| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Metastatic Castration-resistant Prostate Cancer (CRPC) |
| Carcinoma prostatico metastatico resistente alla castrazione |
|
| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Prostate Cancer |
| Carcinoma prostatico |
|
| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 15.1 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10036909 |
| E.1.2 | Term | Prostate cancer metastatic |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
|
| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| The objective of this study is to evaluate the effect of cabozantinib compared to prednisone on overall survival in men with previously treated metastatic castration-resistant prostate cancer with bonedominant disease who have experienced disease progression on docetaxel-containing chemotherapy and abiraterone or MDV3100. |
| L’obiettivo di questo studio è valutare l’effetto di cabozantinib rispetto a prednisone sulla sopravvivenza complessiva in uomini con carcinoma prostatico metastatico resistente alla castrazione già trattato in precedenza, con patologia ossea dominante, che hanno manifestato progressione della malattia in seguito a chemioterapia contenente docetaxel e trattamento con abiraterone o MDV3100. |
|
| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
|
| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
| 1.Documented histological or cytological diagnosis of prostate cancer. 2.Serum testosterone levels less than 50 ng/dL within 28 days before randomization. 3.Evidence of bone metastasis related to prostate cancer on bone scans from a protocol-credentialed scanner within 28 days before randomization. 4.The subject must have received prior docetaxel (minimum cumulative dose of 225 mg/m2) and either abiraterone or MDV3100 treatment and have evidence of investigator-assessed prostate cancer progression on each agent independently. For docetaxel: subjects must have progressed during or after docetaxelcontaining therapy. For abiraterone or MDV3100: subjects must have discontinued abiraterone or MDV3100 due to disease progression. Prostate cancer progression is defined as: a. PSA progression according to PCWG2 (Prostate Cancer Working Group 2) criteria: PSA level of at least 2 ng/mL which has subsequently risen on at least 2 successive occasions, at least 2 weeks apart. If the second risen value is lower than the first risen value, then an additional test for rising PSA will be required to document progression. The value of the additional test must be higher than the first risen value (Scher et al. 2008). Or b. Radiographic progression in soft tissue or bone lesions. Note: There is no limit on other prior anti-cancer treatments, including prior cabazitaxel (except Exclusion Criterion #1). 5. Subjects without prior orchiectomy must be currently taking and willing to continue luteinizing hormone-releasing hormone (LHRH) analogue (agonist or antagonist) therapy until permanent discontinuation of study treatment. 6. Subject must have recovered to baseline or CTCAE v.4.0 (Common Terminology Criteria for Adverse Events, version 4.0) ≤ Grade 1 from toxicities related to any prior treatments, unless AE(s) are clinically non significant and/or stable on supportive therapy. 7. ≥ 18 years old on the day of consent. 8. ECOG performance status: 0-2 9. Adequate organ and marrow function, defined as follows, based upon laboratory tests performed within 7 days before randomization: a. Absolute neutrophil count (ANC) ≥ 1500/mm3 b. Platelets ≥ 100,000/mm3 c. Hemoglobin ≥ 9 g/dL d. Total bilirubin ≤ 1.5 x the upper limit of normal (for subjects with Gilbert`s disease, ≤ 3 mg/dL) e. Serum albumin ≥ 2.8 g/dL f. Serum creatinine ≤ 1.5 x the upper limit of normal or calculated creatinine clearance ≥ 50 mL/min or GFR > 30 mL/min. Note: For GFR estimation, the Cockcroft and Gault equation should be used [GFR = CrCl (mL/min) = (140 - age) x wt (kg)/(serum creatinine x 72)] g. Alanine aminotransferase (ALT) and aspartate aminotransferase (AST) < 3.0 x the upper limit of normal h. Lipase < 1.5 times the upper limit of normal i. Serum phosphorus ≥ lower limit of normal j. Urine protein/creatinine ratio (UPCR) ≤ 1 10. The subject must be capable of understanding and complying with the protocol requirements and must have signed the informed consent document. 11. Sexually active fertile subjects and their partners must agree to use medically accepted methods of contraception (eg, barrier methods, including male condom, female condom, or diaphragm with spermicidal gel) during the course of the study and for 3 months after the last dose of study treatment. |
| 1.Diagnosi istologica o citologica documentata di carcinoma prostatico. 2.Livelli di testosterone nel siero inferiori a 50 ng/dL entro i 28 giorni precedenti la randomizzazione. 3.Evidenza di metastasi ossea correlata a carcinoma prostatico, rilevata mediante scintigrafie ossee con scanner accreditato dal protocollo entro i 28 giorni precedenti la randomizzazione. possono essere utilizzati. 4.Il soggetto dovrà aver ricevuto un trattamento precedente con docetaxel (dose minima cumulativa di 225 mg/m2) e con abiraterone oppure MDV3100 e presentare evidenza di progressione del carcinoma prostatico, secondo il giudizio dello sperimentatore, in seguito ad assunzione indipendente di ciascun agente terapeutico. Per docetaxel: I soggetti dovranno aver manifestato una progressione nel corso di o in seguito a terapia contenente docetaxel. Per abiraterone o MDV3100: I soggetti dovranno aver interrotto il trattamento con abiraterone o MDV3100 a causa della progressione della malattia. La progressione del carcinoma prostatico è definita come: a.progressione di PSA in base ai criteri del PCWG2 (Prostate Cancer Working Group 2 -Gruppo di Lavoro sul Carcinoma Prostatico 2): Livello di PSA di almeno 2 ng/mL con seguente aumento, in almeno 2 occasioni successive, ad almeno 2 settimane di distanza l`una dall`altra. Se il secondo valore incrementato è inferiore rispetto al primo, sarà necessario eseguire un test aggiuntivo relativo a PSA in aumento, per documentare la progressione. Il valore ottenuto nel test aggiuntivo dovrà essere superiore al primo valore incrementato (Scher et al. 2008). b.Progressione evidenziata all’esame radiografico delle lesioni ossee o a carico dei tessuti molli. Nota: Non vi sono limitazioni riguardanti altri trattamenti anti-tumorali precedenti, inclusa precedente assunzione di cabazitaxel (fatta eccezione per il Criterio di Esclusione #1) 5.È necessario che i soggetti che non sono stati sottoposti in precedenza a intervento di orchiectomia stiano seguendo e siano disposti a proseguire una terapia con analogo (agonista o antagonista) dell’ormone rilasciante l’ormone luteinizzante, fino all’interruzione definitiva del trattamento in studio. 6.I soggetti devono evidenziare una ripresa da effetti tossici correlati a eventuali trattamenti precedenti pari al livello basale o ≤ Grado 1 in base ai CTCAE v.4.0 (Common Terminology Criteria for Adverse Events, Criteri Terminologici Comuni per gli Eventi Avversi versione 4.0), eccetto il caso in cui gli EA non siano significativi da un punto di vista clinico, o siano mantenuti stabili mediante una terapia di supporto. 7.età pari o superiore a 18 anni il giorno in cui viene accordato il consenso.8.Stato di rendimento ECOG: 0-2 9.Adeguata funzionalità organica e midollare, definita come segue, in base ai test di laboratorio eseguiti entro 7 giorni prima della randomizzazione. a.Conta assoluta dei neutrofili (ANC)>1500/mm3. b.Piastrine ≥ 100.000/mm3 c.Emoglobina ≥ 9 g/dl d.Bilirubina totale ≤ 1.5 volte il limite superiore di normalità (per i soggetti affetti da malattia di Gilbert, ≤ 3 mg/dL) e.Albumina nel siero ≥ 2.8 g/dl. f.Creatinina nel siero ≤ 1.5 volte il limite superiore di normalità o clearance della creatinina calcolata ≥ 50 mL/min o VFG > 30 mL/min. ecc. Per un elenco completo dei criteri di inclusione fare riferimento al protocollo di studio. |
|
| E.4 | Principal exclusion criteria |
| 1. The subject has received prior cabozantinib. 2. The subject has received docetaxel, abiraterone, or MDV3100 within 2 weeks before randomization. 3. The subject has received any other type of anti-cancer agent (except agents to maintain castrate status) within 2 weeks before randomization. 4. The subject has received radiation therapy within 4 weeks (includes radiation targeting bone metastases) or radionuclide treatment within 6 weeks of randomization. Subject is excluded if there is any prior history of radiation therapy to the mediastinum (unless radiation targeted bone metastases). 5. The subject has known brain metastases or cranial epidural disease. 6. The subject requires at the time of randomization therapeutic doses of anticoagulants such as warfarin or warfarin-related agents, heparin, thrombin or FXa inhibitors, antiplatelet agents (eg, clopidogrel), aspirin above low dose levels for cardioprotection per local applicable guidelines, or aspirin in combination with dipyridamole. Note: Therapeutic doses of heparin are allowed as clinically indicated for supportive treatment after randomization (see Protocol Section 7.2). 7. The subject requires chronic concomitant treatment of strong CYP3A4 inducers (eg, dexamethasone, phenytoin, carbamazepine, rifampin, rifabutin, rifapentin, phenobarbital, and St. John`s Wort). 8. Uncontrolled, significant intercurrent illness including, but not limited to, the following conditions: a. Cardiovascular disorders such as symptomatic congestive heart failure (CHF), uncontrolled hypertension defined as sustained BP > 150 mm Hg systolic, or > 100 mm Hg diastolic despite optimal antihypertensive treatment (BP must be controlled at screening), unstable angina pectoris, clinically-significant cardiac arrhythmias, history of stroke (including TIA, or other ischemic event) within 6 months before randomization, myocardial infarction within 6 months before randomization, history of thromboembolic event within 6 months before randomization b. Gastrointestinal disorders such as malabsorption syndrome or gastric outlet obstruction. c. Risks for GI perforation or fistula formation which include intraabdominal tumor/metastases invading GI tract; active peptic ulcer disease, inflammatory bowel disease, ulcerative colitis, diverticulitis, cholecystitis or symptomatic cholangitis or appendicitis; history of abdominal fistula, GI perforation, bowel obstruction, intra-abdominal abscess, or prior GI surgery (particularly when associated with delayed or incomplete healing) within 6 months before first dose of study treatment. Complete healing following abdominal surgery or resolution of intra-abdominal abscess must be confirmed prior to initiating treatment with cabozantinib. d. Risk for non-GI fistula formation which includes previous surgical intervention (such as PEG tube placement) and evidence of intraluminal disease involving the trachea or esophagus. e. Other disorders such as active infection requiring systemic treatment; serious non-healing wound/ulcer/bone fracture; organ transplant; uncompensated hypothyroidism, uncontrolled diabetes mellitus f. History of surgery within 6 months before randomization: With wound healing complications – major surgery within 6 months, minor surgery within 3 months; Without wound healing complications – major surgery within 3 months, minor surgery within 1 month • Note: Complete wound healing from prior surgery is required at least 30 days before randomization. 9. Clinically significant hematemesis or hemoptysis of > 0.5 teaspoon of red blood, or other signs indicative of pulmonary hemorrhage within 3 months, or history of other significant bleeding within 6 months before randomization. 10. Cavitating pulmonary lesion(s) or a pulmonary lesion invading or encasing a major blood vessel. For a complete list of the exclusion criteria refer to the study protoco |
| 1.Il soggetto ha ricevuto precedente trattamento con cabozantinib. 2.Il soggetto ha ricevuto docetaxel, abiraterone o MDV3100 entro le 2 settimane precedenti la randomizzazione. 3.Il soggetto ha ricevuto qualsiasi altro tipo di agente anti-tumorale (fatta eccezione per gli agenti che mantengono lo stato di castrazione) entro le 2 settimane precedenti la randomizzazione. 4.Il soggetto ha ricevuto radioterapia entro 4 settimane (incluse radiazioni mirate alle metastasi ossee) o trattamento con radionuclidi entro 6 settimane dalla randomizzazione. Il soggetto sarà escluso in caso di precedente anamnesi di radioterapia al mediastino (eccetto il caso di radiazioni mirate alle metastasi ossee) 5.Il soggetto presenta note metastasi cerebrali o malattia cranica epidurale. 6. 6. Il soggetto necessita al momento della randomizzazione di dosi terapeutiche di anticoagulanti per esempio warfarina o agenti correlati alla warfarina, eparina, trombina o inibitori di FXa o agenti antipiastrinici (per esempio clopidogrel), aspirina a livelli superiori al basso dosaggio per cardioprotezione secondo le locali linee guida applicabili, o aspirina in combinazione con dipiridamolo. Note: dosi terapeutiche di eparina sono permesse dopo la randomizzazione come trattamento di supporto clinicamente indicato (vedere la sezione 7.2 del Protocollo). 7.Il soggetto necessita di trattamento concomitante cronico con potenti induttori dell’attività di CYP3A4 (eg, desametasone, fenitoina,carbamazepina, rifampicina, rifabutina, rifapentina, fenobarbitale, e iperico). 8.Malattia significativa intercorrente non controllata, che include ma non è limitata alle seguenti condizioni: a.Malattie cardiovascolari come insufficienza cardiaca congestizia sintomatica (ICC), ipertensione non controllata definita come valori della pressione arteriosa sistolica > 150 mm Hg, o diastolica > 100 mm Hg per un periodo prolungato nonostante la somministrazione di trattamento antipertensivo ottimale (deve essere eseguito un controllo della pressione arteriosa allo screening), angina pectoris instabile, aritmie cardiache rilevanti da un punto di vista clinico, anamnesi di ictus (incluso TIA- attacco ischemico transitorio, o altro evento ischemico) entro i 6 mesi precedenti la randomizzazione, infarto miocardico entro i 6 precedenti la randomizzazione, anamnesi di evento trombo-embolico entro i 6 mesi precedenti la randomizzazione b.Disturbi gastrointestinali, come ad esempio sindrome da malassorbimento o ostruzione dello sbocco gastrico. c.Rischi di perforazione GI o formazione di fistola che includono tumore/metastasi intra-addominali che invadono il tratto gastro-intestinale; ulcera peptica attiva, disturbo infiammatorio intestinale, colite ulcerosa, diverticolite, colecistite o colangite sintomatica o appendicite; anamnesi di fistola addominale, perforazione GI, ostruzione intestinale, ascesso intra-addominale, o precedente intervento al tratto GI (in particolare se associato a cicatrizzazione tardiva o incompleta) entro i 6 mesi precedenti l’assunzione della prima dose di trattamento in studio. La cicatrizzazione completa in seguito a intervento chirurgico addominale o la risoluzione di eventuale ascesso intra-addominale deve essere confermata prima dell’avvio del trattamento con cabozantinib d.Rischio di formazione di fistola non GI che comprende precedente intervento chirurgico (come ad esempio posizionamento di un tubo di PEG) ed evidenza di disturbo intraluminale che coinvolge la trachea o l`esofago. e.Altri disturbi come ad esempio infezione attiva che richieda un trattamento sistemico; grave ferita/ulcera/frattura ossea non cicatrizzata; trapianto d`organo; ipotiroidismo scompensato, diabete mellito non controllato. ecc. Per un elenco completo dei criteri di esclusione fare riferimento al protocollo di studio. |
|
| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Overall survival. |
| Sopravvivenza complessiva. |
|
| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Overall survival is defined as the time from the date of randomization to the date of death (due to any cause). Subjects not known to have expired at the time of analysis will generally be censored at the date last known alive. Detailed censoring rules for overall survival will be described in the SAP. |
| La sopravvivenza complessiva è definita come il tempo che intercorre dalla data della randomizzazione fino alla morte (dovuta a qualsiasi cusa). I soggetti dei quali non si conosce la data della morte al momento dell'analisi saranno generalmente censurati all'ultima data nota del paziente vivo. Le regole di censura dettagliate per la sopravvivenza complessiva saranno descritte nel SAP. |
|
| E.5.2 | Secondary end point(s) |
| Bone scan response at the end of Week 12 by IRF. The stratified CMH test will be used as the primary analysis of this endpoint. |
| Risposta rilevata dalla scintigrafia ossea al termine della Settimana 12, da una struttura radiologica indipendente (IRF). Il test CMH stratificato sarà usato come analisi primaria per questo end point. |
|
| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 29 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 148 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Australia |
| Canada |
| Puerto Rico |
| Switzerland |
| United States |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| Subjects will be followed until death or the Sponsor decides to no longer collect these data. |
| I soggetti saranno seguiti fino al decesso o fino a quando lo Sponsor deciderà di non raccogliere più questi dati. |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 19 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 21 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
Print
