Clinical Trial Results:
Safety and efficacy of fixed dose combination of Indapamide SR 1.5 mg / Amlodipine versus Valsartan / Amlodipine over 12-week of treatment with conditional titration based on the blood pressure control, in patients with uncontrolled essential hypertension after 1 month of Amlodipine 5 mg run-in treatment. An international, randomized, double-blind, multicenter controlled study.
Due to the EudraCT – Results system being out of service between 31 July 2015 and 12 January 2016, these results have been published in compliance with revised timelines.
Summary
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EudraCT number |
2012-001690-84 |
Trial protocol |
GB HU LT LV BG PL |
Global end of trial date |
27 Feb 2015
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Results information
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Results version number |
v1(current) |
This version publication date |
15 Jul 2016
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First version publication date |
15 Jul 2016
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Other versions |
Trial Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
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Trial identification
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Sponsor protocol code |
CL3-05520-006
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Additional study identifiers
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ISRCTN number |
- | ||
US NCT number |
- | ||
WHO universal trial number (UTN) |
U1111-1139-9138 | ||
Sponsors
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Sponsor organisation name |
Institut de Recherche Internationale Servier
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Sponsor organisation address |
50 rue Carnot, Suresnes, France,
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Public contact |
Clinical Studies Department, Institut de Recherches Internationales Servier, +33 155724366, clinicaltrials@servier.com
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Scientific contact |
Clinical Studies Department, Institut de Recherches Internationales Servier, +33 155724366, clinicaltrials@servier.com
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Sponsor organisation name |
Les Laboratoires Servier Representative Office Paveletskaya
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Sponsor organisation address |
Paveletskaya square 2, builiding 3, Moscow, Russian Federation,
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Public contact |
Les Laboratoires Servier Representative Office Paveletskaya, Les Laboratoires Servier Representative Office Paveletskaya, 7 4959374767,
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Scientific contact |
Les Laboratoires Servier Representative Office Paveletskaya, Les Laboratoires Servier Representative Office Paveletskaya, 7 4959374767,
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Sponsor organisation name |
Servier United Kingdom
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Sponsor organisation address |
Framewood road, Slough, United Kingdom,
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Public contact |
Servier United Kingdom, Servier United Kingdom, 44 1753663456,
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Scientific contact |
Servier United Kingdom, Servier United Kingdom, 44 1753663456,
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Paediatric regulatory details
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Is trial part of an agreed paediatric investigation plan (PIP) |
No
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Does article 45 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Does article 46 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Results analysis stage
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Analysis stage |
Final
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Date of interim/final analysis |
27 Feb 2015
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Is this the analysis of the primary completion data? |
Yes
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Primary completion date |
27 Feb 2015
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Global end of trial reached? |
Yes
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Global end of trial date |
27 Feb 2015
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Was the trial ended prematurely? |
No
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General information about the trial
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Main objective of the trial |
To demonstrate better efficacy of fixed-dose combination strategy Indapamide SR 1.5 mg/Amlodipine versus Valsartan/Amlodipine fixed-dose in lowering office systolic blood pressure at W12.
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Protection of trial subjects |
Controlled hypertension was defined according to the hypertension management guidelines (WHO/ISH, 2003; ESC, 2009) and was in accordance with the recent guideline of The task force for the management of arterial hypertension of the ESH and of the ESC (2013), as the blood pressure values were under the following targets: SBP < 140 mmHg and DBP < 90 mmHg.A run-in period of 4 weeks was dedicated to confirm the essential uncontrolled hypertension under patient’s amlodipine 5 mg treatment.
Study treatment should be prematurely and definitively discontinued for a participant for one
of the following reasons:
- Patients who at the W6 visit had the SBP >= 180 mmHg or DBP >= 110 mmHg (mean of the
last 2 out of 3 measurements).
- Onset of adverse event, which presented a risk for the patient according to the investigator
or requires prescription of a treatment incompatible with the protocol.
- Onset of an adverse event which, according to the investigator, made it unsafe for the
patient to continue with the study treatment. This included clinically significant abnormal
biochemical and haematological parameters, or clinically significant ECG abnormality
(except LVH).
- ALAT or ASAT>= 1.5 times the upper limit of normal laboratory range.
- Pregnancy.
- Major protocol deviation preventing the analysis of the main endpoint, or which, in the
opinion of the investigator, made it unsafe for the patient to continue to take the study
medication and to stay in the study.
- Non- medical reason (patient’s personal decision to stop treatment).
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Background therapy |
- | ||
Evidence for comparator |
Among a wide number of fixed dual combination marketed worldwide for the treatment of hypertension, valsartan/amlodipine already registered since 2007 in Europe is one of the most commonly prescribed. | ||
Actual start date of recruitment |
04 Jul 2013
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Long term follow-up planned |
No
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Independent data monitoring committee (IDMC) involvement? |
No
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Population of trial subjects
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Number of subjects enrolled per country |
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Country: Number of subjects enrolled |
Poland: 60
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Country: Number of subjects enrolled |
Bulgaria: 67
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Country: Number of subjects enrolled |
Hungary: 7
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Country: Number of subjects enrolled |
Latvia: 34
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Country: Number of subjects enrolled |
Lithuania: 31
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Country: Number of subjects enrolled |
Romania: 41
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Country: Number of subjects enrolled |
Argentina: 51
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Country: Number of subjects enrolled |
Mexico: 14
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Country: Number of subjects enrolled |
Russian Federation: 56
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Country: Number of subjects enrolled |
South Africa: 13
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Country: Number of subjects enrolled |
Thailand: 3
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Country: Number of subjects enrolled |
Ukraine: 66
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Country: Number of subjects enrolled |
Vietnam: 30
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Worldwide total number of subjects |
473
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EEA total number of subjects |
240
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Number of subjects enrolled per age group |
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In utero |
0
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Preterm newborn - gestational age < 37 wk |
0
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Newborns (0-27 days) |
0
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Infants and toddlers (28 days-23 months) |
0
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Children (2-11 years) |
0
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Adolescents (12-17 years) |
0
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Adults (18-64 years) |
355
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From 65 to 84 years |
114
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85 years and over |
4
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Recruitment
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Recruitment details |
- | ||||||||||||||||||||||||
Pre-assignment
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Screening details |
An Open label run-in period (4 weeks) was dedicated to confirm the essential uncontrolled hypertension under treatment with amlodipine 5 mg over 4 weeks, in order to check the baseline evaluations. Only eligible patients having still an uncontrolled hypertension under amlodipine 5 mg were randomised to Investigational Medicine Products (IMP). | ||||||||||||||||||||||||
Period 1
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Period 1 title |
Double-blind treatment period (12 weeks) (overall period)
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Is this the baseline period? |
Yes | ||||||||||||||||||||||||
Allocation method |
Randomised - controlled
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Blinding used |
Double blind | ||||||||||||||||||||||||
Roles blinded |
Subject, Investigator, Monitor, Data analyst, Carer, Assessor | ||||||||||||||||||||||||
Arms
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Are arms mutually exclusive |
Yes
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Arm title
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Indapamide/Amlodipine | ||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Indapamide slow release 1.5mg / Amlodipine 5 mg single pill fixe dose combination as starting dose, possibly up-titrated to the next dose of the treatment strategy to Indapamide slow release 1.5mg / Amlodipine 10 mg, at visit W6, for all non-controlled patients (SBP ≥ 140 and < 180 mmHg and /or DBP ≥ 90 and < 110 mmHg, based on the office blood pressure measurement). | ||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | ||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Indapamide/Amlodipine
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Tablet
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
Indapamide SR 1.5 mg/amlodipine 5 mg single pill fixe dose combination administered orally as one tablet daily, and possibly from W6 in case of up-titration for non-controlled patients: Indapamide SR 1.5 mg/amlodipine 10 mg single pill fixe dose combination administered orally as one tablet daily
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Arm title
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Valsartan/Amlodipine | ||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Valsartan 80 mg/Amlodipine 5 mg single pill fixe dose combination as starting dose, possibly up-titrated to the next dose of the treatment strategy to Valsartan 160 mg/Amlodipine 5 mg, at visit W6, for all non-controlled patients (SBP ≥ 140 and < 180 mmHg and /or DBP ≥ 90 and < 110 mmHg, based on the office blood pressure measurement). | ||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Active comparator | ||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Valsartan/Amlodipine
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Capsule
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
Valsartan 80 mg/amlodipine 5 mg single pill fixe dose combination administered orally as one capsule daily, and possibly from W6 in case of up-titration for non-controlled patients: Valsartan 160 mg/amlodipine 5 mg single pill fixe dose combination administered orally as one capsule daily.
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Baseline characteristics reporting groups
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Reporting group title |
Indapamide/Amlodipine
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Reporting group description |
Indapamide slow release 1.5mg / Amlodipine 5 mg single pill fixe dose combination as starting dose, possibly up-titrated to the next dose of the treatment strategy to Indapamide slow release 1.5mg / Amlodipine 10 mg, at visit W6, for all non-controlled patients (SBP ≥ 140 and < 180 mmHg and /or DBP ≥ 90 and < 110 mmHg, based on the office blood pressure measurement). | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Valsartan/Amlodipine
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Reporting group description |
Valsartan 80 mg/Amlodipine 5 mg single pill fixe dose combination as starting dose, possibly up-titrated to the next dose of the treatment strategy to Valsartan 160 mg/Amlodipine 5 mg, at visit W6, for all non-controlled patients (SBP ≥ 140 and < 180 mmHg and /or DBP ≥ 90 and < 110 mmHg, based on the office blood pressure measurement). | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Subject analysis sets
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Subject analysis set title |
Full Analysis Set
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Subject analysis set type |
Full analysis | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Subject analysis set description |
Based on the intention-to-treat principle and ICH E9 guideline, this set corresponded to all patients of the RS who received at least one dose of study treatment and who had at least one baseline analysable value and one post-baseline analysable value for Supine Systolic Blood Pressure.
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End points reporting groups
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Reporting group title |
Indapamide/Amlodipine
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Reporting group description |
Indapamide slow release 1.5mg / Amlodipine 5 mg single pill fixe dose combination as starting dose, possibly up-titrated to the next dose of the treatment strategy to Indapamide slow release 1.5mg / Amlodipine 10 mg, at visit W6, for all non-controlled patients (SBP ≥ 140 and < 180 mmHg and /or DBP ≥ 90 and < 110 mmHg, based on the office blood pressure measurement). | ||
Reporting group title |
Valsartan/Amlodipine
|
||
Reporting group description |
Valsartan 80 mg/Amlodipine 5 mg single pill fixe dose combination as starting dose, possibly up-titrated to the next dose of the treatment strategy to Valsartan 160 mg/Amlodipine 5 mg, at visit W6, for all non-controlled patients (SBP ≥ 140 and < 180 mmHg and /or DBP ≥ 90 and < 110 mmHg, based on the office blood pressure measurement). | ||
Subject analysis set title |
Full Analysis Set
|
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Subject analysis set type |
Full analysis | ||
Subject analysis set description |
Based on the intention-to-treat principle and ICH E9 guideline, this set corresponded to all patients of the RS who received at least one dose of study treatment and who had at least one baseline analysable value and one post-baseline analysable value for Supine Systolic Blood Pressure.
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End point title |
Office supine systolic blood pressure over 12 weeks (W0-W12) | ||||||||||||
End point description |
The change in the office supine systolic blood pressure (SBP) over 12 weeks (W0-W12) was measured.
The between group comparison was performed in the Full Analysis Set on the change from Baseline (W0) to last post baseline value at W12 of SBP using an analysis of covariance (ANCOVA) model performed. Analysis included the fixed, categorical effect of treatment with modality Indapamide/A mlodipine and Valsartan/Amlodipine, and categorical fixed effects of country, as well as the continuous fixed covariate of baseline.
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End point type |
Primary
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End point timeframe |
Office supine systolic blood pressure was measured over 12 weeks (W0-W12)
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Statistical analysis title |
Office supine systolic blood pressure | ||||||||||||
Statistical analysis description |
Analysis of the between-group difference in the change of the office supine blood pressure over 12 weeks (W0-W12), using an analysis of covariance (ANCOVA) model performed. Analysis included the fixed, categorical effect of treatment with modality Indapamide/Amlodipine and Valsartan/Amlodipine, and categorical fixed effects of country, as well as the continuous fixed covariate of baseline.
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Comparison groups |
Indapamide/Amlodipine v Valsartan/Amlodipine
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Number of subjects included in analysis |
465
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Analysis specification |
Pre-specified
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Analysis type |
superiority | ||||||||||||
P-value |
= 0.428 | ||||||||||||
Method |
ANCOVA | ||||||||||||
Parameter type |
Mean difference (final values) | ||||||||||||
Point estimate |
-1.06
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Confidence interval |
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level |
95% | ||||||||||||
sides |
2-sided
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lower limit |
-3.67 | ||||||||||||
upper limit |
1.56 | ||||||||||||
Variability estimate |
Standard error of the mean
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Dispersion value |
1.33
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Statistical analysis title |
Office supine systolic blood pressure | ||||||||||||
Statistical analysis description |
The non-inferiority analysis using a margin of 3 mmHg, of Ind/Aml as compared to Val/Aml strategy was performed on the change from baseline to the last-post baseline value over the W0-W12 period for office SBP and DBP (ISH and SDH gathered) in the FAS.
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Comparison groups |
Indapamide/Amlodipine v Valsartan/Amlodipine
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Number of subjects included in analysis |
465
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Analysis specification |
Post-hoc
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Analysis type |
non-inferiority [1] | ||||||||||||
P-value |
= 0.001 | ||||||||||||
Method |
ANCOVA | ||||||||||||
Parameter type |
Mean difference (final values) | ||||||||||||
Point estimate |
-1.06
|
||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||
sides |
2-sided
|
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lower limit |
-3.67 | ||||||||||||
upper limit |
1.56 | ||||||||||||
Variability estimate |
Standard error of the mean
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Dispersion value |
1.33
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Notes [1] - The objective of superiority was not reached in this study. However, as both strategies (Ind/Aml and Val/Aml) provided a clinically relevant antihypertensive effect, there was a scientific interest of assessing the extent of difference between treatments, exploring the non-inferiority of Ind/Aml against Val/Aml stategy (registered since January 2007 in Europe and worldwide), for which the well-known anti-hypertensive effect was obtained in the present study. |
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Adverse events information
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Timeframe for reporting adverse events |
Double-blind 12 weeks period
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Adverse event reporting additional description |
Emergent aderse events are presented. They were defined as all adverse events which occurred between the first study drug intake date (included) and the last study drug intake date + 7 days (included), or which occurred strictly before the first study drug intake date and which worsened (in terms of intensity) or became serious.
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Assessment type |
Systematic | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary used for adverse event reporting
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Dictionary name |
MedDRA | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary version |
17.0
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Reporting groups
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Reporting group title |
Ind/Amlo
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Reporting group description |
Indapamide slow release 1.5mg / Amlodipine 5 mg single pill fixe dose combination as starting dose, possibly up-titrated to the next dose of the treatment strategy to Indapamide slow release 1.5 mg / Amlodipine 10 mg, at visit W6, for all non-controlled patients (SBP ≥ 140 and < 180 mmHg and /or DBP ≥ 90 and < 110 mmHg, based on the office blood pressure measurement). | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Val/Amlo
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Reporting group description |
Valsartan 80 mg / Amlodipine 5 mg single pill fixe dose combination as starting dose, possibly up-titrated to the next dose of the treatment strategy to Valsartan 160 mg / Amlodipine 5 mg , at visit W6, for all non-controlled patients (SBP ≥ 140 and < 180 mmHg and /or DBP ≥ 90 and < 110 mmHg, based on the office blood pressure measurement). | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Frequency threshold for reporting non-serious adverse events: 0% | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Substantial protocol amendments (globally) |
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Were there any global substantial amendments to the protocol? Yes | |||
Date |
Amendment |
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21 Mar 2013 |
This amendment to be applied in Argentina was implemented in order to comply with local regulation in Argentina. It concerned the addition of an urinary pregnancy test at W0, W6, and W12 visits, for all women except those who were menopausal or who had a hysterectomy or surgical sterilisation. The result should be verified as being negative and result had to be known before any treatment dispensation at W0, W6 and W12 visits. |
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18 Nov 2013 |
This substantial amendment was set up in all counries on request of country coordinators. The objective was to provide an adequate version, which was better adapted to each country’s conditions, to respect the regular patient’s follow up recommendations for each country and ensure the maximal safety of the patients.
The secondary objective and secondary efficacy criteria were completed.
It was specified that during the study the e-GFR should be calculated by the investigator using the e-CRF calculator. Of the methods already authorised by the current version of the protocol and approved in all countries, in reality 3 of them were used in the clinical practice and were
chosen to be followed in this protocol. The additional formula for e-GRF was described. As the information about the method of creatinine measurement was frequently missing, if the investigator decided to use the MDRD the MDRD 186 formula and conversion factor 0.95 was applied to all patients.
This version took into account the recently published ESH/ESC 2013 guidelines for the management of arterial hypertension, as they confirmed all data previously described in the initial version of the protocol background information. |
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Interruptions (globally) |
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Were there any global interruptions to the trial? No | |||
Limitations and caveats |
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Limitations of the trial such as small numbers of subjects analysed or technical problems leading to unreliable data. | |||
None reported |