| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| severe sepsis and coagulopathy |
| Sepsis grave y coagulopatía. |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| severe sepsis and coagulopathy |
| Sepsis grave y coagulopatía. |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Bacterial Infections and Mycoses [C01] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 15.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10040047 |
| E.1.2 | Term | Sepsis |
| E.1.2 | System Organ Class | 10021881 - Infections and infestations |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
1. To determine whether ART-123, when administered to subjects with infection complicated by at least one organ dysfunction (septic shock and/or respiratory failure) and coagulopathy, can reduce mortality.
2. To determine the safety of ART-123 in this patient population. |
1. Determinar si ART-123 reduce la mortalidad cuando se administra a pacientes con una infección complicada con disfunción de al menos un órgano y coagulopatía.
2. Determinar la seguridad de ART-123 en esta población de pacientes. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
1. Assessment of the efficacy of ART-123 in resolution of organ dysfunction in this population.
2. Assessment of anti-drug antibody development in subjects with coagulopathy due to infection treated with ART-123. |
1. Evaluar la eficacia de ART-123 en cuanto a la resolución de la disfunción orgánica en esta población.
2. Evaluar la formación de anticuerpos antifármaco en pacientes con coagulopatía secundaria a infección y tratada con ART-123. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Subject must be receiving treatment in an ICU, or in an acute care setting (e.g., ER, Recovery Room) with documented orders to transfer to the ICU.
2. Subjects who have clinical evidence of bacterial infection and a known site of infection* (with or without confirmation by culture) and all of the following:
a. Currently receiving treatment with antibiotics.
b. WBC >12,000/mm3 or < 4,000/mm3 or Bandemia >10%.
c. Platelet counts in the range of > 30,000/mm3 to < 150,000/mm3
d. Fever with core temperature of <36ºC or >38ºC (If the subject received an antipyretic agent within 24 hours prior to screening, there must be a documented temperature of greater than 38ºC within 24 hours prior to administration of the antipyretic agent in order to still qualify for study participation.Axillary temperatures will not be acceptable.
Note; the presence of concurrent fungal or viral infection is allowed provided that the primary reason for treatment is bacterial infection.
3. Subjects with inflammatory changes due to sepsis defined by at least one of the following:
I. Cardiovascular Dysfunction defined as receiving vasopressors **to maintain Mean Arterial Pressure (MAP) greater than (>)65 mmHg for adequate tissue perfusion after adequate fluid resuscitation, where adequate fluid resuscitation is defined as:
a. Intravenous administration of 20 mL/kg crystalloid or 10 mL/kg colloid infusion for up to but no more than 6 hours OR
b. Adequate right atrial filling pressure if measured by Central Venous Pressure (CVP) of greater than (>) 8 mm Hg or Pulmonary Artery Wedge Pressure (PAWP) of greater than (>) 12 mm Hg.
* Appendix C, section 15.3
**If dopamine is the only vasopressor used, the infusion rate must be greater than (>) 5 ?g/kg/min (i.e. must be prescribed to support cardio-pulmonary perfusion).
II. Respiratory Failure is defined as the acute need for mechanical ventilation and PaO2/FiO2 ratio is <250 mmHg (or < 200 mmHg when lung is the site of infection). For the purpose(s) of this protocol, mechanical ventilation is defined as any type of ventilation administered via an endotracheal tube or nasotracheal intubation. This applies to all modes of mechanical ventilation such as Volume Assist (VA), Volume Control (VC) or Pressure Control (PC). Pressure Support Ventilation(PSV) is permissible. A simple administration of supplemental oxygen is NOT considered as mechanical ventilation for the purposes of this study.
4. Subjects with coagulopathy characterized by an INR >1.40 without other known etiology (e.g., anticoagulant therapy). |
1. Los pacientes deben estar recibiendo tratamiento en una UCI, o en una unidad de cuidados agudos (por ejemplo, servicio de urgencias, sala de reanimación) con solicitud documentada de traslado a la UCI.
2. Pacientes con signos clínicos de infección bacteriana y un foco infeccioso conocido* (con o sin confirmación mediante cultivo) y todos los criterios siguientes:
a. En tratamiento actual con antibióticos.
b. Recuento de leucocitos > 12.000/mm3 o < 4.000/mm3, o porcentaje de cayados > 10 %.
c. Recuento de plaquetas > 30.000/mm3 y < 150.000/mm3.
d. Fiebre con temperatura central menor de 36 ºC o mayor de 38 ºC (en el caso de que el paciente haya recibido un antipirético en las 24 horas previas a la selección, para cumplir los requisitos de la participación en el estudio deberá haberse documentado una temperatura superior a 38 ºC en las 24 horas anteriores a la administración del antipirético).Las temperaturas axilares no son aceptables.
Nota: la presencia de una micosis o una infección vírica concomitante está permitida siempre que el motivo principal del tratamiento sea una infección bacteriana.
3. Pacientes con alteraciones inflamatorias secundarias a la sepsis, definidas por al menos una de las siguientes:
I. Disfunción cardiovascular que requiere tratamiento con vasopresores* para mantener la presión arterial media (PAM) >=65 mm Hg para lograr la suficiente perfusión tisular tras una reposición adecuada de líquidos, definida ésta como:
a. Administración intravenosa de 20 ml/kg de infusión de cristaloides o de 10 ml/kg de infusión de coloides durante un máximo de 6 horas
o bien
b. Presión de llenado del ventrículo derecho adecuada para el método de determinación empleado: presión venosa central (PVC) mayor de (>) 8 mm Hg o presión de enclavamiento de la arteria pulmonar (PEAP) mayor de (>) 12 mm Hg
*Apéndice C 15.3
**En el caso de que la dopamina sea el único vasopresor empleado, la velocidad de infusión deberá ser superior a 5 µg/kg/min (es decir, se prescribirá de forma que se asegure la perfusión cardiopulmonar).
II. Insuficiencia respiratoria con necesidad urgente de respiración mecánica y un cociente PaO2/FiO2 menor de 250 mm Hg (o menor de 200 mm Hg si el foco infeccioso es el pulmón). En este protocolo se entiende por respiración mecánica cualquier tipo de ventilación realizada a través de un tubo endotraqueal o nasotraqueal. Abarca todas las modalidades de respiración mecánica, como la asistida por volumen (RAV), con control de volumen (RCV) y con control de presión (RCP). Se permite la respiración con presión de soporte (RPS). En este estudio, la simple administración de oxígeno suplementario NO SE CONSIDERA respiración mecánica.
4. Pacientes con coagulopatía caracterizada por un INR mayor de 1,40 en ausencia de otra etiología conocida (por ejemplo, tratamiento anticoagulante). |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Subject or Authorized Representative is unable to provide informed consent (as applicable per local and country regulations)
2. Subject is pregnant or breastfeeding or intends to get pregnant within 28 days of enrolling into the study
3. Subject is of childbearing potential and has a positive pregnancy test since admission to the hospital
4. Subject is < 18 years of age
5. Subject has a known allergy to ART-123 or any components of the drug product
6. Subject is unwilling to allow transfusion of blood or blood products
7. Presence of an advance directive to withhold life-sustaining treatment including Cardiopulmonary Resuscitation (CPR).
8. Subject has had previous treatment with ART-123
9. Body weight >= 175 kg
10. PT prolongation or thrombocytopenia that is not due to sepsis (e.g. AML or ALL in induction therapy, acute leukemia of the M3 type, myeloablative therapy within 4 weeks prior to enrollment, AIDS with persistent thrombocytopenia and/or bleeding disorder, pre-existing thrombocytopenia or coagulopathy)
11. Intra-thoracic or intra-abdominal surgery within the 12 hours prior to consent, or ongoing impairment of hemostasis as a result of one of these procedures
12. A history of head trauma, spinal trauma, or other acute trauma with an increased risk of bleeding within 3 months prior to consent (subjects with minor head trauma may be enrolled if there is a normal neurological examination and a normal CT scan of the head/spine post injury documented in the medical record)
13. Cerebral Vascular Accident (CVA) within 3 months prior to consent
14. Any history of Intracerebral Arteriovenous Malformation (AVM), cerebral aneurysm, or mass lesions of the central nervous system
15. A history of congenital bleeding diatheses (e.g. hemophilia)
16. Significant gastrointestinal bleeding (e.g., melena, hematemesis) within 6 weeks prior to consent unless a corrective interventional procedure has been performed (i.e. endoscopy)
17. Subject is diagnosed with a known medical condition associated with a hypercoagulable state, including:
a. Resistance to activated protein C or known Factor V Leiden
b. Hereditary deficiency of protein C or protein S
c. Presence of anticardiolipin antibody, antiphospholipid antibody, or
prothrombin gene mutation
d. Deep-vein thrombosis or pulmonary embolism within 3 months prior to consent (if evaluation is in progress, this should be completed before consideration for this trial)
e.Any disorder with a requirement for full anticoagulation
18. Child-Pugh score of 10-15 (Class C)
19. Portosystemic hypertension or known history of bleeding esophageal varices
20. History of solid organ, allogeneic bone marrow, or stem cell transplantation within the 6 months prior to consent (uncomplicated kidney and autologous stem cell/bone marrow transplant subjects may be enrolled at any time after they have recovered from their transplant procedure)
21. Acute pancreatitis where infection has not been documented by a positive blood or abdominal fluid culture. Also, in the opinion of the treating physician the subject is at an increased risk for developing hemorrhagic pancreatitis over the duration of the study
22. Severe renal failure characterized by chronic or acute need of hemodialysis, hemofiltration or peritoneal dialysis
23. Use of anticoagulants, antiplatelet agents, antithrombotics and thrombolytics within the 72 hours prior to consent with the exception of:
a. Heparin locks/flushes
b. DVT Prophylaxis with either unfractionated heparin at total daily doses no higher than 15,000 U SQ or LMWH at a total daily dose no higher than 15,000 U SQ or 40 mg SQ
c. Up to 325mg of aspirin daily for cardiac prophylaxis only
24. Life expectancy < 90 days due to underlying conditions such as, but not limited to, the following:
a. Poorly controlled neoplasms
b. New York Heart Association class IV subjects or pulmonary vascular disease resulting in severe exercise restriction (i.e., unable to climb stairs or perform household duties), or chronic restrictive or obstructive pulmonary disease that also results in severe exercise restriction, or documented chronic hypoxia (needs continuous home oxygen treatment), hypercapnia, secondary polycythemia, severe pulmonary hypertension (Mean Arterial Pulmonary pressure level of >40 mmHg) or respiratory dependency
c.Prior cardiac arrest requiring CPR without fully demonstrated
neurological recovery, or subject with imminent death
d. End-stage neurological disorders (e.g., amyotrophic lateral sclerosis - Lou Gehrig's disease)
25. Current use of any chemotherapy agent likely to cause myeloablation (see appendix H)
26. Participation in another research study involving an investigational agent within 30 days prior to consent |
1. El paciente o su representante legal no pueden dar el consentimiento informado (conforme a la normativa local o nacional).
2. La paciente está embarazada o en período de lactancia, o tiene previsto quedarse embarazada en los 28 días siguientes a la inclusión en el estudio.
3. La paciente está en edad fértil y tiene un resultado positivo en la prueba de embarazo desde el ingreso en el hospital.
4. El paciente es menor de 18 años.
5. El paciente tiene alergia al ART-123 o a cualquiera de los componentes del fármaco.
6. El paciente no está dispuesto a permitir transfusiones de sangre o hemoderivados.
7. Presencia de voluntades anticipadas en las que se renuncia al tratamiento para mantener la vida, incluidas las maniobras de reanimación cardiopulmonar
8. El paciente ha recibido anteriormente tratamiento con ART-123.
9. Peso >= 175 kg
10. Prolongación del TP o trombocitopenia por causas ajenas a la sepsis.
11. Cirugía o intraabdominal o intratorácica en las 12 horas previas al consentimiento, o alteración persistente de la hemostasia como consecuencia de una intervención de este tipo.
12. Antecedentes de traumatismo craneoencefálico, traumatismo medular u otro traumatismo que aumente el riesgo de hemorragia en los tres meses anteriores al consentimiento (los pacientes con un traumatismo craneoencefálico leve podrán participar si en la historia clínica están registradas una exploración neurológica normal y una TC craneal y vertebral normal después del traumatismo).
13. Accidente cerebrovascular (ACV) en los tres meses anteriores al consentimiento.
14. Antecedentes de malformación arteriovenosa (MAV) intracerebral, aneurisma cerebral o masas en el sistema nervioso central.
15. Antecedentes de diátesis hemorrágica congénita
16. Hemorragia digestiva importante en las seis semanas previas al consentimiento, a menos que se haya efectuado una intervención correctora (es decir, una endoscopia).
17. El paciente tiene diagnosticado un trastorno médico asociado a hipercoagulabilidad, como:
a. Resistencia a la proteína C activada o presencia de factor V de Leiden.
b. Carencia hereditaria de proteína C o proteína S.
c. Presencia de anticuerpos anticardiolipina, anticuerpos antifosfolipídicos o mutación del gen de la protrombina.
d. Trombosis venosa profunda o embolia pulmonar en los tres meses anteriores al consentimiento (si la evaluación está en curso, deberá completarse antes de valorar la inclusión del paciente en este estudio).
e. Cualquier trastorno que requiera anticoagulación completa
18. Puntuación de Child Pugh entre 10 y 15 (Clase C)
19. Hipertensión portosistémica o antecedentes de hemorragia por varices esofágicas.
20. Antecedentes de trasplante de un órgano sólido, alotrasplante de médula ósea o trasplante de células madre en los seis meses anteriores al consentimiento.
21. Pancreatitis aguda en la que no se ha confirmado una infección mediante un hemocultivo o un cultivo del líquido intraabdominal positivo. También si, en opinión del médico responsable, el paciente tiene un riesgo elevado de sufrir pancreatitis hemorrágica durante el estudio
22. Insuficiencia renal grave, caracterizada por la necesidad de hemodiálisis, hemofiltración o diálisis peritoneal aguda o crónica.
23. Tratamiento con anticoagulantes, antiagregantes plaquetarios, antitrombóticos y trombolíticos en las 72 horas previas al consentimiento, con las excepciones siguientes:
a. Tapones y lavados con heparina.
b. Profilaxis de la TVP con heparina no fraccionada en dosis diaria total no superior a 15.000 U s.c., o HBPM en dosis diaria total no superior a 15.000 U s.c. o 40 mg s.c.
c. Ácido acetilsalicílico hasta un máximo de 325 mg sólo para profilaxis cardíaca.
24. Esperanza de vida menor de 90 días debido a enfermedades subyacentes como, entre otras, las siguientes:
a. Neoplasia mal controlada.
b. Clase funcional IV de la New York Heart Association o vasculopatía pulmonar que origina una limitación intensa del ejercicio (como incapacidad para subir escaleras o realizar las tareas domésticas), o enfermedad pulmonar restrictiva u obstructiva crónica causante de una limitación intensa del ejercicio, o hipoxia crónica documentada (necesidad de oxigenoterapia continua en el domicilio), hipercapnia, policitemia secundaria, hipertensión pulmonar grave (presión media en la arteria pulmonar > 40 mm Hg) o dependencia respiratoria.
c. Antecedentes de parada cardíaca que requirió RCP sin una recuperación neurológica completa demostrada, o pacientes en situación de muerte inminente.
d. Enfermedades neurológicas terminales (como esclerosis lateral amiotrófica o enfermedad de Lou Gehrig).
25. Tratamiento actual con cualquier quimioterápico capaz de causar mieloablación (véase el apéndice H).
26. Participación en otro estudio de investigación sobre un fármaco experimental en los 30 días anteriores a consentimiento |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
28 day all-cause mortality;
Major bleeding events, adverse and serious adverse events. |
Mortalidad a los 28 días por cualquier causa;
Hemorragias importantes, acontecimientos adversos y acontecimientos adversos graves. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Daily up to 28 days post dose |
| Diariamente hasta 28 días después de la administración de la dosis. |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
Follow-up of all-cause mortality at 3 months
Resolution of organ dysfunction as measured by:
Shock free and alive days
Ventilator free and alive days
Dialysis free and alive days
Anti-drug antibodies, 3 months of post dose |
Seguimiento de la mortalidad por cualquier causa a los 3 meses
Resolución de la disfunción orgánica, determinada mediante:
Días de vida sin shock
Días de vida sin respirador
Días de vida sin diálisis
Anticuerpos antifármaco, 3 meses después de la administración de la dosis. |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Daily for 28 days post dose and at 3 months of post dose |
| Diariamente durante 28 días después de la administración de la dosis y a los 3 meses de la administración de la dosis. |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 14 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 60 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Argentina |
| Australia |
| Belgium |
| Brazil |
| Bulgaria |
| Canada |
| Chile |
| Colombia |
| Croatia |
| Czech Republic |
| Finland |
| France |
| Germany |
| Hungary |
| India |
| Israel |
| Netherlands |
| Serbia |
| Spain |
| United Kingdom |
| United States |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 3 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 6 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 3 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 6 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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