E.1 Medical condition or disease under investigation |
E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
Active rheumatoid arthritis |
artrite reumatoide attiva |
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E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
Rheumatoid Arthritis due to overactive immune system |
Artrite reumatoide causata da iperattività del sistema immunitario. |
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E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Musculoskeletal Diseases [C05] |
MedDRA Classification |
E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 14.1 |
E.1.2 | Level | PT |
E.1.2 | Classification code | 10039073 |
E.1.2 | Term | Rheumatoid arthritis |
E.1.2 | System Organ Class | 10028395 - Musculoskeletal and connective tissue disorders |
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E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
E.2 Objective of the trial |
E.2.1 | Main objective of the trial |
To determine the effects of MK-8457 100 mg BID compared to placebo over 12 weeks of treatment as measured by ACR20 response. To determine the safety and tolerability of MK-8457 100 mg BID compared to placebo over 12 weeks of treatment. |
(1) Obiettivo: Determinare gli effetti del trattamento con MK-8457 100 mg due volte al giorno, rispetto al placebo, dopo 12 settimane di trattamento, misurando la risposta ACR20. (2) Obiettivo: Determinare la sicurezza e la tollerabilità di MK-8457 100 mg due volte al giorno, rispetto al placebo, dopo 12 settimane di trattamento. |
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E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
Key Secondary: To determine the effects of MK-8457 100 mg BID compared to placebo as measured by ACR20 at Week 24; DAS28CRP change from baseline at Week 12; and ACR50 at Week 12. Base Study: To determine the effects of MK-8457 100 mg BID compared to placebo as measured by change from baseline in DAS28CRP at Week 24; ACR50 at Week 24; and HAQ change from baseline at Weeks 12 and 24. Safety Extension: To assess the safety and tolerability of MK-8457 during the safety extension period through Week 100. |
Obiettivi principali: Determinare gli effetti di MK-8457 100 mg due volte al giorno, rispetto al placebo, misurando la risposta ACR20 alla Settimana 24; la variazione nel punteggio DAS28CRP dal valore basale a quello della Settimana 12; la risposta ACR50 alla Settimana 12. Studio base: Determinare gli effetti di MK-8457 100 mg due volte al giorno, rispetto al placebo, misurando la variazione nel punteggio DAS28CRP dal valore basale a quello della Settimana 24; la risposta ACR50 alla Settimana 24; e la variazione nei punteggi HAQ dal valore basale a quello delle Settimane 12 e 24. Estensione di sicurezza: Valutare la sicurezza e la tollerabilità di MK-8457 durante il periodo di estensione di sicurezza fino alla Settimana 100. |
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E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
E.3 | Principal inclusion criteria |
• Subject has a diagnosis of RA for at least 6 months prior to screening. • Subject has active RA as defined by the presence of 6 swollen joints (of 66 joint count) AND 6 tender joints (of 68 joint count) at screening (Visit 1) and baseline (Visit 2). • Subject has a C-reactive protein (CRP) blood level > 0.9 mg/dL from the central reference laboratory at screening. • Subject is anti-cyclic citrullinated antibody positive and/or rheumatoid factor positive at screening. • Subject is ACR functional Class I, II, or III. • Subject must have received MTX for a minimum of 3 months prior to screening with a regionally appropriate stable weekly dose for at least 4 weeks prior to screening (15-25 mg/wk for regions outside of Asia, and 6-25 mg/week for Asia). The subject's dose of weekly MTX must remain stable through week 24 of the study. • Subject must have either failed treatment with 1 or 2 anti-TNF therapies or was intolerant to anti-TNFtherapy prior to screening. For subjects who have failed therapy, the treatment with anti-TNF therapies must have been for at least 3 months. Note: The inadequate response or intolerance to anti-TNF therapy will be defined by the Investigator's assessment and will be recorded. Typically, an inadequate response is based on clinical reasons (e.g., no improvement or worsening of RA). Lack of access to the medication or financial reasons are not considered an inadequate response |
- Il soggetto ha una diagnosi di AR da almeno 6 mesi prima dello screening - Il soggetto ha un’AR attiva, definita dalla presenza di ≥6 articolazioni tumefatte (in base al conteggio su 66 articolazioni) E ≥6 articolazioni dolenti (in base al conteggio su 68 articolazioni) allo screening (Visita 1) e al basale (Visita 2). - Il soggetto ha un livello di proteina C-reattiva nel sangue >0,9 mg/dl, misurato allo screening dal laboratorio centrale di riferimento - Il soggetto è positivo all’anticorpo anti-peptide citrullinato (anti-citrullinated protein antibody, ACPA) e/o positivo al fattore reumatoide allo screening - Il soggetto rientra in una classe funzionale I, II, III dell’ACR - Il soggetto deve aver assunto il metotressato (MTX) per almeno 3 mesi prima dello screening, con una dose settimanale stabile per almeno 4 settimane prima dello screening, definita in base alla regione (15-25 mg/settimana per regioni non appartenenti all’Asia e 6-25 mg/settimana per l’Asia). La dose settimanale di metotressato (MTX) per il soggetto deve restare stabile fino alla settimana 24 dello studio. - Il soggetto deve aver fallito il trattamento con 1 o 2 terapie anti-TNF-α o essere intollerante a terapia anti-TNF-α prima dello screening. I soggetti che hanno fallito il trattamento devono essere stati trattati per almeno 3 mesi con terapie anti-TNF-α. Nota: la risposta inadeguata o l’intolleranza alla terapia anti-TNF sarà definita in base alla valutazione dello sperimentatore e sarà registrata. Di solito, una risposta inadeguata si basa su motivi clinici (ad es., nessun miglioramento o peggioramento dell’AR). La mancanza di accesso al farmaco o i motivi economici non sono considerati una risposta inadeguata. |
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E.4 | Principal exclusion criteria |
• Subject has inflammatory disease other than RA, including but not limited to psoriatic arthritis, ankylosing spondylitis, systemic lupus erythematosus, or Lyme disease. • Previous exposure to fostamatinib or other splenic tyrosine kinase (SYK) inhibitors. • Previous exposure to any biological agents other than anti-TNF therapeutic agents, including but not limited to abatacept, tocilizumab, rituximab or other biological agents used for the treatment of RA. • Subject has received any treatment (listed in the table below) more recently than the indicated washout period prior to randomization. Washout Period for Medications Prior to Randomization Medications, Supplements, and Other Substances Washout Period Prior to Randomization Anti-TNF-α Therapies: Adalimumab Certolizumab Etanercept Golimumab Infliximab 8 weeks 8 weeks 4 weeks 8 weeks 8 weeks Cyclosporine, corticosteroids¹ (parenteral, intra-articular), azathioprine, sulfasalazine, hydroxychloroquine 4 weeks Leflunomide² 8 weeks unless subject undergoes standard cholestyramine or activated charcoal washout in which case 4 weeks washout is required. Cytotoxic agents including chlorambucil, cyclophosphamide, nitrogen mustard, or other alkylating agents 3 months Live vaccinations 1 month Investigational medications 30 days or 5 half lives of the investigational agent whichever is longer Bacille Calmette-Guerin (BCG) vaccination 1 month 1 Subjects will be allowed to take stable doses of oral corticosteroids as specified in inclusion criterion #10; i.e., subjects must be on a stable dose of ≤10 mg prednisone per day (or equivalent) for at least 2 weeks prior to first administration of study medications. 2 Subjects may be allowed to use leflunomide instead of methotrexate on or after Week 24 of study treatment. |
- Il soggetto presenta una malattia infiammatoria diversa dall’AR, tra cui, ma non solo, l’artrite psoriasica, la spondilite anchilosante, il lupus eritematoso sistemico o la malattia di Lyme.. - Precedente esposizione a fostamatinib o ad altri inibitori della tirosin-chinasi della milza (spleen tyrosine kinase, SYK). - Precedente esposizione a qualsiasi agente biologico diverso dagli agenti terapeutici anti TNF, tra cui, ma non solo, abatacept, tocilizumab, rituximab o altri agenti terapeutici usati per il trattamento dell’AR. - Il soggetto ha ricevuto un qualsiasi trattamento elencato di seguito che sia più recente rispetto al periodo di wash-out pre-randomizzazione. Periodo di wash-out per i farmaci prima della randomizzazione Terapie anti-TNF-α: Adalimumab - 8 settimane Certolizumab - 8 settimane Etanercept - 4 settimane Golimumab - 8 settimane Infliximab - 8 settimane Ciclosporina, corticosteroidi¹ (parenterali, intra-articolari), azatioprina, sulfasalazina, idrossiclorochina – 4 Settimane Leflunomide² - 8 settimane per la colestiramina o il carbone attivo, a meno che il soggetto si sottoponga al wash-out standard, nel qual caso sono necessarie 4 settimane di wash-out. Agenti citotossici comprendenti clorambucile, ciclofosfamide, azotiprite o altri agenti alchilanti – 3 mesi Vaccinazione con vaccini vivi - 1 mese Farmaci sperimentali - 30 giorni o 5 emivite dell’agente sperimentale, in base a quale dura di più Vaccinazione contro il bacillo di Calmette-Guerin (BCG) – 1 mese 1) I soggetti potranno assumere dosi stabili di corticosteroidi orali per come specificato nel criterio di inclusione n. 10; ossia, i soggetti devono essere in trattamento a dose stabile con ≤10 mg prednisone al giorno (o equivalente) almeno 2 settimane prima della prima somministrazione dei farmaci in studio. 2) Ai soggetti sarà consentito usare leflunomide invece di metotressato (MTX) alla Settimana 24 del trattamento dello studio o dopo. |
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E.5 End points |
E.5.1 | Primary end point(s) |
• The primary efficacy endpoint is the proportion of subjects achieving ACR20 response at Week 12. The primary safety endpoints are: • Percentage of subjects with adverse experiences; • Change from baseline in laboratory parameters; • Change from baseline in vital signs parameters; • Change in blood pressure from predose to 1 hour, 2 hours and 3 hours after the morning study drug dose at Week 2 and Week 12; and • Average change in blood pressure from predose in the 3 hours time period after am study drug dose at Week 2 and Week 12 |
- L'endpoint di efficacia primario è la percentuale di pazienti che hanno ottenuto una risposta ACR20 alla settimana 12. Gli endpoint primari di sicurezza sono: - La percentuale di pazienti con eventi avversi - La variazione dei parametri di laboratorio dal baseline - La variazione dei parametri dei segni vitali dal baseline - La variazione della pressione sanguigna dalla predose alla prima, seconda e terza ora dopo la somministrazione del mattino alla settimana 2 e settimana 12 - La variazione media della pressione sanguigna dalla predose nelle 3 ore seguenti la dose mattutina di farmaco di studio alla settimana 2 e la settimana 12 |
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E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
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E.5.2 | Secondary end point(s) |
The key secondary efficacy endpoints are: • Proportion of subjects achieving ACR20 response at Week 24; • Change from baseline in DAS28CRP at Week 12; and • Proportion of subjects achieving ACR50 response at Week 12. Other secondary efficacy endpoints that will be evaluated include: • Change from baseline in DAS28CRP at Week 24; • Proportion of subjects achieving ACR50 response at Week 24; and • Change from baseline in HAQ at Weeks 12 and 24. Safety endpoints will also be evaluated through Week 100 of the safety extension. |
Gli endpoint secondari di efficacia sono: - La percentuale di pazienti che ottengono una risposta ACR20 alla settimana 24. - La variazione del DAS28CRP dal baseline alla settimana 12 - La percentuale di paziente che ottengono una risposta ACR50 alla settimana 12. Altri endpoint secondari di efficacia che saranno valutati includono: - La variazione del DAS28CRP dal baseline alla settimana 24 - La percentuale di pazienti che ottengono una risposta ACR50 alla settimana 24. - La variazione dell'HAQ dal baseline alla settimana 12 e 24. Gli endpoint di sicurezza saranno valutati anche alla settimana 100 del periodo di estensione sicurezza. |
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E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Week 12 and 24 |
Settimana 12 e 24 |
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E.6 and E.7 Scope of the trial |
E.6 | Scope of the trial |
E.6.1 | Diagnosis | No |
E.6.2 | Prophylaxis | No |
E.6.3 | Therapy | Yes |
E.6.4 | Safety | Yes |
E.6.5 | Efficacy | Yes |
E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
E.6.8 | Bioequivalence | No |
E.6.9 | Dose response | Yes |
E.6.10 | Pharmacogenetic | Yes |
E.6.11 | Pharmacogenomic | Yes |
E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
E.6.13 | Others | No |
E.7 | Trial type and phase |
E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
E.7.1.1 | First administration to humans | No |
E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
E.7.1.3 | Other | No |
E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
E.8 Design of the trial |
E.8.1 | Controlled | Yes |
E.8.1.1 | Randomised | Yes |
E.8.1.2 | Open | No |
E.8.1.3 | Single blind | No |
E.8.1.4 | Double blind | Yes |
E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
E.8.1.6 | Cross over | No |
E.8.1.7 | Other | No |
E.8.2 | Comparator of controlled trial |
E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
E.8.2.2 | Placebo | Yes |
E.8.2.3 | Other | Yes |
E.8.2.3.1 | Comparator description |
MTX come terapia di background |
All pts will take background methotrexate (MTX) |
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E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 2 |
E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 23 |
E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
Australia |
Brazil |
Colombia |
New Zealand |
Peru |
South Africa |
United States |
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E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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LVLS (Post-Study Visit is the scheduled last visit for patients) |
LVLS (Post-Study Visit è l'ultima visita programmata per i pazienti) |
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E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 0 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 38 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 0 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 38 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |