| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Type II diabetes mellitus |
| diabete mellito di tipo 2 |
|
| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| type 2 diabetes |
| diabete mellito di tipo 2 |
|
| E.1.1.2 | Therapeutic area | Body processes [G] - Metabolic Phenomena [G03] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 16.1 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10045242 |
| E.1.2 | Term | Type II diabetes mellitus |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004861 |
|
| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
The objective of the study is to investigate the efficacy, safety and tolerability of the
fixed dose combinations of linagliptin 5 mg/ empagliflozin 25 mg and linagliptin
5 mg/ empagliflozin 10mg, compared to linagliptin 5 mg plus placebo, each
administered orally once daily for 24 weeks in patients with type 2 diabetes
mellitus who have insufficient glycaemic control after 16 weeks of treatment with
linagliptin 5 mg once daily on metformin background therapy. The primary objective of efficacy evaluation is planned after 24
weeks of treatment. The study is designed to show superiority of the combination of
empagliflozin and linagliptin FDC over linagliptin alone. |
| L’obiettivo dello studio è valutare l’efficacia, la sicurezza e la tollerabilità della combinazione a dose fissa di linagliptin 5 mg/ empagliflozin 10 mg e linagliptin 5 mg/ empagliflozin 25 mg, in confronto a linagliptin 5 mg più placebo, somministrati oralmente una volta al giorno per 24 settimane, in pazienti con diabete mellito di tipo 2 non controllato adeguatamente dopo 16 settimane di trattamento giornaliero con linagliptin 5 mg e una terapia di base con metformina. L’obiettivo principale di valutazione dell’efficacia verrà stabilito dopo il periodo di 24 settimane di trattamento. Il disegno dello studio è mirato alla dimostrazione di superiorità della combinazione a dose fissa di empagliflozin e linagliptin rispetto a solo linagliptin. |
|
| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
| Not applicable |
| non applicabile |
|
| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1.Diagnosis of type 2 diabetes mellitus prior to informed consent
2.Male and female patients on diet and exercise regimen who are pre-treated with an unchanged dose of immediate release metformin for at least 12 weeks prior to screening. Patients should be on ≥1500 mg/day of metformin or maximum tolerated dose (must be documented) or maximum dose as per local label
3.HbA1c ≥ 8.0% and ≤ 10.5% at Visit 1 for entering the 16 week treatment period.
4.HbA1c ≥ 7.0% and ≤ 10.5% at Visit 4 for randomisation into the 24 week double-blind treatment period.
5.Age ≥ 18 years at screening
6.Body Mass Index (BMI) ≤ 45 kg/m2 at Visit 1 (screening)
7.Signed and dated written informed consent by date of Visit 1 in accordance with Good Clinical Practice (GCP) and local legislation |
1.Diagnosi di diabete mellito di tipo 2 prima della firma del consenso informato
2.Pazienti maschi e femmine che abbiano ricevuto delle raccomandazioni riguardo il regime dietetico e l’ esercizio fisico da seguire e che siano in trattamento con metformina a rilascio immediato a dosaggio invariato da almeno 12 settimane prima dello screening. I pazienti devono ricevere una dose di metformina >= 1500 mg/dì o la dose massima tollerata (deve essere documentato) o dose massima in accordo al foglietto informativo
3.HbA1c >= 8.0% e <= 10.5% alla visita 1 per iniziare il periodo di 16 settimane di trattamento.
4.HbA1c >= 7.0% e <= 10.5 % alla visita 4 per iniziare il periodo di 24 settimane di trattamento in doppio cieco.
5.Eta' >= 18 anni allo screeening
6.Body Mass Index (BMI) <=45 kg/m2 alla visita 1 (screening)
7.Consenso informato scritto, firmato e datato entro la data della visita 1, in accordo con le GCP e la legislazione nazionale.
|
|
| E.4 | Principal exclusion criteria |
1.Uncontrolled hyperglycemia with a glucose level >270 mg/dl (>15 mmol/L) after an overnight fast during the open label treatment period (form Visit 2 to Visit 4) and placebo add on "run-in" periode (Visit 4 ot Visit 5) and confirmed by a second measurement (not on the same day and done either at the central or at local laboratory).
2.Any other antidiabetic drug within 12 weeks prior to Visit 2 (except metformin background therapy as defined via inclusion criterion 2). Use of other antidiabetic treatment (except study drug and metformin background medication) prior to randomization (Visit 5).
3.Acute coronary syndrome (non-STEMI, STEMI and unstable angina pectoris), stroke or TIA within 3 months prior to informed consent
4.Indication of liver disease, defined by serum levels of either ALT (SGPT), AST (SGOT), or alkaline phosphatase above 3 x upper limit of normal (ULN) as determined during screening, linagliptin treatment and/or placebo add on “run-in” period
5.Impaired renal function, defined as eGFR <60 ml/min/1.73m2 (MDRD formula) as determined during screening, linagliptin treatment and/or placebo add on “run-in” period
6.Known hereditary galactose intolerance
7.Known contradications to metformin or linagliptin according to the local label
8.Any previous (within the past two years) or planned bariatric surgery (or any other weight loss surgery) or other gastrointestinal surgery that induce chronic malabsorption
9.Medical history of cancer (except for basal cell carcinoma) and/or treatment for cancer within the last 5 years
10.Known blood dyscrasias or any disorders causing hemolysis or unstable red blood cell count (e.g. malaria, babesiosis, hemolytic anemia) due to the short lifespan of the RBC and its impact on HbA1c.
11.Treatment with anti-obesity drugs (e.g. sibutramine, orlistat) within 3 months prior to informed consent or any other treatment at the time of screening (i.e. surgery, aggressive diet regimen, etc.) leading to unstable body weight
12.Current treatment with systemic steroids (orally taken or parenteral) at time of informed consent or change in dosage of thyroid hormones within 6 weeks prior to informed consent or any other uncontrolled endocrine disorder except T2DM
13.Pre-menopausal women (last menstruation ≤1 year prior to informed consent) who:
- are nursing or pregnant or
- are of child-bearing potential and are not practicing an acceptable method of birth control, or do not plan to continue using this method throughout the trial and do not agree to submit to periodic pregnancy testing during participation in the trial. Acceptable methods of birth control include tubal ligation, transdermal patch, intra uterine devices/systems (IUDs/IUSs), oral, implantable or injectable contraceptives, complete sexual abstinence (if acceptable by local health authorities), double barrier method and vasectomized partner
14.Known allergy or hypersensitivity to DPP4 inhibitors or SGLT-2 inhibitors
15.Alcohol or drug abuse within the 3 months prior to informed consent that would interfere with trial participation or any ongoing condition leading to a decreased compliance to trial procedures or trial drug intake, in the judgment of the investigator
16.Intake of an investigational drug in another trial within 30 days prior to intake of study medication in this trial or participation in the follow-up period of another trial (partipation in observational studies is permitted)
17.Any other clinical condition that, in the opinion of the investigator, would jeopardize patient’s safety while participating in this clinical trial
|
1.Iperglicemia non controllata con un livello di glicemia > 270 mg/dl (> 15,0 mmol/L) dopo il digiuno notturno durante il periodo in aperto (da visita 2 a visita 4) e dopo il periodo di "run-in" con placebo (da visita 4 a visita 5) e confermato da una seconda misurazione (non lo stesso giorno ed eseguita dal laboratorio centrale o locale).
2.Qualunque altro farmaco antidiabetico preso nelle 12 settimane prima della visita 2 (eccetto metformina come terapia di base, come definito nel criterio di inclusione 2). L’uso di altri trattamenti antidiabetici (eccetto il farmaco di studio e la metformina di base) prima della seconda randomizzazione (visita 5).
3.Sindrome coronarica acuta (non-STEMI, STEMI e angina pectoris instabile), ictus o TIA nei 3 mesi precedenti al consenso informato.
4.Indicazione di disturbi epatici, definiti da livelli sierici di ALT (SGPT) e AST (SGOT), o della fosfatasi alcalina, superiori a 3 volte il limite superiore della norma (ULN) sulla base di parametri di laboratorio durante lo screening, il periodo di trattamento con linagliptin e/o il periodo di “run in” con placebo.
5.Compromissione della funzionalità renale, definita come eGFR <60 ml/min/1.73 m2 (con formula MDRD) come determinato durante lo screening, il periodo di trattamento con linagliptin e/o il periodo di "run-in" con placebo.
6.Intolleranza ereditaria al galattosio.
7.Controindicazioni note alla metformina o linagliptin secondo il foglietto informativo locale.
8.Chirurgia per il controllo ponderale o altri interventi gastrointestinali, nei due anni precedenti o già pianificati, che inducono malassorbimento cronico.
9.Anamnesi di cancro (eccetto carcinoma delle cellule basali) e/o trattamento per cancro negli ultimi 5 anni.
10.Discrasie od altri disturbi che causino emolisi o conta instabile degli eritrociti (es. malaria, babesiosi, anemia emolitica) a causa della vita breve degli RBC e il suo effetto sulla HbA1c.
11.Trattamento con farmaci anti-obesità nei 3 mesi precedenti la firma del consenso informato o qualunque altro trattamento al momento dello screening (cioè chirurgia, regime dietetico aggressivo, ecc...) che porti ad instabilità ponderale.
12.Trattamento corrente con steroidi sistemici (somministrazione orale o parenterale) al momento della firma del consenso informato o modifiche di dosaggio di ormoni tiroidei nelle 6 settimane precedenti la firma del consenso informato o qualunque altro disturbo endocrino non controllato, eccetto il T2DM.
13.Donne in pre-menopausa (ultima mestruazione ≤1 anno prima del CI) che:
a.Siano in allattamento o in gravidanza;
b.Siano in età fertile e non usino un metodo contraccettivo accettabile dal punto di vista medico o che non intendano usarlo per tutta la durata dello studio e che non accettino di eseguire periodicamente un test di gravidanza durante lo studio. Metodi accettabili di contraccezione includono: legamento delle tube, cerotto transdermico, dispositivi intrauterini (IUD/IUS), contraccettivi orali, impiantabili o iniettabili, astinenza sessuale completa (se accettabile dalle Autorità Sanitarie Nazionali), metodo a doppia barriera e partner vasectomizzato.
14.Allergia o ipersensibilità agli inibitori DPP4 o SGLT-2
15.Abuso di alcol o sostanze stupefacenti nei 3 mesi precedenti la firma del consenso informato che possa interferire con la partecipazione allo studio o qualunque condizione che, a giudizio dello sperimentatore, possa abbassare la compliance del paziente alle procedure dello studio o all’assunzione del farmaco.
16.L'assunzione di un farmaco sperimentale in un altro studio clinico, nei 30 giorni precedenti l’assunzione del farmaco per il presente studio e/o la partecipazione ad un follow-up per un altro studio (la partecipazione a studi osservazionali è permessa).
17.Qualunque altra condizione medica che, a giudizio dello sperimentatore, metterebbe a rischio la sicurezza del paziente durante la partecipazione allo studio. |
|
| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| The primary endpoint in this study is the change of HbA1c (HbA1c after 24 weeks of treatment at week 42 (Visit 9) from baseline (Visit 5)). HbA1c will be measured in the unit of % and mmol/mol. |
| L’endpoint primario dello studio è la variazione di HbA1c (HbA1c dopo 24 settimana di trattamento in doppio cieco rispetto al valore basale (visita 5 a visita 9). HbA1c verrà misurata come unità di % e mmol/mol; |
|
| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| After 24 week double-blind treatment, from baseline at visit 5 to visit 9 |
| dopo 24 settimana di trattamento in doppio cieco rispetto al valore basale |
|
| E.5.2 | Secondary end point(s) |
Key Secondary endpoints are:
• Fasting plasma glucose (FPG) change from baseline (Visit 5) after 24 weeks of treatment ( at Visit 9).
• Body weight change from baseline (Visit 5) after 24 weeks of treatment (at Visit 9).
Other exploratory endpoints
• For the double blind 24 week treatment period
• Proportion of patients who achieve HbA1c <7.0% after 24 weeks of treatment (at Visit 9).
• Proportion of patients who achieve HbA1c <6.5% after 24 weeks of treatment (at Visit 9).
• Proportion of patients who achieve HbA1c lowering by at least 0.5% after 24 weeks of treatment (at Visit 9).
• HbA1c reduction from baseline (visit 5) by visit over time.
• The change from baseline (visit 5) in fasting plasma glucose (FPG) by visit over time.
• Weight change from baseline (visit 5) by visit over time.
• The change from baseline (visit 5) in waist circumference at 24 weeks (at Visit 9).
• Mean systolic blood pressure change from baseline (visit 5) at 24 weeks (at Visit 9).
• Mean diastolic blood pressure change from baseline (visit 5) at 24 weeks (at Visit 9).
• Change in systolic and diastolic blood pressure from baseline (visit 5) by visit over time.
Composite endpoint of the following conditions (all three fulfilled)
• Change from baseline HbA1c of more than -0.5%;
• Systolic BP reduction from baseline of 3 mmHg or more
• Weight reduction from baseline of 2% or more
|
Principali endpoint secondari:
-Variazioni di glucosio plasmatico a digiuno (FPG) rispetto al valore basale (visita 5) dopo 24 settimane di trattamento (a visita 9).
-Variazione del peso rispetto al valore basale (visita 5) dopo 24 settimane di trattamento (a visita 9).
Altri endpoint:
-Per il periodo di trattamento in doppio cieco di 24 settimane:
-Percentuale di pazienti che raggiungono valori di HbA1c <7.0% dopo 24 settimane di trattamento (a visita 9).
-Percentuale di pazienti che raggiungono valori di HbA1c <6.5% dopo 24 settimane di trattamento (a visita 9).
-Percentuale di pazienti che raggiungono valori di HbA1c più bassi almeno dello 0.5% dopo 24 settimane di trattamento (a visita 9).
-Riduzione dei valori di HbA1c dal valore basale (visita 5) visita per visita nel tempo.
-Variazione dei valori di glucosio plasmatico a digiuno (FPG) rispetto al valore basale visita per visita nel tempo.
-Variazione del peso rispetto al valore basale (visita 5) visita per visita nel tempo.
-Variazione della misura del girovita rispetto al valore basale (visita 5) dopo 24 settimane (visita 9).
-Variazione media della pressione sanguigna sistolica rispetto al valore basale (visita 5) dopo 24 settimane (visita 9).
-Variazione media della pressione sanguigna diastolica rispetto al valore basale (visita 5) dopo 24 settimane (visita 9).
-Variazione dei valori della pressione sanguigna sistolica e diastolica rispetto al valore basale (visita 5) visita per visita nel tempo.
Insieme dei seguenti endpoint (tutti e tre soddisfatti)
-Variazione maggiore del -0.5% del valore di HbA1c rispetto al basale,
-Riduzione del valore di pressione sanguigna sistolica pari a 3 mmHg o maggiore, rispetto al basale,
-Riduzione del peso rispetto al valore basale pari al 2% o maggiore.
|
|
| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| After 24 week double-blind treatment, from baseline at visit 5 to visit 9 |
| dopo 24 settimana di trattamento in doppio cieco rispetto al valore basale |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | Yes |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 3 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 3 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 43 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Bulgaria |
| Canada |
| France |
| Italy |
| New Zealand |
| Norway |
| Romania |
| Australia |
| Brazil |
| Korea, Democratic People's Republic of |
| Spain |
| Philippines |
| Taiwan |
| United States |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 1 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 2 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 1 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 10 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
Print
