Clinical Trial Results:
Safety of oral chronic administration of ivabradine modified release formulation compared to ivabradine immediate release formulation in patients with chronic heart failure and left ventricular systolic dysfunction. A 6 to 12-month randomised double blind parallel groups multicentre study.
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Summary
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EudraCT number |
2012-001689-13 |
Trial protocol |
CZ HU DE LV LT EE ES BG IT |
Global end of trial date |
15 May 2014
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Results information
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Results version number |
v1(current) |
This version publication date |
06 Jul 2016
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First version publication date |
02 Aug 2015
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Other versions |
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Trial Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
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Trial identification
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Sponsor protocol code |
CL3-16257-098
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Additional study identifiers
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ISRCTN number |
- | ||
US NCT number |
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WHO universal trial number (UTN) |
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Sponsors
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Sponsor organisation name |
Institut de Recherches Internationales Servier
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Sponsor organisation address |
50 rue Carnot, Suresnes, France, 92284
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Public contact |
Therapeutic Innovation Pole, Institut de Recherches Internationales Servier, 33 155.72.43.66, clinicaltrials@servier.com
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Scientific contact |
Therapeutic Innovation Pole, Institut de Recherches Internationales Servier, 33 155.72.43.66, clinicaltrials@servier.com
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Paediatric regulatory details
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Is trial part of an agreed paediatric investigation plan (PIP) |
No
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Does article 45 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Does article 46 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Results analysis stage
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Analysis stage |
Final
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Date of interim/final analysis |
15 May 2014
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Is this the analysis of the primary completion data? |
Yes
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Primary completion date |
15 May 2014
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Global end of trial reached? |
Yes
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Global end of trial date |
15 May 2014
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Was the trial ended prematurely? |
No
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General information about the trial
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Main objective of the trial |
To compare the safety profiles of the ivabradine modified release (MR) formulation and ivabradine immediate release (IR) formulation over a 6-month period in patients with symptomatic chronic heart failure (CHF), LVEF ≤ 35% and under stable cardiovascular condition and treatment.
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Protection of trial subjects |
Study treatment could be prematurely and definitively discontinued by the investigator for the following reasons:
IMP not tolerated (occurrence of a suspected adverse reaction which causes discomfort to the patient, leads to interruption of usual activities) or is considered by the investigator as a safety issue (e.g. significant symptoms of low HR or HR < 50bpm on the lower doses of IMP treatment)
IMP no longer appropriate (e.g. permanent atrial fibrillation).
IMP considered as contraindicated (e.g. pregnancy, sick sinus syndrome or concomitant administration of a strong cytochrome P450 3A4 inhibitor).
Unwillingness of the patient to continue with the study.
The occurrence of a serious adverse event did not automatically lead to definitive discontinuation of the IMP. Depending on the clinical status and the medical needs, the IMP could be temporarily stopped and restarted according to investigator’s opinion.
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Background therapy |
- | ||
Evidence for comparator |
- | ||
Actual start date of recruitment |
29 Nov 2012
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Long term follow-up planned |
Yes
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Long term follow-up rationale |
Safety | ||
Long term follow-up duration |
12 Months | ||
Independent data monitoring committee (IDMC) involvement? |
No
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Population of trial subjects
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Number of subjects enrolled per country |
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Country: Number of subjects enrolled |
Spain: 27
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Country: Number of subjects enrolled |
Bulgaria: 117
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Country: Number of subjects enrolled |
Czech Republic: 19
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Country: Number of subjects enrolled |
Estonia: 33
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Country: Number of subjects enrolled |
Germany: 25
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Country: Number of subjects enrolled |
Hungary: 127
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Country: Number of subjects enrolled |
Italy: 18
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Country: Number of subjects enrolled |
Latvia: 37
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Country: Number of subjects enrolled |
Lithuania: 36
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Country: Number of subjects enrolled |
Argentina: 40
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Country: Number of subjects enrolled |
Brazil: 36
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Country: Number of subjects enrolled |
Malaysia: 13
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Country: Number of subjects enrolled |
Philippines: 12
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Country: Number of subjects enrolled |
Russian Federation: 117
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Country: Number of subjects enrolled |
Ukraine: 104
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Country: Number of subjects enrolled |
Vietnam: 30
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Worldwide total number of subjects |
791
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EEA total number of subjects |
439
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Number of subjects enrolled per age group |
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In utero |
0
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Preterm newborn - gestational age < 37 wk |
0
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Newborns (0-27 days) |
0
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Infants and toddlers (28 days-23 months) |
0
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Children (2-11 years) |
0
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Adolescents (12-17 years) |
0
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Adults (18-64 years) |
499
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From 65 to 84 years |
287
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85 years and over |
5
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Recruitment
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Recruitment details |
- | ||||||||||||||||||||||||
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Pre-assignment
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Screening details |
Women or men. Age ≥18 years (or having reached majority if the legal age of majority was over 18 years). Symptomatic CHF, NYHA class II, III or IV for at least 6 weeks prior to selection and (LVEF) =< 35%, LVEF =< 35%, normal sinus rhythm and HR => 75 bpm. | ||||||||||||||||||||||||
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Period 1
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Period 1 title |
Overall study (overall period)
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Is this the baseline period? |
Yes | ||||||||||||||||||||||||
Allocation method |
Randomised - controlled
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Blinding used |
Double blind | ||||||||||||||||||||||||
Roles blinded |
Subject, Investigator, Monitor, Carer | ||||||||||||||||||||||||
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Arms
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Are arms mutually exclusive |
Yes
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Arm title
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Ivabradine MR | ||||||||||||||||||||||||
Arm description |
6-month treatment period in the SS. | ||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | ||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Ivabradine MR
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Investigational medicinal product code |
S16257
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Capsule, hard
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
During the randomised double-blind treatment period, patients received the study treatment (either ivabradine MR or IR and a placebo capsule or tablet), which were taken orally
twice daily, at 12-hour intervals in the morning (one capsule and one tablet) and the evening (one tablet) during meals.
The IMP starting dose was ivabradine MR 15 mg o.d. / IR 5 mg bid or matching placebo at D0. At the subsequent follow-up visits, the IMP was either maintained at the current dose, or
increased in dose or reduced in dose or discontinued, depending on the patient’s ECG resting HR and tolerability
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Arm title
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Ivabradine IR | ||||||||||||||||||||||||
Arm description |
6-month treatment period in the SS | ||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Active comparator | ||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Ivabradine IR
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Investigational medicinal product code |
S16257
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Tablet
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
During the randomised double-blind treatment period, patients received the study treatment (either ivabradine MR or IR and a placebo capsule or tablet), which were taken orally twice daily, at 12-hour intervals in the morning (one capsule and one tablet) and the evening (one tablet) during meals.
The IMP starting dose was ivabradine MR 15 mg o.d. / IR 5 mg bid or matching placebo at D0. At the subsequent follow-up visits, the IMP was either maintained at the current dose, or increased in dose or reduced in dose or discontinued, depending on the patient’s ECG resting HR and tolerability.
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Baseline characteristics reporting groups
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Reporting group title |
Ivabradine MR
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Reporting group description |
6-month treatment period in the SS. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Ivabradine IR
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Reporting group description |
6-month treatment period in the SS | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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End points reporting groups
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Reporting group title |
Ivabradine MR
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Reporting group description |
6-month treatment period in the SS. | ||
Reporting group title |
Ivabradine IR
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Reporting group description |
6-month treatment period in the SS | ||
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End point title |
Emergent adverse events [1] | |||||||||
End point description |
The primary objective was the safety assessment over the first 6 months
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End point type |
Primary
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End point timeframe |
the first 6 months
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| Notes [1] - No statistical analyses have been specified for this primary end point. It is expected there is at least one statistical analysis for each primary end point. Justification: Emergent adverse events have been analysed using descriptive statistics: The safety assessment showed that MR and IR ivabradine formulations were very similar in terms of frequency of emergent adverse events as well as AE profile, showing a high consistency with the existing SmPC of ivabradine. |
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| No statistical analyses for this end point | ||||||||||
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Adverse events information
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Timeframe for reporting adverse events |
Overall study
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Adverse event reporting additional description |
The first 6-month treatment period (main analysis) was followed by a blinded extension treatment period of a second 6-months for early recruited eligible patients in each group.
In the following reporting groups, patients in the Ivabradine MR 12-month group were also in the Ivabradine MR first 6-month group (same thing for Ivabradine IR groups)
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Assessment type |
Systematic | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Dictionary used for adverse event reporting
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Dictionary name |
MedDRA | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary version |
16
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Reporting groups
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Reporting group title |
Ivabradine MR first 6 months
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Reporting group description |
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Reporting group title |
Ivabradine IR first 6 months
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Reporting group description |
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Reporting group title |
Ivabradine MR 12 months
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Reporting group description |
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Reporting group title |
Ivabradine IR 12 months
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Reporting group description |
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| Frequency threshold for reporting non-serious adverse events: 3% | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Substantial protocol amendments (globally) |
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| Were there any global substantial amendments to the protocol? Yes | |||
Date |
Amendment |
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29 Nov 2012 |
Amendment No. 1 was applicable in Argentine. The objective of this amendment was to comply with the requirement of the Medicine Agency of Argentina- ANMAT (Administración Nacional de Medicamentos, Alimentos y Tecnología Médica) for the implementation of the clinical trial in Argentina. A pregnancy test at the beginning of the study and at every patient visit for women with childbearing potential was added. |
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29 Apr 2013 |
Amendment No. 2 concerned all investigational sites in all countries.
The main changes were:
- To comply with the European Medicine Agency scientific advice (issued on the 17 January 2013):
Given the importance of clinical data on the ivabradine IR and MR formulations switch, the number of patients evaluated in the setting of 3-month switch period was increased from 60 to 120 in each treatment group. Patient’s background treatment (in particular beta-blockers) at the time of formulation switch was collected.
- Documentation of events of special interest for ivabradine (bradycardia, ECG prolonged QT interval, eye disorders, rhythm and conduction disorders, increase in blood pressure in hypertensive patients, immune disorders) was detailed, in order to harmonise the study protocol with the latest proposed version of the EU-Risk Management Plan (RMP) of ivabradine hydrochloride (issued on the 22 January 2013).
- The amendment also included diverse adaptations to improve the study patient’s follow-up by the investigators and spelling corrections. |
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26 Jun 2013 |
Amendment No. 3 was applicable in Poland.
The objective was to comply with the local regulatory requirement. A pregnancy test at the beginning of the study and at every patient visit for women with childbearing potential was added. This amendment was approved by the Polish Competent Authority and Ethic Committees. Finally, due to dynamic recruitment in other participation countries, there was no Polish centre opened for participation in this study. |
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22 Jan 2014 |
Amendment No. 4 was applicable in Ukraine for which, according to the local regulation, a substantial protocol amendment was required in case of any change in total study population. The objective was to notify to the local Competent Authorities the recruitment progressed ahead of schedule. This was due to unexpectedly slow completion of the target of 120 patients for Holter assessment. Thus, the final study population achieved 791 patients included. |
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Interruptions (globally) |
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| Were there any global interruptions to the trial? No | |||
Limitations and caveats |
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| Limitations of the trial such as small numbers of subjects analysed or technical problems leading to unreliable data. | |||
| The section NSAE presented EAEs on treatment and included SEAEs. The causality and seriousness of reported SAE can be ultimately upgraded by the sponsor. The sponsor took these decisions to be compliant with the existing ICH E3 Clinical Study Report. | |||
