E.1 Medical condition or disease under investigation |
E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
severe sepsis and coagulopathy |
súlyos szepszis és koagulopátia |
|
E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
severe sepsis and coagulopathy |
súlyos vérmérgezés és véralvadáasi zavar |
|
E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Bacterial Infections and Mycoses [C01] |
MedDRA Classification |
E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 15.0 |
E.1.2 | Level | PT |
E.1.2 | Classification code | 10040047 |
E.1.2 | Term | Sepsis |
E.1.2 | System Organ Class | 10021881 - Infections and infestations |
|
E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
E.2 Objective of the trial |
E.2.1 | Main objective of the trial |
1. To determine whether ART-123, when administered to subjects with infection complicated by at least one organ dysfunction (septic shock and/or respiratory failure) and coagulopathy, can reduce mortality.
2. To determine the safety of ART-123 in this patient population. |
1.Vizsgálni, hogy az ART-123 csökkenti-e a mortalitást olyan fertőzés kezelésére alkalmazva, amelyet legalább egy szerv működési zavara és koagulopátia kísér.
2.Vizsgálni az ART-123 biztonságosságát ebben a populációban.
|
|
E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
1. Assessment of the efficacy of ART-123 in resolution of organ dysfunction in this population.
2. Assessment of anti-drug antibody development in subjects with coagulopathy due to infection treated with ART-123. |
1. Az ART-123 hatékonyságának vizsgálata, hogy mennyire képes helyreállítani a szerv működését ebben a populációban.
2.Vizsgálni, hogy képződik-e antitest ellenanyag a gyógyszerre olyan betegekben, akik a fertőzés miatt kialakult koagulopátiájukra ART-123 kezelést kaptak.
|
|
E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
E.3 | Principal inclusion criteria |
1.Subject must be receiving treatment in an ICU, or in an acute care setting (e.g., ER, Recovery Room) with documented orders to transfer to the ICU.
2.Subjects who have clinical evidence of bacterial infection and a known site of infection* (with or without confirmation by culture) and all of the following:
a.Currently receiving treatment with antibiotics.
b.WBC >12,000/mm3 or < 4,000/mm3 or Bandemia >10%.
c.Platelet counts in the range of > 30,000/mm3 to
< 150,000/mm3.
d.Fever with core temperature of <36ºC or >38ºC (If the subject received an antipyretic agent within 24 hours prior to screening, there must be a documented temperature of greater than 38ºC within 24 hours prior to administration of the antipyretic agent in order to still qualify for study participation). Axillary temperatures will not be acceptable.
Note; the presence of concurrent fungal or viral infection is allowed provided that the primary reason for treatment is bacterial infection.
3.Subjects with inflammatory changes due to sepsis defined by at least one of the following:
I.Cardiovascular Dysfunction defined as receiving vasopressors**to maintain Mean Arterial Pressure (MAP) greater than or equal to (>) 65 mmHg for adequate tissue perfusion after adequate fluid resuscitation, where adequate fluid resuscitation is defined as:
a.Intravenous administration of 20 mL/kg crystalloid or 10 mL/kg colloid infusion for up to but no more than 6 hours
or
b.Adequate right atrial filling pressure if measured by Central Venous Pressure (CVP) of greater than (>) 8 mm Hg.or Pulmonary Artery Wedge Pressure (PAWP) of greater than (>) 12 mm Hg.
*Appendix C, Section 15.3
** If dopamine is the only vasopressor used, the infusion rate must be greater than (>) 5 µg/kg/min (i.e. must be prescribed to support cardio-pulmonary perfusion).
II.Respiratory Failure is defined as the acute need for mechanical ventilation and PaO2/FiO2 ratio is <250 mmHg (or < 200 mmHg when lung is the site of infection). For the purpose(s) of this protocol, mechanical ventilation is defined as any type of ventilation administered via an endotracheal tube or nasotracheal intubation. This applies to all modes of mechanical ventilation such as Volume Assist (VA), Volume Control (VC) or Pressure Control (PC). Pressure Support Ventilation (PSV) is permissible. A simple administration of supplemental oxygen is NOT considered as mechanical ventilation for the purposes of this study.
4.Subjects with coagulopathy characterized by an INR >1.40 without other known etiology (e.g., anticoagulant therapy).
|
1.A betegek ITO-n vagy akut osztályon (pl. sürgősségi osztály, megfigyelő szoba) részesülnek kezelésben, dokumentált ITO beutalással.
2.Az alanyok a bakteriális infekció objektív klinikai jeleit mutatják és ismert a fertőzés egyik helye* (akár igazolja tenyésztés, akár nem) és az Összes alábbi kritérium is teljesül:
a.Jelenleg antibiotikumos kezelést kapnak.
b.A fehérvérsejt szám (WBC) magasabb, mint (>) 12 000/mm3 vagy kevesebb, mint (<) 4 000/mm3 vagy a pálcika magvú sejtek aránya meghaladja a (>)10%-ot.
c. A trombociták száma a (>) 30 000/mm3 és a (<) 150 000/mm3 közötti tartományba esik.
d. <36ºC vagy >38ºC-os maghőmérséklet (Ha a szűrést megelőző 24 órán belül az alany lázcsillapítót kapott, a beválaszthatóság érdekében dokumentálni kell, hogy a testhőmérséklete ezen időszakon belül a lázcsillapító beadását megelőzően meghaladta a 38ºC fokot). Hónaljban mért testhőmérséklet nem fogadható el.
Megjegyzés: A beválasztásnál nem kizáró ok gombás vagy vírusos fertőzés fennállása, amennyiben a kezelés elsődleges oka bakteriális fertőzés.
3.Az alábbiak legalább egyikének teljesülnie kell ahhoz, hogy a beteg állapotát szepszis okozta gyulladásos elváltozásnak lehessen tekinteni
I.Kardiovaszkuláris működészavar, ami a definíció szerint azt jelenti, hogy a beteg vazopresszorokat kap, hogy megfelelő folyadékpótlás után a megfelelő szövetperfúzió érdekében az átlag artériás vérnyomását legalább (≥)65 Hgmm értéken lehessen tartani (Mean Arterial Pressure (MAP)). Megfelelő folyadékpótlásnak számít:
a.Legfeljebb 6 órán át adott 20 ml/kg intravénás krisztalloid vagy 10 ml/kg intravénás kolloid infúzió
vagy
b.Megfelelő jobb pitvari töltőnyomás: magasabb mint (>) 8Hgmm ha centrális (Central Venous Pressure (CVP)), vagy magasabb, mint (>) 12Hgmm, ha pulmonalis artériás bal pitvari (Pulmonary Artery Wedge Pressure (PA)) katéterrel mérik.
* C Melléklet, 15.3 szakasz
**Ha kizárólag dopamint alkalmaznak vazopresszorként, az infúzió beadási sebességének meg kell haladnia az (>) 5 µg/kg/min (azaz azzal a céllal kellett elrendelni, hogy támogassa a kardio-pulmonális perfúziót).
II.Légzési elégtelenség, ami a definíció szerint azt jelenti, hogy akut mechanikus lélegeztetésre van szükség és a PaO2/FiO2 arány <250 Hgmm (vagy < 200 Hgmm ha az infekció a tüdőben lokalizálódik). A jelen vizsgálati terv szempontjából mechanikai lélegeztetésnek tekinthető bármely olyan légzéstámogatás, amit endotracheális tubussal, vagy nasotracheális intubálással végeznek. Ez vonatkozik a mechanikai lélegeztetés mindenféle módjára is, úgymint az áramlásasszisztált (Volume Assist (VA)), áramláskontrollált (Volume Control (VC)) vagy nyomásszabályozott (Pressure Control (PC)). A pozitív nyomástámogatott lélegeztetés (Pressure Support Ventillation (PSV) megengedett. Ha a légzéstámogatás csupán oxigén adásában merül ki, az a jelen vizsgálat szempontjából NEM számít mechanikai légzéstámogatásnak.
4.Koagulopátia, INR >1.40 értékkel, ismert etiológia nélkül (pl. antikoagulációs terápia).
|
|
E.4 | Principal exclusion criteria |
1.Subject or Authorized Representative is unable to provide informed consent (as applicable per local and country regulations)
2.Subject is pregnant or breastfeeding or intends to get pregnant within 28 days of enrolling into the study
3.Subject is of childbearing potential and has a positive pregnancy test since admission to the hospital
4.Subject is < 18 years of age
5.Subject has a known allergy to ART-123 or any components of the drug product
6.Subject is unwilling to allow transfusion of blood or blood products
7.Presence of an advance directive to withhold life-sustaining treatment including Cardiopulmonary Resuscitation (CPR).
8.Subject has had previous treatment with ART-123
9.Body weight ≥ 175 kg
10.PT prolongation or thrombocytopenia that is not due to sepsis (e.g. AML or ALL in induction therapy, acute leukemia of the M3 type, myeloablative therapy within 4 weeks prior to enrollment, AIDS with persistent thrombocytopenia and/or bleeding disorder, pre-existing thrombocytopenia or coagulopathy)
11.Intra-thoracic or intra-abdominal surgery within the 12 hours prior to consent, or ongoing impairment of hemostasis as a result of one of these procedures
12.A history of head trauma, spinal trauma, or other acute trauma with an increased risk of bleeding within 3 months prior to consent (subjects with minor head trauma may be enrolled if there is a normal neurological examination and a normal CT scan of the head/spine post injury documented in the medical record)
13.Cerebral Vascular Accident (CVA) within 3 months prior to consent
14.Any history of Intracerebral Arteriovenous Malformation (AVM), cerebral aneurysm, or mass lesions of the central nervous system
15.A history of congenital bleeding diatheses (e.g. hemophilia)
16.Significant gastrointestinal bleeding (e.g., melena, hematemesis) within 6 weeks prior to consent unless a corrective interventional procedure has been performed (i.e. endoscopy)
17.Subject is diagnosed with a known medical condition associated with a hypercoagulable state, including:
a. Resistance to activated protein C or known Factor V Leiden
b. Hereditary deficiency of protein C or protein S
c. Presence of anticardiolipin antibody, antiphospholipid antibody, or prothrombin gene mutation
d. Deep-vein thrombosis or pulmonary embolism within 3 months prior to consent (if evaluation is in progress, this should be completed before consideration for this trial)
e.Any disorder with a requirement for full anticoagulation
18.Child-Pugh score of 10-15 (Class C)
19.Portosystemic hypertension or known history of bleeding esophageal varices
20.History of solid organ, allogeneic bone marrow, or stem cell transplantation within the 6 months prior to consent (uncomplicated kidney and autologous stem cell/bone marrow transplant subjects may be enrolled at any time after they have recovered from their transplant procedure)
21.Acute pancreatitis where infection has not been documented by a positive blood or abdominal fluid culture. Also, in the opinion of the treating physician the subject is at an increased risk for developing hemorrhagic pancreatitis over the duration of the study
22.Severe renal failure characterized by chronic or acute need of hemodialysis, hemofiltration or peritoneal dialysis
23.Use of anticoagulants, antiplatelet agents, antithrombotics and thrombolytics within the 72 hours prior to consent with the exception of:
a. Heparin locks/flushes
b. DVT Prophylaxis with either unfractionated heparin at total daily doses no higher than 15,000 U SQ or LMWH at a total daily dose no higher than 15,000 U SQ or 40 mg SQ
c. Up to 325mg of aspirin daily for cardiac prophylaxis only
24.Life expectancy < 90 days due to underlying conditions such as, but not limited to, the following:
a. Poorly controlled neoplasms
b. New York Heart Association class IV subjects or pulmonary vascular disease resulting in severe exercise restriction (i.e., unable to climb stairs or perform household duties), or chronic restrictive or obstructive pulmonary disease that also results in severe exercise restriction, or documented chronic hypoxia (needs continuous home oxygen treatment), hypercapnia, secondary polycythemia, severe pulmonary hypertension (Mean Arterial Pulmonary pressure level of >40 mmHg) or respiratory dependency
c.Prior cardiac arrest requiring CPR without fully demonstrated neurological recovery, or subject with imminent death
d. End-stage neurological disorders (e.g., amyotrophic lateral sclerosis - Lou Gehrig's disease)
25.Current use of any chemotherapy agent likely to cause myeloablation (See Appendix H)
26.Participation in another research study involving an investigational agent within 30 days prior to consent
|
1.A vizsgálati alany, vagy törv. képviselője nem képes beleegyezését adni a vizsgálatban való részvételbe.
2.Az alany terhes, szoptat, vagy teherbe kíván esni a vizsgálatba történő bevonásától számított 28 napon belül.
3.Az alany fogamzóképes, és a kórházba történő felvételét követően végzett terhességi tesztje pozitív lett.
4.Az alany 18 évesnél fiatalabb
5.Az alany ismerten allergiás az ART-123-ra vagy a vizsgálati szer bármely összetevőjére
6.Az alany nem hajlandó alávetni magát vér vagy vérkészítmények transzfúziójának
7.Érvényes előzetes rendelkezés, amely kizárja az életfenntartó kezelés alkalmazását(a kardiopulmonális újraélesztést (CPR) kizáró rendelkezés nem zárja ki a beteg beválaszthatóságát)
8.Az alanyt korábban már kezelték ART-123-mal
9.Testsúly ≥ 175 kg
10.Protrombin idő megnövekedése vagy trombocitopénia, amelyet nem szepszis okoz (pl. AML vagy ALL indukciós kezelésben, M3-as típusú akut leukémia, myeloablatív kezelés a bevonást megelőző 4 héten belül, AIDS perzisztáló trombocitopéniával és/vagy vérzési rendellenességgel, már meglévő trombocitopénia vagy coagulopathia)
11.Intrathoracalis vagy intraabdominális műtét a beleegyezést megelőző 12 órán belül, vagy fennálló csökkent hemosztázis
12.Az alany anamnézisében szereplő feji trauma, gerinctrauma, vagy bármely egyéb akut trauma, amely megnöveli a vérzés kockázatát a belegyezést megelőző 3 hónapon belül (amennyiben a vizsgálati alanynak kisebb feji traumája volt, és rendelkezik a sérülést követő normál neurológiai vizsgálati eredménnyel, és normál koponya/gerinc CT vizsgálati eredménnyel, amelyet megfelelően dokumentáltak a beteg orvosi feljegyzéseiben, a beteg bevonható a vizsgálatba)
13.Agyi érkatasztrófa (Cerebral Vascular Accident (CVA)) a beleegyezést megelőző 3 hónapon belül
14.Bármely agyi arteriovenosus malformatio (AVM), agyi aneurysma, vagy a központi idegrendszeri laesio
15.Veleszületett vérzékenység (pl. hemofília)
16.Jelentős gastrointestinalis vérzés (pl. véres székletürítés, vérhányás) a beleegyezést megelőző 6 héten belül, kivéve, ha azt megfelelő beavatkozással korrigálták
17.Ismert, fokozottan alvadékony állapottal járó betegség
a.Aktivált protein C rezisztencia vagy ismert Leiden faktor rezisztencia
b.Örökletes protein C, protein S vagy antitrombin 3 hiány
c.Antikardiolipin antitest, antifoszfolipid antitest, lupus antikoaguláns,protrombin génmutáció vagy homociszteinémia jelenléte
d.Mélyvénás trombózis vagy tüdőembólia a beleegyezést megelőző 3 hónapon belül
e.Idiopathiás trombózis
f.Bármilyen rendellenesség, amely miatt állandó alvadásgátló kezelésre van szükség
18.Child-Pugh pontszám: 10-15 (C osztály)
19.Porto-szisztémás magas vérnyomás vagy a vizsgálati alany anamnézisében ismert vérző nyelőcső varixok
20.Szervátültetés, allogén csontvelő-transzplantáció, vagy őssejt-transzplantáció a beleegyezést megelőző 6 hónapon belül
21.Heveny hasnyálmirigy gyulladás, amelynél nem dokumentáltak fertőzést pozitív vér-, vagy hasi folyadéktenyészet alapján. Ezen kívül, a kezelőorvos véleménye szerint a vizsgálati alany esetében fokozott valószínűséggel alakulhat ki vérző hasnyálmirigy gyulladás a vizsgálat ideje alatt
22.Súlyos veseelégtelenség, amelyre jellemző a hemodialízis, hemofiltráció vagy a peritoneális dialízis krónikus vagy akut szükségessége
23.Alvadásgátló, vérhígító, antitrombotikus és trombotikus készítmények alkalmazása a beleegyezést megelőző 72 órán belül, kivéve:
a.Heparin bolus alkalmazása
b.Mélyvénás trombózis megelőzésére alkalmazott nem frakcionált heparin legfeljebb 15000 SQ egység napi dózisban vagy kis molekulatömegű heparin 15000 SQ egység vagy 40mg napi dózisban
c.Cardio-profilaxis céljából alkalmazott aspirin legfeljebb 325mg napi dózisban
24.A várható élettartam kevesebb, mint 90 nap már meglévő betegség miatt, egyebek mellett például:
a.Gyengén kontrollált kóros szövetképződés
b.New York Heart Association IV osztályú alany, vagy a mindennapi tevékenységeket súlyos mértékben korlátozó pulmonális, vaszkuláris betegség (pl. a vizsgálati alany nem képes lépcsőn közlekedni, háztartási feladatokat elvégezni) vagy krónikus restrictiv vagy obstructiv tüdőbetegség, amely a mindennapi tevékenységet is súlyos mértékben korlátozza, vagy dokumentált krónikus hypoxia, hypercapnia, másodlagos policitémia, súlyos pulmonális magas vérnyomás (átlag artériás érnyomás (MAP) > 40Hgmm) az alany életben tartásához lélegeztetés szükséges
c.Korábban szívleállása, amely miatt újra kellett éleszteni, és nem igazolható a teljes neurológiai felépülés, vagy a beteg halál közeli állapotban van
d.Végső stádiumban lévő neurológiai rendellenesség (pl. amiotrophikus laterális szklerózis – Lou Gehrig kór)
25.Potenciálisan myeloablatív kemoterápia folyamatban lévő alkalmazása
26.Más vizsgálati készítményt vizsgáló klinikai vizsgálatban történő részvétel a beleegyezést megelőző 30 napon belül
|
|
E.5 End points |
E.5.1 | Primary end point(s) |
28 day all-cause mortality;
Major bleeding events, adverse and serious adverse events. |
•28 napos standardizált mortalitás
•Súlyos nemkívánatos események
•Súlyos vérzés
•Nemkívánatos események
|
|
E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Daily up to 28 days post dose |
28. nap a dózist követően |
|
E.5.2 | Secondary end point(s) |
Follow-up of all-cause mortality at 3 months
Resolution of organ dysfunction as measured by:
Shock free and alive days
Ventilator free and alive days
Dialysis free and alive days
Anti-drug antibodies, 3 months of post dose |
A standardizált mortalitás vizsgálata 3 hónapnál
A szervelégtelenség javulása a következő mutatókat figyelembe véve:
Szeptikus sokk nélküli és túlélt napok száma
Légzéstámogatás nélküli és túlélt napok száma
Dialízismentes és túlélt napok száma
Gyógyszer ellen képződött antitestek |
|
E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Daily for 28 days post dose and at 3 months of post dose |
A dózist követő 28. napon és három hónap múlva |
|
E.6 and E.7 Scope of the trial |
E.6 | Scope of the trial |
E.6.1 | Diagnosis | No |
E.6.2 | Prophylaxis | No |
E.6.3 | Therapy | No |
E.6.4 | Safety | Yes |
E.6.5 | Efficacy | Yes |
E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
E.6.8 | Bioequivalence | No |
E.6.9 | Dose response | No |
E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
E.6.13 | Others | No |
E.7 | Trial type and phase |
E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
E.7.1.1 | First administration to humans | No |
E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
E.7.1.3 | Other | No |
E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
E.8 Design of the trial |
E.8.1 | Controlled | Yes |
E.8.1.1 | Randomised | Yes |
E.8.1.2 | Open | No |
E.8.1.3 | Single blind | No |
E.8.1.4 | Double blind | Yes |
E.8.1.5 | Parallel group | No |
E.8.1.6 | Cross over | No |
E.8.1.7 | Other | No |
E.8.2 | Comparator of controlled trial |
E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
E.8.2.2 | Placebo | Yes |
E.8.2.3 | Other | No |
E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 5 |
E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 60 |
E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
Argentina |
Australia |
Belgium |
Brazil |
Bulgaria |
Canada |
Chile |
Colombia |
Croatia |
Czech Republic |
Finland |
France |
Germany |
Hungary |
India |
Israel |
Netherlands |
Serbia |
Spain |
United Kingdom |
United States |
|
E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
|
E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 3 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 6 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 3 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 6 |