| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Moderate to severe active rheumatoid arthritis |
| Artritis reumatoide activa de moderada a grave |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Chronic inflammatory disease causing pain and swelling in the joints |
| Enfermedad inflamatoria crónica que causa dolor e inflamación en las articulaciones |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Musculoskeletal Diseases [C05] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 18.1 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10039073 |
| E.1.2 | Term | Rheumatoid arthritis |
| E.1.2 | System Organ Class | 10028395 - Musculoskeletal and connective tissue disorders |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To demonstrate equivalence of change in DAS28-CRP score from baseline to week 24 between patients treated with GP2015 and patients treated with EU-authorized Enbrel |
| Demostrar la equivalencia del cambio en la puntuación DAS28 PCR desde el momento basal hasta la semana 24 entre los pacientes tratados con GP2015 y con Enbrel®. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
Efficacy:
In the first part of the study, GP2015 and EU-authorized Enbrel will be compared up to week 24. Continuous GP2015 treatment versus a treatment transition from EU-authorized Enbrel to GP2015 after week 24 up to week 48 of treatment will be compared in the second part of the study for following efficacy parameters:
* DAS28-CRP and DAS28-ESR scores
* Changes from baseline in DAS28-CRP and DAS28-ESR scores
* Proportion of patients achieving EULAR good and moderate response and proportion of patients achieving DAS28 < =2.6
* For other objectives please see protocol
Safety and tolerability:
* Evaluation of the clinical safety of GP2015 and EU-authorized Enbrel.
* Evaluation of the local tolerability at the injection sites of both products as assessed by the investigator.
* Assessment of the immunogenicity of GP2015 and EU-authorized Enbrel by measuring the rate of anti-drug antibody (ADA) positive patients at baseline, and at weeks 2, 4, 12, 24, 30, 36 and 48. |
Eficacia:
En la parte 1 del estudio,GP2015 y Enbrel®se compararán hasta la sem. 24. El tratamiento continuo con GP2015 continua frente a la transición desde Enbrel® a GP2015 después de la semana 24 hasta la sem. 48 de tratamiento serán comparados en la parte 2 del estudio para el seguimiento de los parámetros de eficacia:
* Puntuaciones DAS28 PCR y DAS28 VSG
* Cambios de las puntuaciones desde el momento basal del DAS28 PCR y DAS28 VSG
* Proporción de pacientes que logran una buena respuesta EULAR y una respuesta moderada y proporción de pacientes que logran DAS28 < = 2,6
* Para otros objetivos consulte protocolo
Seguridad y tolerabilidad
* Evaluación la seguridad clínica de GP2015 y Enbrel®.
* Evaluación de la tolerabilidad local en los puntos de inyección de ambos productos, valorada por el investigador.
* Valorar la inmunogenicidad de GP2015 y Enbrel® determinando la tasa de pacientes con anticuerpos antifármaco (ADA) en el momento basal y en las sem. 2,4,12,24 y 48. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Patients at least 18 years of age at screening with RA diagnosed according to the ACR 1987 or ACR/EULAR 2010 criteria for > = 6 months at the time of baseline visit.
2. Patients must have active disease defined as DAS28-CRP > = 3.2.
3. Patients must haveCRP level above upper limit of normal (> 5 mg/l) or erythrocyte sedimentation rate (ESR) > =28 mm/h.
4. Patients must have inadequate clinical response to MTX at a dose of 10 - 25 mg/week after proper dose escalation according to local standards. Patients are required to have been on MTX therapy for > = 3 months and to be on a stable dose for > = 28 days prior to baseline. Patients who failed a DMARD treatment other than MTX, and any other DMARD used in combination with MTX, will be allowed to enter into the study after an appropriate wash-out period prior to baseline (except for MTX).
5. Patients (male and female) who have been compliant and are willing to remain compliant throughout the study and after study completion with the safety precautions in accordance with the local MTX label, particularly in relation to contraception requirements to prevent fathering a child or becoming pregnant.
6. Patients should be taking adequate folic acid supplementation in a stable dose (> = 5 mg per week) during the last 28 days before baseline and until the end of the study.
7. Patients taking systemic corticosteroids have to be on a stable dose of < = 7.5 mg/d prednisone or equivalent for at least 4 weeks before baseline and have to continue on this stable dose during the study.
8. Patients taking regular NSAIDs, COX-2 inhibitors, paracetamol/acetaminophen or low strengths opioids as part of their RA therapy are required to be on stable dose for at least 28 days before baseline.
9. Patients taking NSAIDs or COX-2 inhibitors or paracetamol/acetaminophen/low strength opioids on a PRN basis (as required, meaning not as a fixed dose schedule) within 4 weeks before randomization have to stop their medication at least 24 hours before a study vist.
10. Patients must show the following laboratory results obtained at Visit 1:
* Hemoglobin > = 8.5 g/dl
* White blood count (WBC) > = 3,500/µl and neutrophils > 2.000/ µL and platelets >100.000/ µL
* AST, ALT and AP < = 2.5 x ULN
* Serum creatinine level < = 176.8 µmol/L (2.0 mg/dL)
11. Patients must give written, signed and dated informed consent before any study-related assessment is performed.
12. Must be able to understand and communicate with the investigator and comply with the requirements of the study. Where relevant, a legal representative will also sign the informed study consent according to local laws and regulations.
13. Patient is affiliated to social security or equivalent system (France only). |
1. Pacientes de al menos 18 años de edad en la selección con AR diagnosticada según los criterios del ACR de 1987 o los del ACR/EULAR de 2010 desde hace > = 6 meses en el momento de la visita basal.
2. Los pacientes deberán tener enfermedad activa, definida como DAS28 PCR > = 3,2.
3. Los pacientes deberán tener una concentración de PCR superior al límite superior normal (> 5 mg/l) o una velocidad de sedimentación globular (VSG) > = 28 mm/h.
4. Los pacientes deberán tener una respuesta clínica insuficiente al MTX en dosis de 10-25 mg/semana después del aumento apropiado de la dosis según las pautas locales. Los pacientes tienen que haber recibido tratamiento con MTX durante > = 3 meses y haberlo estado recibiendo en dosis estable durante > = 28 días antes del momento basal. A los pacientes en quienes haya fracasado el tratamiento con un FARME distinto del MTX y cualquier otro FARME utilizado en combinación con MTX se los permitirá entrar en el estudio después de un período de lavado apropiado antes del momento basal (excepto en el caso del MTX).
5. Pacientes (de ambos sexos) que hayan respetado y estén dispuestos a seguir respetando durante todo el estudio y tras su finalización las precauciones de seguridad contenidas en la ficha técnica local del MTX, y en particular los requisitos anticonceptivos para evitar engendrar un hijo o quedarse embarazada.
6. Los pacientes deben estar tomando suplementos de ácido fólico adecuados en dosis estables (> = 5 mg a la semana) durante los últimos 28 días antes del momento basal y hasta el final del estudio.
7. Los pacientes que tomen corticosteroides sistémicos tienen que haber estado recibiendo una dosis estable < = 7.5 mg/día de prednisona o su equivalente durante al menos 4 semanas antes del momento basal y continuar con esta dosis estable durante el estudio.
8. Los pacientes que tomen habitualmente AINEs, inhibidores de la COX 2, paracetamol u opioides de baja potencia como parte del tratamiento de la AR tienen que haber recibido una dosis estable al menos 28 días antes del momento basal.
9. Los pacientes que tomen AINEs, inhibidores de la COX 2, paracetamol u opioides de baja potencia a demanda (es decir, sin seguir una pauta posológica fija) en las 4 semanas previas a la aleatorización tienen que interrumpir la medicación al menos 24 horas antes de una visita del estudio.
10. Deberán obtenerse en los pacientes los resultados analíticos siguientes en la visita 1:
* Hemoglobina > = 8,5 g/dl
* Recuento leucocitario > = 3.500/µl, de neutrófilos > 2.000/µl y de plaquetas >100.000/µl
* AST, ALT y FA < = 2,5 x LSN
* Concentración de creatinina sérica < = 176,8 µmol/l (2,0 mg/dl).
11. Los pacientes deberán dar su consentimiento informado por escrito firmado y fechado antes de que se realice ninguna valoración relacionada con el estudio.
12. Deberán ser capaces de entender al investigador y comunicarse con él y de cumplir los requisitos del estudio. Cuando proceda, un representante legal firmará también el consentimiento informado para el estudio según la normativa local.
13. El paciente está afiliado a la seguridad social o un sistema equivalente (sólo en Francia.) |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Previous exposure to etanercept in the past.
2. Treatment with any other biologic therapy for RA, including TNF-alfa inhibitors, anti-CD20, immune-modulator drug(s), other investigational drug(s) and /or device(s) within three months or five half-lives at the time of enrollment whichever is longer.
3. Previous use of >2 biologics.
4. Primary and secondary biologic therapy failures in the opinion of the investigator (e.g. patients with biologic treatment stopped because of safety and/or efficacy issues).
5. Subjects taking high potency opioid analgesics, or any intramuscular corticosteroid injection, or any therapy by intra-articular injection required for treatment of acute RA flare within 4 weeks before baseline.
6. History of known hypersensitivity to any ingredients of the IMPs, to any recombinant human protein or any of the excipients used in GP2015 or Enbrel.
7. Patients who are allergic to rubber or latex (the needle cover on the prefilled syringes for both GP2015 and Enbrel contains dry natural rubber).
8. Patients with functional status class IV according to the ACR 1991 revised criteria.
9. Systemic manifestation of RA, with the exception of Sjögren syndrome.
10. Active ongoing inflammatory diseases other than RA that might confound the evaluation of the efficacy.
11. Pregnant or nursing (lactating) women, where pregnancy is defined as the state of a female after conception and until the termination of gestation, confirmed by a positive hCG laboratory test (> 5 mIU/mL).
12. Women of child-bearing potential not willing to use highly effective contraception throughout
13. Pre-existing or recent-onset central or peripheral nervous system demyelinating disorders according to investigator's discretion and taking into account a neurological assessment; patients who are considered to have an increased risk of developing a demyelinating disease.
14. Any serious illness or uncontrolled medical condition, including but not limited to significant hepatic or renal disease, uncontrolled hypertension (defined as > = 160/95), congestive heart failure (NYHA class III or IV), or other severe, uncontrolled cardiac disease.
15. Patients who have body mass index (BMI) > = 29.9.
16 History of active tuberculosis (TB) or presence of latent (inactive) TB detected by imaging (Chest X-ray (PA or PA and lateral according to local practice)), Computerized Tomography (CT) scan or MRI) and/or by the QuantiFERON®-TB Gold test at screening.
17. Chronic infectious disease or history of recurrent infectious disease or active systemic infection within 2 weeks prior to selection or during the screening period (except for common cold) and patients with a history or evidence of opportunistic infections (e.g. histoplasmosis, listeriosis, legionellosis).
18. Known immunodeficiency, history of positive serology to human immunodeficiency virus (HIV), or is immunocompromised.
19. Positive serology to hepatitis B (HBsAg or anti-HBc) or hepatitis C (HCV-RNA) at screening or baseline
20. History of lymphoproliferative disease or any known malignancy or history of malignancy of any organ system (except for basal cell carcinoma or actinic keratosis that have been treated with no evidence of recurrence in the past 3 months, and except for carcinoma in situ of the cervix or non-invasive malignant colon polyps that have been removed with no evidence of recurrence), treated or untreated, within the past 5 years.
21. Any medical or psychiatric condition which, in the Investigator opinion, would preclude the participant from adhering to the protocol or completing the study per protocol.
22. History or evidence of ongoing alcohol or drug abuse, within the last six months before baseline.
23. Plans for administration of live vaccines during the study period or vaccination within 6 weeks prior to baseline.
24. Patients who are legally institutionalized, or patients under judicial protection ( France) or patients with an inmediate family member )i.e. spouse, parent/legal guardian, sibling or a child) being a member of study site staff or being a member of the sponsor's study team. |
1. Exposición previa al etanercept en el pasado.
2. Tratamiento con cualquier otro producto biológico para la AR, incluidos inhibidores del TNF-alfa, anti CD20, fármacos inmunomoduladores, otros fármacos en investigación o dispositivos en los tres meses o cinco semividas previos en el momento del reclutamiento, lo que sea mayor.
3. Uso previo de >2 biológicos.
4. Fracasos del tratamiento biológico primario y secundario en opinión del investigador (p. ej., interrupción del tratamiento biológicos en los pacientes por motivos de seguridad o eficacia).
5. Sujetos que hayan tomado analgésicos opioides muy potentes o recibido cualquier inyección intramuscular de corticosteroides o cualquier tratamiento mediante inyección intraarticular por reagudización de la AR en las 4 semanas previas al momento basal.
6. Antecedentes de hipersensibilidad conocida a cualquier ingrediente de los MEI, a cualquier proteína humana recombinante o a cualquiera de los excipientes utilizados en GP2015 o Enbrel®.
7. Pacientes con alergia al caucho o al látex (el capuchón de la aguja de las jeringas precargadas tanto de GP2015 como de Enbrel® contiene caucho natural seco).
8. Pacientes con estado funcional de clase IV según los criterios revisados del ACR de 1991.
9. Manifestación sistémica de AR, a excepción del síndrome de Sjögren.
10. Enfermedades inflamatorias activas en curso distintas de la AR que puedan generar confusión al evaluar la eficacia.
11. Mujeres embarazadas o lactantes; el embarazo se define como el estado de la mujer desde la concepción hasta el final de la gestación, confirmado por una prueba de HCG positiva (> 5 mUI/ml).
12. Mujeres en edad fértil no dispuestas a utilizar métodos anticonceptivos altamente eficaces durante todo el estudio.
13. Trastornos desmielinizantes del sistema nervioso central o periférico recientes o de aparición reciente a criterio del investigador y teniendo en cuenta una valoración neurológica; pacientes que se considere que tienen un riesgo aumentado de desarrollar una enfermedad desmielinizante.
14. Cualquier enfermedad grave o proceso médico incontrolado, incluidas, entre otras, enfermedad hepática o renal, hipertensión no controlada (definida como > = 160/95), insuficiencia cardíaca congestiva (clase III o IV de la NYHA) u otra cardiopatía incontrolada grave.
15. Pacientes con un índice de masa corporal (IMC) > = 29,9.
16. Antecedentes de tuberculosis (TB) activa o presencia de TB latente (inactiva) detectadas mediante pruebas de imagen (radiografía de tórax (PA o PA y lateral según la práctica local)), tomografía computarizada (TC) o RMN) o mediante la prueba QuantiFERON® TB Gold en la selección.
17. Enfermedad infecciosa crónica o antecedentes de enfermedad infecciosa crónica o infección sistémica activa en las 2 semanas previas a la selección o durante el período de selección (excepto resfriado común) y pacientes con antecedentes o signos de infecciones oportunistas (p. ej., histoplasmosis, listeriosis, legionelosis).
18. Inmunodeficiencia conocida, antecedentes de serología positiva para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) o inmunodepresión.
19. Serología para el virus de la hepatitis B (HBsAg o anti HBc) o de la hepatitis C (ARN del VHC) positiva en la selección o el momento basal.
20. Antecedentes de enfermedad linfoproliferativa o cualquier proceso maligno conocido o antecedentes de un proceso maligno en cualquier sistema orgánico (excepto carcinoma basocelular o queratosis actínica que se hayan tratado sin indicios de recurrencia en los 3 últimos meses, y excepto carcinoma in situ del cuello uterino o pólipos colónicos malignos no invasivos que se hayan extirpado sin indicios de recurrencia), tratados o no tratados, en los últimos 5 años.
21. Cualquier proceso médico o psiquiátrico que, en opinión del investigador, impediría al participante respetar el protocolo o completar el estudio de acuerdo con el protocolo.
22. Antecedentes o indicios de alcoholismo o toxicomanía en curso en los seis meses previos al momento basal.
23. Planes de administración de vacunas vivas durante el período del estudio o vacunación en las 6 semanas previas al momento basal.
24. Pacientes que estén internados por resolución legal, o pacientes bajo protección judicial ( Francia) o pacientes con un familiar directo (es decir, cónyuge, padre/madre/tutor legal, hermano o hijo) que pertenezca al personal del centro del estudio o que pertenezcan al equipo del estudio del promotor |
|
| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Change from baseline in DAS28-CRP |
| Cambio en la puntuación DAS28-PCR desde el momento basal |
|
| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
|
| E.5.2 | Secondary end point(s) |
Efficacy endpoints:
1) DAS28-CRP and DAS28-ESR scores
2) DAS28-CRP and DAS28-ESR score change from baseline
3) EULAR good and moderate response and proportion of patients achieving DAS28 < = 2.6
4) EULAR/ACR boolean remission criteria
5) ACR20/50/70 response
6) ACR-N scores
7) SDAI and CDAI: high, moderate, low disease activity and remission
8) Health-related Quality of life (HAQ)
9) Functional Assessment of Chronic Illness Therapy (FACIT) Fatigue scale
10) CRP/ESR levels
Safety endpoints:
11) Physical examination and vital signs
12) Laboratory assessments: hematology, clinical chemistry, urine analysis
13) ECG
14) Immunogenicity (development of anti-drug-antibodies (ADA))
15) Assessment of injection site reactions (ISRs)
16) AEs and SAEs |
Criterios de valoración de eficacia:
1) Puntuaciones DAS28-PCR and DAS28-VSG
2) Cambios en las puntuaciones DAS28-PCR and DAS28-VSG desde el momento basal
3) Buena respuesta EULAR y una respuesta moderada y proporción de pacientes que logran DAS28 < = 2,6
4) Criterios de remisión booleanos del ACR/EULAR
5) Respuesta ACR20/50/70
6) Puntuaciones ACR-N
7) SDAI and CDAI: actividad de la enfermedad alta, moderada o baja y remisión.
8) Cuestionario de valoración de la salud (HAQ)
9) Escala FACIT de la fátiga
10) Concentraciones de PCR/VSG
Criterios de valoración de seguridad:
11) Exámen físico y constantes vitales
12) Valoraciones de laboratorio: hematología, bioquímica clínica, análisis de orina
13) Electrocardiograma
14) Inmunogenicidad ( desarrollo de anticuerpos antifármaco (ADA))
15) Evaluación de las reacciones en el lugar de la inyección
16) Acontecimientos adversos y Acontecimiento Adversos Graves ( AAs y AAGs) |
|
| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Efficacy endpoints:
1) Weeks 0, 4, 12, 24 and up to week 48
2) Weeks 4, 12, 24 and up to week 48
3) Weeks 4, 12 and 24, 36 and 48
4) Weeks 4, 12 and 24, 36 and 48
5) Weeks 4, 12, 24, 36 and 48
6) Weeks 0, 4, 12, 24, 36 and 48
7) Weeks 4, 12, 24, 36 and 48
8) Weeks 0, 4, 12, 24, 36 and 48
9) Weeks 4, 12, 24, 36 and 48
10) Weeks 0, 4, 12, 24, 36 and 48
Safety and tolerability endpoints:
11) Weeks 0, 2, 4, 8, 12, 18, 24, 30, 36, 42 and 48
12) Weeks 0, 2, 4, 8, 12, 18, 24, 30, 36, 42 and 48
13) Weeks 24 and 48
14) Weeks 0, 2, 4, 12, 24, 30, 36 and 48
15) Weeks 0, 2, 4, 8, 12, 18, 24, 30, 36, 42 and 48
16) Weeks 0, 2, 4, 8, 12, 18, 24, 30, 36, 42 and 48 |
Criterios de valoración de eficacia:
1) Semanas 0, 4, 12, 24 y hasta la semana 48
2) Semanas 4, 12, 24 y hasta la semana 48
3) Semanas 4, 12 and 24, 36 y 48
4) Semanas 4, 12 and 24, 36 y 48
5) Semanas 4, 12, 24, 36 y 48
6) Semanas 0, 4, 12, 24, 36 y 48
7) Semanas 4, 12, 24, 36 y 48
8) Semanas 0, 4, 12, 24, 36 y 48
9) Semanas 4, 12, 24, 36 y 48
10) Semanas 0, 4, 12, 24, 36 y 48
Criterios de valoración de seguridad y tolerabilidad:
11) Semanas 0, 2, 4, 8, 12, 18, 24, 30, 36, 42 y 48
12) Semanas 0, 2, 4, 8, 12, 18, 24, 30, 36, 42 y 48
13) Semanas 24 y 48
14) Semanas 0, 2, 4, 12, 24, 30, 36 y 48
15) Semanas 0, 2, 4, 8, 12, 18, 24, 30, 36, 42 y 48
16) Semanas 0, 2, 4, 8, 12, 18, 24, 30, 36, 42 y 48 |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | Yes |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | Yes |
| E.8.1.7.1 | Other trial design description |
| Grupos paralelos y abierto después de la semana 24. |
| Parallel group with open label phase after week 24 |
|
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 8 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 75 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Bulgaria |
| Czech Republic |
| Estonia |
| France |
| Germany |
| Hungary |
| Italy |
| Latvia |
| Lithuania |
| Mexico |
| Poland |
| Russian Federation |
| Serbia |
| Slovakia |
| Spain |
| United Kingdom |
| United States |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 1 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 8 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 1 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 8 |
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