| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Treatment of Patients with Aggressive B-cell Non-Hodgkin Lymphoma , who Have Relapsed after Therapy with CHOP-R or an Equivalent Regimen and are Ineligible for Stem Cell Transplant |
| Tratamiento de pacientes con linfoma no Hodgkin de células B agresivo que hayan recidivado tras recibir tratamiento con CHOP-R o un régimen equivalente y que no cumplan los requisitos para recibir un trasplante de células madre |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Non-Hodgkin Lymphoma |
| Linfoma No Hodgkin |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 14.1 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10012820 |
| E.1.2 | Term | Diffuse large B-cell lymphoma NOS |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 14.1 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10067070 |
| E.1.2 | Term | Follicular B-cell non-Hodgkin's lymphoma |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To evaluate the efficacy (as measured by overall survival) of pixantrone plus rituximab compared to gemcitabine plus rituximab in patients with a diagnosis of de novo DLBCL, DLBCL transformed from indolent lymphoma, or follicular grade 3 lymphoma who have relapsed after at least 1 prior chemotherapy regimen and who are not currently eligible for high-dose (myeloablative) chemotherapy and stem cell transplant. |
| Evaluar la eficacia (determinada a partir de la supervivencia global) de la combinación de pixantrona más rituximab en comparación con gemcitabina más rituximab en pacientes diagnosticados con linfoma difuso de células B grandes (LDCBG) de novo, LDCBG trasformado a partir de un linfoma indolente, o linfoma folicular en grado 3 que hayan recidivado tras al menos un régimen quimioterapéutico previo y que actualmente no cumplan los requisitos para recibir quimioterapia (mieloablativa) en dosis alta y un trasplante de células madre. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
To compare the two treatment arms with regard to the following secondary endpoints:
? Progression-free survival
? Overall response rate
? Complete response rate
? Safety |
Comparar los siguientes criterios de valoración secundarios entre los dos grupos de tratamiento:
? Supervivencia sin progresión
? Tasa de respuesta global
? Tasa de respuesta completa
? Seguridad |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
Inclusion Criteria
1. Signed Institutional Review Board or Institutional Ethics Committee-approved Informed Consent Form
2. Age ? 18 years old
3. Diagnosis of DLBCL (de novo DLBCL or DLBCL transformed from indolent lymphoma) or follicular grade 3 lymphoma on the basis of a tissue biopsy.
4. Pathology and immunohistochemistry reports documenting the current histological diagnosis according to WHO classification must be reviewed by the sponsor or designee prior to randomization.
5. Number of prior therapies allowed:
? Patients with de novo DLBCL must have received 1-3 prior regimens for DLBCL
? Patients with follicular grade 3 lymphoma must have received 1-3 prior regimens for follicular lymphoma (any grade)
? Patients with DLBCL transformed from indolent lymphoma must have received 1-4 prior regimens for NHL
6. Received a rituximab-containing multiagent regimen (e.g., R-CHOP, R-CVP, bendamustine-R)
7. Patients with DLBCL transformed from indolent lymphoma must have had a complete or partial response to a therapy for NHL lasting at least 12 weeks
8. Not eligible for high-dose (myeloablative) chemotherapy and SCT. Patients not eligible for stem cell transplant include those who:
? relapsed after previous stem cell transplant
? did not respond to a standard salvage regimen
? did not mobilize an adequate number of stem cells for SCT
? are unsuitable for SCT due to other medical conditions or age
? do not wish to undergo SCT
? have financial issues precluding SCT
? are considered by the investigator as unsuitable for SCT for any other reason
9. At least 28 days from completion of last NHL therapy to randomization
10. At least one bidimensionally measurable site of disease that has not been previously irradiated: nodal disease ? 1.5 cm or extranodal disease > 1 .0 cm in short axes. Lesion must be PET-positive if PET scan is obtained.
11. Slides confirming diagnosis of follicular grade 3 lymphoma or DLBCL available for independent histology review
12. ECOG performance status (PS) ? 2
13. Life expectancy ? 12 weeks in investigator?s judgment
14. Left ventricular ejection fraction (LVEF) ? 45% by echocardiogram and normal serum troponin
15. Hemoglobin ? 8 g/dL (can be post transfusion)
16. Platelet count ? 100 x 109L/; platelet count ? 75 x 109/L permitted if documented bone marrow involvement
17. Absolute neutrophil count (ANC) ? 1.5 x 109/L; ANC ? 1.0 x 109/L permitted if documented bone marrow involvement
18. Serum bilirubin ? 1.5 x upper limit of normal (ULN); patients with proven Gilbert?s syndrome and bilirubin ? 5 x ULN may be enrolled.
19. Serum glutamic-oxaloacetic transaminase (AST) and serum glutamic-pyruvic transaminase (ALT) ? 2 x ULN, or ? 5 x ULN if elevation is due to hepatic involvement by lymphoma
20. Serum creatinine ? 2 x ULN
21. All acute toxicities related to prior treatment recovered to grade ? 1 except alopecia
22. Willingness and ability to comply with the visit schedule and assessments required by the study protocol
23. Due to the long retention time of rituximab in B cell-depleted patients, both males and females must agree to use effective birth control. Women of childbearing potential must use highly effective methods (defined as those resulting in a failure rate of <1% per year when used consistently and correctly) for the duration of study treatment and for 12 months after last dose of study drug. The contraceptive methods considered highly effective are intrauterine devices and hormonal contraceptives (contraceptive pills, implants, transdermal patches, hormonal vaginal devices, or injections with prolonged release). |
Criterios de Inclusión
1. Formulario de consentimiento informado aprobado por el Comité Ético firmado.
2. Edad ? 18 años.
3. Diagnóstico de LDCBG (LDCBG de novo o LDCBG transformado a partir de linfoma indolente) o linfoma folicular en grado 3 basado en una biopsia tisular.
4. Los informes patológicos y de inmunohistoquímica que documenten el diagnóstico histológico actual de acuerdo con la clasificación de la OMS deberán ser revisados por el promotor o por quien este designe antes de la aleatorización del paciente.
5. Número de tratamientos previos permitidos:
? Los pacientes con LDCBG de novo deberán haber recibido de 1 a 3 regímenes previos para el LDCBG.
? Los pacientes con linfoma folicular en grado 3 deberán haber recibido de 1 a 3 regímenes previos para el linfoma folicular (cualquier grado).
? Los pacientes con LDCBG transformado a partir de un linfoma indolente deberán haber recibido de 1 a 4 regímenes previos para el LNH (cualquier tipo).
6. Ha recibido un régimen combinado que contenga rituximab (ej., R-CHOP, R-CVP, bendamustina-R)
7. Los pacientes con un LDCBG transformado a partir de un linfoma indolente deben haber obtenido una respuesta completa o parcial a un tratamiento para el LNH que dure al menos 12 semanas.
8. No es elegible para recibir quimioterapia (mieloablativa) en dosis alta ni un TCM. Los pacientes que no cumplen los requisitos para recibir un trasplante de células madre son aquellos que:
? Han recidivado tras un trasplante de células madre previo
? No han respondido a la profilaxis anticitotóxica estándar
? No han movilizado un número adecuado de células madre para un TCM
? No son elegibles para recibir un TCM debido a otras enfermedades médicas o por su edad
? No desean someterse a un TCM
? Tienen problemas financieros que les impiden someterse a un TCM
? Son considerados como no elegibles por el investigador por cualquier otro motivo
9. Han transcurrido al menos 28 días entre que terminó el último tratamiento para el LNH y la aleatorización
10. Al menos un foco de la enfermedad medible bidimensionalmente no ha recibido radiación previamente: enfermedad nodular ? 1,5 cm o enfermedad extranodular > 1,0 cm en los ejes cortos.
Las lesiones deben dar un resultado positivo en el PET si se realiza esta prueba.
11. Se dispone de imágenes que confirman el diagnóstico del linfoma folicular de grado 3 o el LDCBG para la revisión histológica independiente
12. Grado de actividad del ECOG ? 2
13. Esperanza de vida ? 12 semanas en opinión del investigador
14. Fracción de eyección ventricular izquierda (FEVI) ? 45 % en un ecocardiograma y troponina sérica normal
15. Hemoglobina ? 8 g/dl (puede ser posterior a la transfusión)
16. Recuento plaquetario ? 100 × 109/l; se permite un recuento plaquetario ? 75 × 109/l si está documentada una afectación de la médula ósea
17. Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ? 1,5 × 109/l; se permite un RAN ? 1,0 × 109/l si está documentada una afectación de la médula ósea
18. Bilirrubina sérica ? 1,5 veces el límite superior de la normalidad (LSN); puede incluirse a los pacientes con síndrome de Gilbert demostrado y con una concentración de bilirrubina ? 5 veces el
LSN.
19. Transaminasa glutámicooxaloacética sérica (AST) y transaminasa glutámicopirúvica sérica (ALT) ? 2 veces el LSN, o ? 5 veces el LSN si la elevación se debe a la afectación hepática provocada por el linfoma
20. Creatinina sérica ? 2 veces el LSN
21. Recuperación de todas las toxicidades agudas relacionadas con el tratamiento anterior hasta un grado ? 1, excepto la alopecia
22. Voluntad y capacidad de cumplir con el calendario de visitas y las evaluaciones exigidas por el protocolo del estudio
23. Debido al prolongado periodo de retención del rituximab en los pacientes con disminución de las células B, tanto los hombres como las mujeres deben aceptar el uso de un método anticonceptivo
eficaz. Las mujeres potencialmente fértiles deben usar métodos muy eficaces (definidos como aquellos asociados a una tasa de fallo anual <1 % al usarse de forma constante y correcta) durante todo el tratamiento del estudio así como durante los 12 meses siguientes a la administración de la última dosis del fármaco del estudio. Los métodos anticonceptivos que se consideran muy eficaces son los dispositivos intrauterinos y los anticonceptivos hormonales (píldoras anticonceptivas, implantes, parches transdérmicos, dispositivos vaginales hormonales o inyecciones de liberación prolongada). |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
Exclusion Criteria
1. Any of the following as the only site(s) of disease: palpable lymph nodes not visible on imaging studies, skin lesions, or bone marrow involvement only
2. Primary refractory de novo DLBCL or primary refractory follicular grade 3 lymphoma, defined as documented progression within 12 weeks of the last cycle of the first-line multiagent regimen
3. Prior treatment with a cumulative dose of doxorubicin or equivalent exceeding 450 mg/m²
4. LVEF < 45% by echocardiogram
5. Active CTCAE grade 3/4 infection
6. Major surgery ? 28 days prior to randomization
7. Known acute or chronic hepatitis B or hepatitis C infection
8. Known HIV
9. Current CNS involvement by lymphoma
? Any past history or evidence of current leptomeningeal involvement by lymphoma is prohibited.
? Patients with prior localized CNS involvement who have been without recurrence for ? 12 months and currently have a negative head MRI may be eligible; please discuss with the medical monitor.
10. Any experimental therapy ? 28 days prior to randomization
11. Myocardial infarction within the past 6 months
12. New York Heart Association class III or IV heart disease
13. Other malignancy within last 5 years. Exceptions are:
? curatively treated basal cell/squamous cell skin cancer
? carcinoma in situ of the cervix
? superficial transitional cell bladder carcinoma
? in situ ductal carcinoma of the breast after complete resection
? localized, resected and/or low-risk prostate cancer may be eligible; please discuss with the medical monitor
14. Any contraindication or known allergy or hypersensitivity to any study drugs
15. Pregnant or lactating
16. Concomitant therapy with any anticancer agents, immunosuppressive agents, other investigational anticancer therapies. Low-dose corticosteroids for the treatment of non cancer-related illnesses are permitted
17. Any psychological, familial, sociological or geographical condition potentially hampering compliance with the study procedures or follow-up schedules
18. Severe and/or uncontrolled medical disease that could compromise participation in the study, or any medical or psychiatric condition that in the opinion of the investigator would make study drug administration hazardous or obscure the interpretation of data |
Criterios de exclusión
1. Cualquiera de los siguientes si son focos únicos de la enfermedad: ganglios linfáticos palpables pero no visibles en pruebas de diagnóstico por imagen, lesiones cutáneas o afectación exclusiva de la médula ósea.
2. LDCBG de novo principal refractario o linfoma folicular de grado 3 principal refractario, definido como una progresión documentada en las 12 semanas del último ciclo del régimen combinado de primera elección.
3. Tratamiento previo con una dosis acumulada de doxorrubicina o equivalente que supere los 450 mg/m2.
4. FEVI < 45 % demostrada mediante ecocardiograma.
5. Infección activa de grado 3/4 de acuerdo con los CTCAE.
6. Cirugía mayor ? 28 días antes de la aleatorización.
7. Hepatitis B crónica o aguda o infección por el virus de la hepatitis C conocidas.
8. Infección conocida por el VIH
9. Afectación actual del SNC por un linfoma
? Antecedentes o signos de afectación leptomeníngea actual por un linfoma
? Se podrá elegir a pacientes con una afectación previa localizada del SNC que no hayan recidivado durante ? 12 meses y que en la actualidad tengan una RM negativa de la cabeza; deberá comentarse con el supervisor médico.
10. Cualquier tratamiento experimental en los 28 días previos a la aleatorización
11. Infarto de miocardio en los últimos 6 meses
12. Cardiopatía de clase III o IV según la Asociación Cardiológica de Nueva York (sección 8.4)
13. Otra neoplasia maligna en los últimos 5 años. Las excepciones son:
? Carcinoma de piel de céluas basales o escamosas tratado y curado
? carcinoma localizado en el cuello uterino
? cáncer superficial de vejiga transicional
? carcinoma ductal de mama localizado tras una extirpación completa
? se podrán elegir pacientes con cáncer de próstata localizado, extirpado y/o de bajo riesgo; deberá comentarse con el supervisor médico
14. Cualquier contraindicación, alergia conocida o hipersensibilidad a alguno de los fármacos del estudio
15. Embarazo o lactancia
16. Tratamiento concomitante con medicación antineoplásica, inmunodepresores o cualquier otro tratamiento antineoplásico en investigación. Se permiten las dosis bajas de corticosteroides para el
tratamiento de afecciones no relacionadas con el cáncer
17. Cualquier elemento psicológico, familiar, sociológico o geográfico que pueda dificultar el cumplimiento de los procedimientos del estudio o de los calendarios de seguimiento
18. Afección grave y/o descontrolada que pueda comprometer la participación en el estudio o cualquier afección médica o psiquiátrica que, en opinión del investigador, haga que la administración del fármaco sea peligrosa o dificulte la interpretación de los datos. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Overall Survival (OS) is the only primary endpoint of the study. |
| La supervivencia global (SG) es el único criterio de valoración del estudio. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| OS is defined as the time from randomization until death due to any cause. If the patient is alive or the survival status is unknown, the date of death will be censored on the date the patient was last known to be alive. |
SG se define como el tiempo transcurrido desde la aleatorización hasta la
muerte por cualquier causa. En caso de que el paciente esté vivo o de que se desconozca su estado de supervivencia, se censurará la fecha de la muerte en la fecha en que se tuviese la última noticia de que seguía con vida. |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
The secondary efficacy endpoints are Progression-Free Survival (PFS) , Overall response rate (ORR), and Complete response rate (CR), safety
Progression-Free Survival (PFS) is defined as the time from the date of randomization to the date of PD or death due to any cause (whichever is first reported) in the intent-to-treat (ITT) population. Patients who withdraw from study (ie. withdrawal of consent, lost to follow-up) without documented progression will be censored at the time of the last adequate disease assessment. Patients who complete the study, have not progressed, and are still alive at the cut-off date of the analysis will be censored at the last adequate disease assessment.
Patients who receive high-dose therapy and stem cell transplant or other subsequent therapy without evidence for relapse will be censored for the PFS analysis at the last radiologic assessment date prior to the start of a new therapy.
Overall Response Rate (ORR) is defined as the proportion of patients who achieve a CR or PR without additional therapy.
Complete Response (CR) is defined as the proportion of patients who achieve a CR without additional therapy. |
Los criterios de valoración de la eficacia secundarios son la Supervivencia Sin Progresión (SSP), la Tasa de Respuesta Global (TRG) y la Respuesta Completa(RC).
La supervivencia sin progresión (SSP) se define como el tiempo transcurrido desde la fecha de la aleatorización hasta la fecha de la EP o la muerte por cualquier causa (lo que se notifique primero) en la
población con intención de tratar (ITT). Los pacientes que abandonen el estudio (es decir, retiren su consentimiento o se pierdan para el seguimiento) sin una progresión documentada serán censurados en el
momento de la última evaluación adecuada de la enfermedad. Los pacientes que completen el estudio, no hayan experimentado progresión y sigan vivos en la fecha de corte del análisis serán censurados en la última evaluación adecuada de la enfermedad.
Los pacientes que reciban tratamiento con altas dosis y un trasplante de células madre o cualquier otro tratamiento posterior sin pruebas de recidiva serán censurados para el análisis de la SSP en la fecha de la
última evaluación radiológica antes del inicio de un nuevo tratamiento.
La tasa de respuesta global (TRG) se define como la proporción de pacientes que obtuvieron una RC o una RP sin tratamiento adicional.
La respuesta completa (RC) se define como la proporción de pacientes que logra una RC sin un tratamiento adicional. |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Disease assessments are scheduled at baseline and week 8, 16, 24 and end of tratment,
in the early follow-up:
FU week 8,16 and 24,
in the intermediate follow-up:
FU week 36, 48, 60, 72, 84 and 96,
in the survival follow up:
every 12 weeks until death or study determination |
Las evaluaciones de la enfermedad se programan al inicio, semana 8, 16, 24 y fin de tratamiento,
en el seguimiento inicial:
Semanas 8, 16 y 24,
en el seguimiento intermedio:
Semanas 36, 48, 60, 72, 84 y 96,
en el seguimiento de la supervivencia:
cada 12 semanas hasta la muerte o determinación del estudio |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | Yes |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 6 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 46 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Argentina |
| Brazil |
| Canada |
| Ukraine |
| United States |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| End of Study (EOS) is defined as the date when the required number of statistical events (deaths) for the overall survival analysis has occurred. |
| El fin del estudio (FDE) se define como la fecha en que se produzca el número necesario de acontecimientos estadísticos (muertes) para el análisis de la supervivencia global. |
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 6 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 2 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 6 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 2 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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