E.1 Medical condition or disease under investigation |
E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
Stage I/II Follicular Lymphoma |
Trattamento di pazienti con linfoma follicolare (FL) di stadio I/IIA. |
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E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
Stage I/II Follicular Lymphoma |
Trattamento di pazienti con linfoma follicolare (FL) di stadio I/IIA. |
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E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Blood and lymphatic diseases [C15] |
MedDRA Classification |
E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
E.2 Objective of the trial |
E.2.1 | Main objective of the trial |
To evaluate the proportion of patients obtaining disappearance of Bcl-2-IgH rearranged cells in peripheral blood and/or bone marrow by PCR, after treatment with Ofatumumab. |
Valutare la proporzione di pazienti che ottiene la negativizzazione del riarrangiamento Bcl-2-IgH alla PCR qualitativa e quantitativa dopo il trattamento con Ofatumumab. |
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E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
To evaluate clinical response rate, relapse-free survival (RFS) and progression-free survival (PFS) in patients treated with local radiotherapy and molecularly–based Ofatumumab consolidation and/or retreatment; these objectives will be defined by clinical and instrumental procedures, according to Cheson criteria.
To evaluate the role of quantitative PCR determination of basal Bcl-2-IgH rearranged cells in PB and BM in predicting the probability of negativization after local radiotherapy and the probability of relapse.
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Valutare la percentuale di risposta clinica, sopravvivenza libera da recidiva (RFS) e sopravvivenza libera da progressione (PFS) nei pazienti trattati con radioterapia locale e trattamento molecolare di consolidamento e / o di ritrattamento con Ofatumumab; questi obiettivi saranno definiti da procedure cliniche e strumentali secondo i criteri di Cheson. Valutare il ruolo della PCR quantitativa nella determinazione al basale delle cellule riarrangiate Bcl-2-IgH in PB e in BM nel predire la probabilità di negativizzazione dopo la radioterapia locale e la probabilità di recidiva.
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E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
E.3 | Principal inclusion criteria |
• Histologically confirmed follicular lymphoma grade I-IIIa; • Stage IA or IIA (no more than 2 contiguous nodal regions) non bulky (<7 cm); • FLIPI <2, FLIPI2 <2; • Previously untreated; • Age ≥ 18; • Informed consent; • Staging with PET-CT, bone marrow biopsy; • Qualitative/quantitative PCR basal evaluation of Bcl-2/IgH rearranged cells in peripheral blood and bone marrow. |
• Linfoma follicolare di grado I-IIIa confermato istologicamente; • Stadio IA o IIA (non più di 2 siti linfonodali contigui) non bulky (<7 cm); • Pazienti non trattati in precedenza; • FLIPI < 2, FLIPI2 < 2; • Età ≥ 18; • Firma del consenso informato; • Stadiazione con PET-CT, biopsia del midollo osseo; • Valutazione qualitativa / quantitativa della PCR basale delle cellule Bcl-2/IgH positive nel sangue periferico e midollo osseo.
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E.4 | Principal exclusion criteria |
• Follicular lymphoma grade IIIb; • Stage greater than II with more than 2 nodal sites and/or B symptoms and/or bulky disease (>7 cm); • FLIPI >2, FLIPI2 >2; • Age < 18; • Previous treatments for non-Hodgkin’s lymphoma; • Dementia; • Impossibility to subscribe the informed consent; • Subjects who have current active hepatic or biliary disease (with exception of patients with Gilbert's syndrome, asymptomatic gallstones or stable chronic liver disease per investigator assessment) • Treatment with any known non-marketed drug substance or experimental therapy within 5 terminal half lives or 4 weeks prior to enrollment, whichever is longer, or currently participating in any other interventional clinical study • Other past or current malignancy. Subjects who have been free of malignancy for at least 5 years, or have a history of completely resected non-melanoma skin cancer, or successfully treated in situ carcinoma are eligible. • Chronic or current infectious disease requiring systemic antibiotics, antifungal, or antiviral treatment such as, but not limited to, chronic renal infection, chronic chest infection with bronchiectasis, tuberculosis and active Hepatitis C. • History of significant cerebrovascular disease in the past 6 months or ongoing event with active symptoms or sequelae • Known HIV positive • Clinically significant cardiac disease including unstable angina, acute myocardial infarction within six months prior to start of treatment, congestive heart failure (NYHA III-IV), and arrhythmia unless controlled by therapy, with the exception of extra systoles or minor conduction abnormalities. • Significant concurrent, uncontrolled medical condition including, but not limited to, renal, hepatic, gastrointestinal, endocrine, pulmonary, neurological, cerebral or psychiatric disease which in the opinion of the investigator may represent a risk for the patient. • Positive serology for Hepatitis B (HB) defined as a positive test for HBsAg. In addition, if negative for HBsAg but HBcAb positive (regardless of HBsAb status), a quantitative HBV-DNA test will be performed and if positive the subject will be excluded. Patients with HBcAb positivity and negative HBV DNA should be prophilactically treated with oral Lamivudine (100 mg /day) in case of treatment with Ofatumumab, to be prosecuted 12 months after treatment. • Positive serology for hepatitis C (HC) defined as a positive test for HCAb, in which case reflexively perform a HCV-RNA on the same sample to confirm the result; • Hematologic and blood chemistry esclusion criteria: platelets <50 x 109/L; neutrophils <1.0 x 109/L; creatinine >2.0 times upper normal limit; total bilirubin >1.5 times upper normal limit; ALT >2.5 times upper normal limit; alkaline phosphatase >2.5 times upper normal limit. • Pregnant or lactating women. Women of childbearing potential must have a negative pregnancy test at screening. Women of childbearing potential, including women whose last menstrual period was less than one year prior to screening, unable or unwilling to use adequate contraception from study start to one year after the last dose of protocol therapy. Adequate contraception is defined as hormonal birth control, intrauterine device, double barrier method or total abstinence • Male subjects unable or unwilling to use adequate contraception methods from study start to one year after the last dose of protocol therapy.
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• Linfoma follicolare di grado III b; • Stadio superiore al II con più di 2 siti nodali e / o sintomi B e / o malattia bulky (> 7 cm); • FLIPI >2, FLIPI2 >2; • Età <18; • Pazienti precedentemente trattati per il linfoma non-Hodgkin; • Dementia • Impossibilità a sottoscrivere il consenso informato • Soggetti che hanno in corso malattia epatica attiva o biliare (ad eccezione dei pazienti con sindrome di Gilbert, calcoli biliari asintomatici, metastasi epatiche o malattie stabili croniche del fegato secondo valutazione dello sperimentatore); • Pazienti trattati con qualsiasi sostanza farmaceutica non commercializzata o con terapia sperimentale con emivita di 5 o 4 settimane come periodo più lungo precedenti l'arruolamento, o che attualmente partecipano in qualsiasi altro studio clinico interventistico; • Altro tumore maligno passato o attuale. I soggetti che sono in remissione completa da almeno 5 anni, o hanno una storia di asportazione completa del cancro della pelle di tipo non-melanoma, o soggetti con carcinoma in situ trattato con successo sono eleggibili; • Malattia infettiva cronica o corrente che richiede come trattamento l’uso di antibiotici sistemici, antifungini o antivirali, escludendo l'infezione cronica renale, infezioni croniche al torace con bronchiectasie, tubercolosi e l'epatite C attiva; • Storia di una significativa malattia cerebrovascolare negli ultimi 6 mesi o degli eventi in corso con sintomi attivi o sequele; • Positività HIV; • Malattia cardiaca clinicamente significativa, ivi incluso l'angina instabile, infarto miocardico acuto nei sei mesi precedenti l'inizio del trattamento, insufficienza cardiaca congestizia (NYHA III-IV), e aritmia non controllata da terapia, con l'eccezione di extrasistole o anomalie minori di conduzione; • Significativa concomitante condizione clinica incontrollata, comprese, ma non limitato a, renale, epatica, gastrointestinale, endocrina, malattia polmonare, neurologica, cerebrale o psichiatrica che, a parere del ricercatore potrebbe rappresentare un rischio per il paziente; • Sierologia positiva per epatite B (HB) definita come test positivo per HBsAg. Inoltre, se negativa per HBsAg ma positivo per HBcAb (indipendentemente dallo stato HBsAb), verrà eseguito un test per HBV-DNA e se l’esito sarà positivo il soggetto sarà da escludere; • Sierologia positiva per epatite C (HC) definita come test positivo per HCAb. Se positivo in aggiunta si deve eseguire un test per HCV-RNA sullo stesso campione per confermare il risultato; • Criteri di esclusione ematologici e biochimici : o piastrine <50 x 109 / L; o neutrofili <1,0 x 109 / L; o creatinina> 2,0 volte il limite superiore della norma; o bilirubina totale> 1,5 volte il limite superiore della norma; o ALT> 2,5 volte il limite superiore della norma; o fosfatasi alcalina> 2,5 volte il limite superiore della norma; • Donne in gravidanza o allattamento. Le donne in età fertile devono risultare negative al test di gravidanza allo screening. Donne in età fertile, tra cui donne il cui ultimo periodo mestruale è stato inferiore a un anno prima dello screening, incapaci o riluttanti ad usare adeguati metodi contraccettivi dall'inizio studio e per un anno dopo l'ultima dose della terapia prevista dal protocollo. I metodi contraccettivi adeguati sono definiti come il controllo ormonale delle nascite, il dispositivo intrauterino, il metodo a doppia barriera o l’astinenza totale. • I soggetti maschi che non possono o non vogliono utilizzare metodi contraccettivi adeguati dall'inizio studio per un anno dopo l'ultima dose di protocollo di terapia. |
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E.5 End points |
E.5.1 | Primary end point(s) |
The proportion of Bcl-2 negativization after Ofatumumab treatment will be estimated by the proportion, and its confidence interval, of residual Bcl-2 positive cases after radiotherapy, which will became negative after Ofatumumab treatment. |
Valutazione della percentuale di negativizzazione della Bcl-2 dopo il trattamento con Ofatumumab e il suo intervallo di confidenza nei casi residui Bcl-2 positivi dopo la radioterapia. |
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E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
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E.5.2 | Secondary end point(s) |
Clinical response rate will be evaluated by the proportion and its confidence interval of patients achieving overall response (OR) complete response (CR) and partial response (PR).
Progression Free Survival (PFS) is defined as the length of time between the date of treatment conclusion and the earliest date of disease progression or death due to any cause; If the patients doesn’t not have a documented date of progression or death, the PFS will be censored at the date of last adequate assessment. Relapse Free Survival (RFS) is defined as the length of time between the achievement of Complete Remission (CR) and Relapse of disease RFS and PFS in patients treated with local radiotherapy and molecularly–based Ofatumumab consolidation and/or retreatment will be evaluated by Kaplan-Meier survival analysis. |
• Risposta clinica: il tasso di risposta clinica sarà valutato in base alla proporzione ed al suo intervallo di confidenza della risposta globale (OR), della risposta completa (CR) e risposta parziale (PR). • Sopravvivenza senza progressione (PFS) definita come l'intervallo di tempo tra la data di conclusione del trattamento e la prima data della progressione della malattia o morte per qualsiasi causa; se i pazienti non hanno una data documentata di progressione o morte, il PFS sarà censurato alla data dell'ultima valutazione adeguata. La sopravvivenza libera da recidiva (RFS) è definita come l'intervallo di tempo tra il conseguimento della remissione completa (CR) e la recidiva della malattia. • RFS e PFS nei pazienti trattati con radioterapia locale e con Ofatumumab di consolidamento e / o ritrattamento valutate mediante analisi di sopravvivenza Kaplan-Meier. |
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E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
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E.6 and E.7 Scope of the trial |
E.6 | Scope of the trial |
E.6.1 | Diagnosis | No |
E.6.2 | Prophylaxis | No |
E.6.3 | Therapy | Yes |
E.6.4 | Safety | Yes |
E.6.5 | Efficacy | Yes |
E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
E.6.8 | Bioequivalence | No |
E.6.9 | Dose response | No |
E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
E.6.13 | Others | No |
E.7 | Trial type and phase |
E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
E.7.1.1 | First administration to humans | No |
E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
E.7.1.3 | Other | No |
E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
E.8 Design of the trial |
E.8.1 | Controlled | Yes |
E.8.1.1 | Randomised | No |
E.8.1.2 | Open | Yes |
E.8.1.3 | Single blind | No |
E.8.1.4 | Double blind | No |
E.8.1.5 | Parallel group | No |
E.8.1.6 | Cross over | No |
E.8.1.7 | Other | No |
E.8.2 | Comparator of controlled trial |
E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
E.8.2.2 | Placebo | No |
E.8.2.3 | Other | No |
E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 1 |
E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 50 |
E.8.5 | The trial involves multiple Member States | No |
E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 6 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 6 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |