg) and cardiac index (L/min/m2)
? N-terminal pro-B-type natriuretic peptide (NT-proBNP)
Health outcomes endpoints include:
? Change from baseline to week 16 in Quality of Life as measured by the Short Form 36 Health Survey (SF-36)
Safety endpoints include:
? Incidence of Adverse events and Serious Adverse events
? Change from baseline in haemoglobin or haematocrit levels
? Liver Testing abnormalities
? Vital signs (i.e. supine blood pressure and heart rate)
? Laboratory test: clinical chemistry, haematology, testicular function (males only) |
Los criterios secundarios de valoración comprenden los cambios ocurridos desde el valor basal a la semana 16 en:
- Resistencia vascular pulmonar (RVP)
- Clase funcional (CF) de la OMS
- Escala CR10 de Borg (ECR10B) inmediatamente después del ejercicio
- Empeoramiento clínico de la HPTEC, que se define como el tiempo desde la aleatorización hasta la primera incidencia de muerte, trasplante de pulmón, hospitalización a causa de HPTEC, septostomía atrial, adición de prostanoides parenterales o abandono del estudio por dos o más criterios de abandono temprano*
*Criterios de abandono temprano a considerar:
1. Una disminución en relación al valor basal de al menos un 20% en la distancia recorrida durante el test de la marcha de 6 minutos;
2. un aumento de una o más clases funcionales de la OMS;
3. empeoramiento de la disfunción ventricular derecha (p. ej., según lo indicado por el aumento de la presión venosa yugular, hepatomegalia nueva/con empeoramiento, ascitis o edema periférico; empeoramiento de los parámetros ecocardiográficos tales como el desplazamiento sistólico del plano del anillo tricuspídeo (TAPSE, por sus siglas en inglés) e IDT del anillo tricuspídeo); insuficiencia renal, hepática o cardiaca rapidamente progresiva;
4. Hipotensión sistólica refractaria (tensión arterial sistólica inferior a 85 mmHg).
-. Otros parámetros hemodinámicos: presión auricular derecha (mmHg), presión arterial pulmonar (mmHg) e índice cardiaco (l/min/m2)
- Propéptido natriurético tipo B N-Terminal (pro-BNT-NT).
- Cambio desde el valor basal hasta la semana 16 en calidad de vida según estimación a través del Cuestionario de Salud SF-36 (SF-36)
- incidencia de acontecimientos adversos y acontecimientos adversos graves
- cambio desde el valor basal en las concentraciones de hemoglobina o hematocrito
- anomalías en los parámetros hepáticos
- constantes vitales (es decir, presión arterial en decúbito supino y frecuencia cardiaca)
- análisis de laboratorio: análisis bioquímicos, hematología, función testicular (sólo hombres). |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Baseline and week 16 |
| Valor basal y en la semana 16. |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | Yes |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 7 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 46 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Argentina |
| Austria |
| Brazil |
| Canada |
| China |
| Czech Republic |
| France |
| Germany |
| Italy |
| Japan |
| Korea, Republic of |
| Mexico |
| Netherlands |
| Russian Federation |
| Spain |
| Sweden |
| United Kingdom |
| United States |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| LVLS |
| Última visita del último paciente. |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 2 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 5 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 2 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 5 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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