| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Metastatic colorectal cancer |
| Adenocarcinoma metastásico de colon o recto |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Colorectal cancer |
| Cáncer de colon o recto |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| -Estimate the effect of the combination of panitumumab with Folfiri on objective response rate (TRO) defined as complete and partial response according RECIST criteria 1.1, in patients with stage IV CCRm refractory to Irinotecan based chemotherapy without any mutation associated to resistence on KRAS, PIK3Ca(exon 20), BRAF and NRAS genes detected with highly sensitive techniques (PCR Digital in Fluidigm plataform), defined as molecular ultraselected subgroup. |
| -Estimar el efecto de la combinación de panitumumab con FOLFIRI en la tasa de respuesta tumoral (TRO), definida como respuesta parcial y completa según los criterios RECIST 1.1, en sujetos con CCRm refractario a la quimioterapia basada en irinotecán sin mutaciones detectables asociadas a resistencia en KRAS, PIK3CA (exón 20), BRAF y NRAS analizadas mediante técnicas de alta sensibilidad (PCR Digital en la plataformaFluidigm), lo que denominamos como subgrupo molecular ultraseleccionado. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
-Estimate TRO in patients without mutation in KRAS and NRAS analyzed with highly sensitive techniques.
-Estimate and compare TRO in patients without KRAS mutations by conventional techniques but with mutations in KRAS and NRAs detected with highly sensitive techniques, in patients without RAS mutations by conventional techniques but with mutations in KRAS and NRAs detected with highly sensitive techniques and in patients without KRAS and NRAs mutations by highly sensitive techniques
-Describe and compare the efficacy of the combination in terms of disease control rate, duration of response, time to response, time to progression, Progression free survival and Overall survival in mutated and no-mutated in patients described before
-Explore if determination of mutations in PIK3CA, and BRAF gens by using conventional and highly sensitive techniques increases the predictive value of efficacy in mutated and no-mutated
-Evaluate safety profile |
-Estimar TRO en pacientes sin mutaciones en KRAS y NRAS analizadas por técnicas de alta sensibilidad
-Estimar y comparar TRO en pacientes sin mutaciones en KRAS por métodos convencionales pero si mutados en KRAS y NRAS por técnicas de alta sensibilidad; en pacientes sin mutaciones en RAS por métodos convencionales pero si mutados en KRAS y NRAS por técnicas de alta sensibilidad; y en pacientes sin mutaciones en KRAS y NRAS por técnicas de alta sensibilidad
-Describir y comparar la tasa de control de la enfermedad, duración de la respuesta, tiempo hasta la respuesta, tiempo hasta la progresión, supervivencia libre de progresión y supervivencia global en función de la distribución de mutados y no mutados en los pacientes descritos en punto anterior
-Explorar si añadir las mutaciones en genes PIK3CA, y BRAF por métodos de sensibilidad convencional y técnicas de alta sensibilidad aumenta el valor predictivo de variables de eficacia en mutados y no mutados
-Evaluar perfil de seguridad |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | Yes |
| E.2.3.1 | Full title, date and version of each sub-study and their related objectives |
-Biogical study to determine response predictive factors to Folfiri + Panitumumab in patients with stage IV colorectal cancer refractory to irinotecan without any mutation on KRAS, PIK3Ca, BRAF and NRAS genes detected with highly sensitive techniques.
-Version 4.0 dated on 21june2013.
-Determination of number of copies of EGFR gen; PTEN, epirregulin and anfirregulin protein expression, in tumoral cells of patients participating in TTD-12-03 study and correlate results with efficacy (response, FPS and OS), or the resistence to panitumumab and FOLFIRI administration.
-Evaluate the capacity of response prediction in determination of multiple oncogenic mutations in circulant ADN of patients participating in TTD-12-03 study |
-Estudio biológico para la determinación de posibles factores predictivos de respuesta al tratamiento con panitumumab más FOLFIRI en pacientes con cáncer colorrectal estadio IV resistentes a irinotecán sin mutaciones detectables utilizando técnicas de alta sensibilidad para la detección de mutaciones en los genes KRAS, PIK3Ca BRAF y NRAS.
-Versión 4.0 de 21 de junio de 2013.
-Determinación del número de copias del gen EGFR, expresión de la proteína de PTEN, y epirregulina y anfirregulina, en células tumorales de los pacientes que participan en el estudio TTD-12-03 y correlacionar dicho resultado con la eficacia (respuesta, supervivencia libre de progresión y supervivencia global), o resistencia a la administración de panitumumab y FOLFIRI.
-Evaluar la capacidad de predicción de respuesta de la determinación en DNA circulante de diversas mutaciones oncogénicas en pacientes que participan en el estudio TTD-12-03 |
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| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Patients that have given an IEC-approved informed consent form.
2. Men or women 18 years of age or older at the time the written informed consent is obtained.
3. Histologically confirmed metastatic adenocarcinoma of the colon or rectum Wild-Type RAS (No mutation)with at least 1 measurable metastatic lesion following RECIST criteria v 1.1 and initially irresecable (non suitable for radical surgery at the inclusion time).
4. Obtention of DNA from tumor tissue blocks sent to central lab (ICO) that is amenable for highly sensitive techniques
5. Previous irinotecan based chemotherapy +/- bevacizumab for metastatic CCR during at least 6 weeks.
6. Irinotecan based chemotherapy does not need to be the most recent chemotherapy administrated. There are no restrictions on numbers of treatments lines before study inclusion.
7. Disease progression during irinotecan treatment or within 6 months after irinotecan treatment.
8. Karnofsky status ? 70% .
9. Adequate bone marrow, hepatic, renal and metabolic functions,
a) Adequate bone marrow function: neutrophils ? 1.5x109/ L; platelets ? 100x109/L; hemoglobin ? 9g/dL.
b) Hepatic functions as follows: total bilirubin count ? 1.5 x ULN; ALAT and ASAT ? 2.5 x ULN (? 5 x ULN in case of liver metastasis).
c) Renal function: creatinine clearance > 50 ml/min (according Cockroft y Gault formulae)
d) Metabolic functions: magnesium ? lower limit of normal (LIN)
10. Life expectancy ? 3 months. |
1. Haber otorgado el consentimiento informado por escrito aprobado por el CEIC.
2. Hombres o mujeres de 18 años de edad o más en el momento que se obtiene el consentimiento informado por escrito.
3. Adenocarcinoma metastásico de colon o recto confirmado histológicamente, RAS no mutado, con al menos una lesión metastásica medible siguiendo los criterios RECIST v 1.1, e irresecable de inicio (no susceptible de cirugía radical de
metástasis en el momento de la inclusión en el estudio).
4. Obtención de ADN de calidad para las técnicas la ultraselección en las muestras de tejido tumoral enviadas al laboratorio central (ICO)
5. Que haya recibido un regimen de quimioterapia basada en irinotecán +/- bevacizumab para el CCR metastásico durante al menos 6 semanas:
6. La quimioterapia basada en irinotecán no debe ser necesariamente el régimen más reciente de quimioterapia administrado. No existen restricciones en el número de
líneas de tratamiento previas antes de la inclusión en el estudio
7. Progresión de la enfermedad evaluada por imagen durante el tratamiento con irinotecán o en los 6 meses después del tratamiento con irinotecán.
8. Estado funcional de Karnofsky ? 70%
9. Adecuada función de médula ósea, hepática, renal y metabólica.
a. Función adecuada de médula ósea: neutrófilos ? 1,5 x 109/l; plaquetas ? 100 x 109/l; hemoglobina ? 9 g/dl.
b. Funciones hepáticas, según los siguientes criterios: Recuento de bilirrubina total ? 1,5 x LSN; ALAT y ASAT ? 2,5 x LSN (? 5 x LSN en caso de metástasis hepática).
Función renal: aclaramiento de creatinina > 50 ml/min (según la fórmula de Cockroft y Gault)
c. Funciones metabólicas: magnesio ? límite inferior de la normalidad (LIN)
10. Esperanza de vida ? 3 meses. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Prior malignant tumor in the last 5 years, except a history of basal cell carcinoma of the skin or pre-invasive cervical cancer.
2. Unresolved toxicities from prior systemic therapy and/or radiotherapy that , in the opinion of the investigator , does not qualify the patient for inclusion.
3. Documented or suspected central nervous system metastases.
4. Any previous antitumoral treatment (chemotherapy, hormonal therapy , radiation treatment, surgery, immunotherapy, biologic therapy) ? 28 days before study inclusion.
5. Significant cardiovascular disease including unstable angina or myocardial infarction within 12 months before initiating study treatment or a history of ventricular arrhythmia.
6. Prior anti-EGFr antibody therapy (eg , Cetuximab) or treatment small molecule EGFr tyrosine kinase inhibitors (eg , Erlotinib). Subjects who discontinue their first dose of anti-EGFR therapy (Cetuximab) because of an infusion reaction may participate in this clinical trial.
7. Paraffin-embedded tissue or unstained tumor slides from primary or metastatic tumor not available or quality ADN not available for biomarker determination by highly sensitive techniques.
8. History of interstitial pneumonitis or pulmonary fibrosis or evidence of interstitial pneumonitis or pulmonary fibrosis.
9. Treatment for systemic infection within 14 days before study inclusion.
10. Acute or sub-acute intestinal occlusion and /or active inflammatory bowel disease or other bowel disease causing chronic diarrhoea (defined as > 4 loose stools per day).
11. History of Gilbert's syndrome or dihydropyrimidine deficiency.
12. History of any medical condition that may increase the risks associated with study participation or may interfere with the interpretation of the study results.
13. Known positive test for human immunodeficiency virus infection ,hepatitis C virus , and chronic active hepatitis B infection.
14. Subject allergic to the ingredients of the study medication or to Staphylococcus protein A.
15. Any co-morbid disease that would increase risk of toxicity.
16. Any kind of disorder that compromises the ability of the subject to give written informed consent and/or comply with the study procedures.
17. Subject who is pregnant or breast feeding.
18. Surgery (excluding diagnostic biopsy or central venous catheter placement) ? 28 days prior study inclusion.
19. Woman or man of childbearing potential not consenting to use adequate contraceptive precautions during the course of the study and for 6 months after the last study drug administration for women , and 1 month for men.
20. Subject unwilling or unable to comply with study requirements.
21. Psychological, familial , sociological , or geographical condition potentially hampering compliance with the study protocol and follow-up schedule; those conditions should be discussed with the patient before registration in the trial. |
1. Tumor maligno anterior en los últimos 5 años, excepto antecedentes de carcinoma de células basales de la piel o cáncer de cérvix preinvasivo.
2. Toxicidades no resueltas de un tratamiento sistémico previo y/o radioterapia que, según la opinión del investigador, hacen que el paciente no sea apto para la inclusión.
3. Metástasis sospechadas o documentadas en el sistema nervioso central.
4. Cualquier tratamiento antineoplásico (quimioterapia, tratamiento hormonal, radioterapia, cirugía, inmunoterapia, terapia biológica) ? 28 días antes de la inclusión.
5. Enfermedad cardiovascular significativa, incluida la angina inestable o el infarto de miocardio dentro de los 12 meses previos al inicio del tratamiento en estudio o antecedentes de arritmia ventricular
6. Tratamiento previo con anticuerpos anti-EGFr (p. ej., cetuximab) o tratamiento con inhibidores de la tirosina cinasa del EGFr de molécula pequeña (p. ej., erlotinib). Pueden participar en este ensayo clínico los sujetos que suspendan su primera dosis de terapia anti-EGFr (cetuximab) debido a una reacción a la infusión.
7. No disponibilidad de tejido tumoral incluido en parafina o cortes del tumor sin tinción, de los tumores primarios o metastásico o imposibilidad de obtener muestra de ADN de calidad para la determinación de los marcadores mediante técnicas de
alta sensibilidad.
8. Antecedentes de neumonitis intersticial o fibrosis pulmonar o indicios de neumonitis intersticial o fibrosis pulmonar.
9. Tratamiento por infección sistémica dentro de los 14 días previos a la inclusión en el estudio.
10. Oclusión intestinal aguda o subaguda y/o enfermedad intestinal inflamatoria activa u otra enfermedad intestinal que cause diarrea crónica (definida como > 4 deposiciones blandas al día).
11. Antecedentes de síndrome de Gilbert o de deficiencia de dihidropirimidina.
12. Antecedentes de cualquier enfermedad que pueda aumentar los riesgos asociados a la participación en el estudio o pueda interferir en la interpretación de los resultados del estudio.
13. Prueba positiva conocida de infección por el virus de la inmunodeficiencia humana, el virus de la hepatitis C, infección por hepatitis B activa crónica.
14. Sujeto alérgico a los componentes de la medicación en estudio o a la proteína A de Staphylococcus.
15. Toda enfermedad comórbida que pueda aumentar el riesgo de toxicidad.
16. El sujeto presenta un trastorno de cualquier tipo que compromete su capacidad de proporcionar el consentimiento informado escrito y/o cumplir con los procedimientos del estudio.
17. Mujer embarazada o en periodo de lactancia.
18. Cirugía (sin incluir la biopsia de diagnóstico ni la colocación de un catéter venoso central) ? 28 días antes de la inclusión.
19. Mujer u hombre en edad fértil que no esté de acuerdo con tomar precauciones anticonceptivas adecuadas (p. ej., abstinencia, dispositivo intrauterino, anticonceptivo oral o método de doble barrera o ser quirúrgicamente estériles), durante el transcurso del estudio y durante los 6 meses siguientes a la última
administración del fármaco en estudio para las mujeres y 1 mes para los hombres.
20. El sujeto no desea o es incapaz de cumplir los requisitos del estudio.
21. Condiciones psicológicas, familiares, sociológicas o geográficas que impidan potencialmente el cumplimiento del protocolo del estudio y el calendario de seguimiento. Estas condiciones deberán discutirse con el paciente antes del proceso de selección |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Objective response rate (TRO) |
| Tasa de respuesta objetiva (TRO) |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Date in which progression or death for any cause is documented (what
happens before) . |
| La fecha en que se documenta la progresión de la enfermedad o la muerte por cualquier causa (lo que ocurra antes). |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
? Efficay: disease control rate (TCE), duration of response (DR), time to response (THR), time to progression (THP), time to treatment failure (THF), duration of stable disease (DEE), Progression free survival (SLP) and Overall survival (SG)
? Safety: Adverse events |
-Eficacia: tasa de control de la enfermedad (TCE), duración de la respuesta (DR), tiempo hasta la respuesta (THR), tiempo hasta la progresión (THP), tiempo hasta el fracaso del tratamiento (THF), duración de la enfermedad estable (DEE), supervivencia libre de progresión (SLP) y supervivencia global (SG)
-Seguridad: Incidencia y gravedad de los AE |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Baseline, Death or end of study (see protocol) |
| Basal, en el momento de exitus o finalización del estudio |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | Yes |
| E.6.13.1 | Other scope of the trial description |
| ESTUDIO PARALELO DE FACTORES PREDICTIVOS MOLECULARES |
| ESTUDIO PARALELO DE FACTORES PREDICTIVOS MOLECULARES |
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| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | Information not present in EudraCT |
| E.8.1.3 | Single blind | Information not present in EudraCT |
| E.8.1.4 | Double blind | Information not present in EudraCT |
| E.8.1.5 | Parallel group | Information not present in EudraCT |
| E.8.1.6 | Cross over | Information not present in EudraCT |
| E.8.1.7 | Other | Information not present in EudraCT |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Information not present in EudraCT |
| E.8.2.2 | Placebo | Information not present in EudraCT |
| E.8.2.3 | Other | Information not present in EudraCT |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 1 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 14 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | No |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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| Last patient last visit (estimated 2 years after last patient inclusion) |
Ultima vista de un paciente en el estudio (estimado 2 años tras el fin
de reclutamiento) |
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 4 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 4 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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