| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Metastatic Cutaneous and Subcutaneous Melanoma |
| Melanoma cutaneo metastatico |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| STAGE IIIC-IVM1a Malignant Cutaneous melanoma |
| Melanoma cutaneo maligno stadio IIIC-IVM1a |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 15.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10027481 |
| E.1.2 | Term | Metastatic melanoma |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
1. Significant increase in the systemic anti-tumor immune response (evaluated as IFN gamma Elispost in response to autologous melanoma cells or HLA-compatible antigenic peptides and phenotypic profile leukocyte, including of immunosoppressorie subpopulations immunosoppressorie as Treg and MDSC) in the arms of combination ECT IL2 and ECT LANS, compared to ECT as a single treatment;
2. Increase of pathological tumor response and of the anti-tumor immune infiltrate T, possibly associated with a decrease of negative regulatory cells (Treg and MDSC) in ECT treated lesions, in the arms of combination ECT IL2 and ECT LANS, compared to ECT as a single treatment |
1. Aumento significativo della risposta immunitaria anti-tumorale sistemica (valutata come IFN gamma Elispost in risposta a cellule di melanoma autologhe o HLA-compatibili peptidi antigenici e profilo fenotipico leucocitario, inclusivo di sottopopolazioni immunosoppressorie quali Treg ed MDSC) nei bracci di combinazione ECT+IL2 e ECT+LANS, rispetto ad ECT come trattamento singolo;
2. Aumento della risposta tumorale patologica e dell’infiltrato immunitario T anti-tumorale, eventualmente associato ad una diminuzione di cellule regolatorie negative (Treg ed MDSC) nelle lesioni trattate con ECT, nei bracci di combinazione ECT+IL2 e ECT+LANS, rispetto ad ECT come trattamento singolo |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
1. Improvement of clinical response (assessed as % regression and TTR or TTP) in the arms of combination ECT IL2 and ECT LANS, compared to ECT as a single treatment;
2. Achievement of clinical response in untreated lesions, as a sign of systemic acquired effecacy in the arms of combination ECT IL2 and ECT LANS, compared to ECT as a single treatment, assessed clinically or pathologically;
3. Reduction of frequency and / or activity of negative regulation immune cells to, as MDSC and Treg in the peripheral blood of patients enrolled in the arms of combination ECT IL2 and ECT LANS, compared to ECT as a single treatment |
1. Miglioramento della risposta clinica (valutata come % di regressione e TTR o TTP) nei bracci di combinazione ECT+IL2 e ECT+LANS, rispetto ad ECT come trattamento singolo;
2. Risposta clinica nelle lesioni non trattate, come segno di acquisita efficacia sistemica nei bracci di combinazione ECT+IL2 e ECT+LANS, rispetto ad ECT come trattamento singolo, valutata clinicamente o patologicamente;
3. Riduzione della frequenza e/o dell’attività di cellule immunitarie a regolazione negativa, come MDSC e Treg, nel sangue periferico dei pazienti arruolati nei bracci di combinazione ECT+IL2 e ECT+LANS, rispetto ad ECT come trattamento singolo |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
Patients with metastatic melanoma IIIC / IV M1a meeting the following inclusion criteria will be eligible for the study.
1. Age> 18
2. Melanoma skin histo-and / or cytologically confirmed.
3. Non- Ocular melanoma in advanced stage IIIC / IV M1 with the presence of multiple measurable cutaneous and/or subcutaneous lesions, suitable for biopsy, and for the application of electrodes;
4. Number of lesions equal to or greater than six with a minimum size of the lesions of 0.5 cm.
5. Performance status 0-2 (ECOG).
6. Life expectancy 3 months.
7. Locations of measurable and / or assessed metastases according to RECIST criteria confirmed by imaging. However, the evaluation of the lesions may be carried out using the clinical examination with digital photography and / or by ultrasound.
8. A previous chemo-and/or immune/bio-chemotherapy and/or vaccination are allowed (however, a washout period of at least 4 weeks is required).
9. Normal blood count (neutrophils > 1500/μL and platelet count> 130,000/mL), liver function (ALT, AST and alkaline phosphatase ≤2.5 x upper of normal limits [UNL], and total bilirubin <3.0 mg/ml in addition renal function (blood urea nitrogen and creatinine within the normal range, and, in particular, serum creatinine ≤ 1.5 x UNL).
10. Written informed consent in accordance with the requirements of the local Ethical Committee. |
Pazienti con melanoma metastatico IIIc/IV M1a che incontrano i seguenti criteri di inclusione saranno eleggibili per lo studio.
1. Età > 18
2. Melanoma cutaneo isto- e/o citologicamente confermato.
3. Melanoma non oculare avanzato, stadio IIIC/IV M1 con presenza di lesioni multiple misurabili cutanee, sottocutanee biopsiabili e adatti per l'applicazione degli elettrodi;
4. Numero di lesioni pari o superiore a sei con dimensioni minime delle lesioni di 0,5 cm.
5. Performance status 0-2 (ECOG).
6. Aspettativa di vita 3 mesi.
7. Sedi di metastatizzazione misurabili e/o valutabili, secondo i criteri RECIST confermate da imaging. Tuttavia la valutazione delle lesioni potrà essere effettuata usando l’esame clinico con fotografia digitale e/o con l’ecografia.
8. Un pregresso trattamento chemio- e/o immuno/bio-chemioterapico e/o una vaccinazione sono consentiti (comunque, è richiesto un periodo di wash-out di almeno 4 settimane).
9. Normale esame emocromocitometrico (neutrofili > 1500/μL e conta piastrinica >130,000/μL), funzionalità epatica (livelli di ALT, AST e fosfatasi alcalina ≤ 2.5 x ai limiti superiori dei livelli normali [UNL]; e bilirubina totale < 3.0 mg/ml; inoltre funzionalità renale (azotemia e creatininemia entro il range di normalità, e, in particolare, creatininemia ≤1.5 x UNL).
10. Consenso informato scritto in accordo con le richieste del Comitato Etico Locale. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Previous cancers diagnosed within the last 2 years, with the exception of treated basal cell carcinomas or carcinomas in situ of the cervix treated properly.
2. Recent major surgery (within 28 days before the start of study treatment).
3. Previous treatment with bleomycin at maximum dosage, and different cancer therapies administered within 4 weeks prior to ECT.
4. Pregnancy and lactation. Post-menopausal women should be with amenorrhea for at least 12 months.
5. Serious diseases of the liver or lung.
6. Short life expectancy (<3 months) in relation to the evolutionary picture of the disease.
7. Evidence of bleeding diathesis or coagulopathy.
8. Uncontrolled hypertension;
9. Congestive heart failure (NYHA grade 2), previous myocardial infarction or cerebrovascular events within 6 months, pulmonary hypertension, unstable angina, cardiac arrhythmia not adequately controlled by medical treatment which cause decisive alteration in severe cardiac hemodynamics requiring specific treatment;
10. Presence of epilepsy or history of significant neurological or psychiatric illness that would compromise the understanding and giving informed consent;
11. Chronic renal failure
12. Infection that requires intravenous antibiotic therapy and tuberculosis treatment upon entering the trial;
13. Active peptic ulcer, unstable diabetes mellitus and other uncontrolled significant diseases, at the investigator discretion.
14. A positive HIV test.
15. Significant alterations of complete blood count (CBC) and / or of the of hepatic/renal function indices (mentioned above). |
Pazienti con melanoma metastatico che incontrano i seguenti criteri di esclusione non saranno eleggibili per lo studio:
1. Precedenti tumori diagnosticati entro gli ultimi 2 anni, con l’eccezione di carcinomi basocellulari curati o carcinomi in situ della cervice adeguatamente trattati.
2. Recenti interventi di chirurgia maggiore (entro 28 giorni prima dell’inizio del trattamento in studio).
3. Precedente trattamento con bleomicina al dosaggio massimo, e differenti terapie antitumorali somministrate entro 4 settimane prima dell’ECT.
4. Gravidanza ed allattamento. Le donne in post-menopausa devono essere in amenorrea per almeno 12 mesi.
5. Malattie gravi del fegato o del polmone.
6. Aspettativa di vita breve (<3 mesi) in relazione al quadro evolutivo della malattia.
7. Evidenza di diatesi emorragica o coagulopatia.
8. Ipertensione arteriosa non controllata;
9. Insufficienza cardiaca congestizia (NYHA grado 2), precedente infarto miocardico od eventi cerebrovascolari entro 6 mesi, ipertensione polmonare, angina instabile, aritmia cardiaca non adeguatamente controllata dal trattamento medico determinante alterazione dell’emodinamica cardiaca severa che richieda trattamento specifico;
10. Presenza di epilessia o storia di significative malattie neurologiche o psichiatriche che comprometterebbero la comprensione ed il rilascio del consenso informato;
11. Insufficienza renale cronica
12. Infezione che richiede una terapia antibiotica per via endovenosa e tubercolosi in trattamento al momento dell’ingresso in trial;
13. Ulcera peptica attiva, diabete mellito instabile ed altre malattie significative, non controllate a giudizio del ricercatore.
14. Positività al test dell’HIV.
15. Alterazioni significative dell’emocromo e/o degli indici di funzionalità epatica/renale (sopra menzionati) |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
1. Significant increase in the systemic anti-tumor immune response (evaluated as IFN gamma Elispost in response to autologous melanoma cells or HLA-compatible antigenic peptides and phenotypic profile leukocyte, including of immunosoppressorie subpopulations immunosoppressorie as Treg and MDSC) in the arms of combination ECT IL2 and ECT LANS, compared to ECT as a single treatment;
2. Increase of pathological tumor response and of the anti-tumor immune infiltrate T, possibly associated with a decrease of negative regulatory cells (Treg and MDSC) in ECT treated lesions, in the arms of combination ECT IL2 and ECT LANS, compared to ECT as a single treatment.
The statistical analysis will be carried out by comparing the immune response probability in the three trial arms; for such a task, the Pearson’s chi square test at the 5% significance level will be adopted.
It is planned to enroll 21 patients per trial arm. With such a sample size, the study power is 80% under the assumption of a 10% response probability in the control arm and a 50% response probability in each experimental arm. |
1. Aumento significativo della risposta immunitaria anti-tumorale sistemica (valutata come IFN gamma Elispost in risposta a cellule di melanoma autologhe o HLA-compatibili peptidi antigenici e profilo fenotipico leucocitario, inclusivo di sottopopolazioni immunosoppressorie quali Treg ed MDSC) nei bracci di combinazione ECT+IL2 e ECT+LANS, rispetto ad ECT come trattamento singolo;
2. Aumento della risposta tumorale patologica e dell’infiltrato immunitario T anti-tumorale, eventualmente associato ad una diminuzione di cellule regolatorie negative (Treg ed MDSC) nelle lesioni trattate con ECT, nei bracci di combinazione ECT+IL2 e ECT+LANS, rispetto ad ECT come trattamento singolo;
La frequenza di risposte immunitarie nei tre bracci dello studio sarà confrontata mediante test Chi-quadrato di Pearson, al livello di significatività del 5%.
È previsto il reclutamento di 21 pazienti per braccio. Tale numerosità garantisce una potenza dell’80% sotto l’assunto di una probabilità di risposta del 10% nel braccio di controllo e del 50% per ciascuno dei due bracci sperimentali. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Analysis of tumor response, toxicity and immunologic response will be performed respectively at day 1 (only in the arm B) and after 4, 8, and 15 weeks dall'ECT (day 31, 59, 91, and 119) in all three arms of treatment, and, subsequently, according to the standards of follow-up. The duration of response will be considered starting from the fifth week post-ECT and until the date of relapse / progression or last follow-up. |
| Analisi della risposta tumorale, tossicità e risposta immunologica saranno eseguite rispettivamente a giorno 1 (solo nel braccio B) e dopo 4, 8, e 15 settimane dall’ECT (giorno 31, 59, 91, e 119) in tutti e tre i bracci di trattamento, e, successivamente, secondo gli standard di follow-up. La durata della risposta sarà considerata a partire dalla quinta settimana post-ECT e fino alla data della eventuale recidiva / progressione o all'ultimo follow-up. |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
1. Improvement of clinical response (assessed as % regression and TTR or TTP) in the arms of combination ECT IL2 and ECT LANS, compared to ECT as a single treatment;
2. Achievement of clinical response in untreated lesions, as a sign of systemic acquired effecacy in the arms of combination ECT IL2 and ECT LANS, compared to ECT as a single treatment, assessed clinically or pathologically;
3. Reduction of frequency and / or activity of negative regulation immune cells to, as MDSC and Treg in the peripheral blood of patients enrolled in the arms of combination ECT IL2 and ECT LANS, compared to ECT as a single treatment |
1. Miglioramento della risposta clinica (valutata come % di regressione e TTR o TTP) nei bracci di combinazione ECT+IL2 e ECT+LANS, rispetto ad ECT come trattamento singolo;
2. Risposta clinica nelle lesioni non trattate, come segno di acquisita efficacia sistemica nei bracci di combinazione ECT+IL2 e ECT+LANS, rispetto ad ECT come trattamento singolo, valutata clinicamente o patologicamente;
3. Riduzione della frequenza e/o dell’attività di cellule immunitarie a regolazione negativa, come MDSC e Treg, nel sangue periferico dei pazienti arruolati nei bracci di combinazione ECT+IL2 e ECT+LANS, rispetto ad ECT come trattamento singolo |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| The metabolic response in all patients will be assessed by performing the PET scan at baseline and 3 months after treatment in each of three treatment arms. |
| La risposta metabolica sarà valutata in tutti i pazienti eseguendo la scansione PET al baseline e 3 mesi dopo il trattamento in ciascuno dei tre bracci di trattamento. |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | No |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | Yes |
| E.6.13.1 | Other scope of the trial description |
| Immunological tumor response in pts treated with ECT ± immunomodulator drugs |
| Valutare la risposta immunologica in pazienti trattati con ECT ± farmaci immunomodulatori |
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| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | Yes |
| E.8.2.3.1 | Comparator description |
| terapia standard (solo ECT) |
| standard therapy (ECT) |
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| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 3 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| Yes |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | No |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 1 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | No |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 3 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
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