| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Newly diagnosed, surgically resected, EGFRvIII-positive Glioblastoma |
| Pazienti con glioblastoma EGFRvIII-positivo sottoposto a resezione chirurgica, di diagnosi recente |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Newly diagnosed, surgically resected, EGFRvIII-positive Glioblastoma |
| pazienti con glioblastoma EGFRvIII-positivo sottoposto a resezione chirurgica, di diagnosi recente |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 14.1 |
| E.1.2 | Level | SOC |
| E.1.2 | Classification code | 10029104 |
| E.1.2 | Term | Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| The primary objective of the study is to explore, in a double-blind, controlled setting, whether the addition of rindopepimut/GM-CSF to adjuvant TMZ shows promising signals of improved OS in patients with newly diagnosed, resected, EGFRvIII-positive glioblastoma who have undergone resection and completed TMZ-based radiochemotherapy |
| L’obiettivo primario dello studio è di valutare in un contesto controllato, in doppio cieco, se l’aggiunta di rindopepimut/GM-CSF all’adiuvanteTMZ mostri segnali promettenti per quanto riguarda la sopravvivenza complessiva (overall survival, OS) in pazienti con diagnosi recente di glioblastoma EGFRvIII-positivo che sono stati sottoposti a resezione e hanno completato una radiochemioterapia TMZ-based. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
♦ Progression-free survival (PFS) and OS distributions.
♦ PFS probability at 6 (PFS6) and 12 (PFS12) months, OS probability at 12 months (OS 12) post-randomization will be examined.
♦ Safety profile characterized by type, frequency, severity and relationship to investigational therapy of adverse events and laboratory abnormalities.
♦ Objective tumor response rate (applicable only for patients with evaluable disease at study entry, as defined per RANO criteria (Ref. 43). An external, independent review of radiologic imaging, blinded to treatment allocation and investigator assessments, will be performed. |
♦ Distribuzione della sopravvivenza libera da progressione (Progression-free survival, PFS) e della OS.
♦ Verranno considerate la probabilità di PFS a 6 (PFS6) e a 12 (PFS12) mesi e la probabilità di OS a 12 mesi (OS 12) dalla randomizzazione.
♦ Profilo di sicurezza caratterizzato da tipo, frequenza, gravità e relazione con la terapia sperimentale degli eventi avversi e delle anomalie delle analisi di laboratorio.
♦ Tasso di risposta oggettiva al tumore (applicabile solo ai pazienti con patologia valutabile al momento dell’ingresso nello studio, definita in base ai criteri RANO (Rif. 43)). Verrà eseguita una revisione esterna e indipendente delle immagini radiologiche in cieco rispetto all’assegnazione del trattamento e alle valutazioni dello sperimentatore. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | Yes |
| E.2.3.1 | Full title, date and version of each sub-study and their related objectives |
OTHER SUBSTUDIES:
Optional additional studies on blood samples for immune cell profiling and future tests on tumour tissue
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ALTRI SOTTOSTUDI:
Studi opzionali aggiuntivi sui campioni di sangue per il profilo delle cellule immuni e test futuri sui tessuti tumorali
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| E.3 | Principal inclusion criteria |
Histologically confirmed, newly diagnosed, de novo glioblastoma including the following variants of glioblastoma: small cell glioblastoma, giant cell glioblastoma, gliosarcoma and glioblastoma with oligodendroglial component.
♦ Attempted surgical resection (stereotactic biopsy only is not acceptable). Tumor tissue specimens (paraffin-embedded) from surgical resection must be available for central pathology review, MGMT status determination and analysis of EGFRvIII status.
♦ Age ≥ 18 years.
♦ No history of malignancy (other than glioblastoma) during the last three years except non-melanoma skin cancer, in situ cervical cancer, treated superficial bladder cancer or cured, early-stage prostate cancer in a patient with PSA level less than ULN.
♦ No evidence of current drug or alcohol abuse.
♦ No allergy or hypersensitivity to KLH, GM-CSF (sargramostim; LEUKINE), polysorbate 80 or yeast-derived products, or a history of anaphylactic reactions to shellfish proteins.
♦ Absence of any psychological, familial, sociological or geographical condition potentially hampering compliance with the study protocol and follow-up schedule; those conditions should be discussed with the patient before registration in the trial.
♦ Before patient registration, written informed consent must be given according to ICH/GCP, and national/local regulations.
CENTRALLY histologically confirmed, newly diagnosed, de novo glioblastoma including the following variants of glioblastoma: small cell glioblastoma, giant cell glioblastoma, gliosarcoma and glioblastoma with oligodendroglial component.
♦ Completed conventional chemoradiation, consisting of radiotherapy at a minimally acceptable total dose of at least 90% of the planned dose (usually 60 Gy) and concomitant TMZ chemotherapy (75 mg/m2 body surface area per day). Patients who received an incomplete course or lower dose of temozolomide may be eligible, provided all other entry criteria are met.
♦ Documented EGFRvIII-positive tumor status, determined by polymerase chain reaction (PCR) assay on tumor tissue, and MGMT methylation status performed at the designated central laboratory.
♦ Radiographic imaging from the post-operative period (ideally obtained within 72 hours of surgery, but acceptable if obtained up to the initiation of chemoradiation) and post-chemoradiation period (within 14 days of completion of chemoradiation) available for submission to the independent review committee. If multiple scans are performed within the period after surgery but prior to chemoradiation, all should be submitted. (Note: Although the preferred imaging modality is MRI, in certain circumstances where MRI is not possible for a particular patient, CT scans may be utilized. However, contrast-enhanced scans are required and the same imaging modality must be used from the post-chemoradiation scan throughout the study.).
♦ No unequivocal radiographic progression of disease during the pre-study chemoradiation period. This assessment should be based on review of the latest interpretable scan performed within the time interval between surgery and the first day of chemoradiation, as compared to the post-chemoradiation (baseline) scan.
♦ Candidate for, and agrees to receive, adjuvant (maintenance) TMZ therapy.
♦ Systemic corticosteroid therapy at ≤ 2 mg of dexamethasone or equivalent per day for at least 3 days prior to randomization.
♦ WHO-ECOG Performance Status ≤ 2 throughout the 7 days prior to randomization.
♦ Documented MMSE scoring.
♦ No diffuse leptomeningeal disease, gliomatosis cerebri or infra-tentorial disease.
♦ No history, presence, or suspicion of metastatic disease
Women of childbearing potential must be using an adequate method of contraception to avoid pregnancy throughout the study and 6 months beyond stop of treatment in such a manner that the risk of pregnancy is minimized. In general, the decisio |
♦ Glioblastoma primario, di diagnosi recente, confermato istologicamente e comprendente le seguenti varianti di glioblastoma: glioblastoma a piccole cellule, glioblastoma a cellule giganti, gliosarcoma e glioblastoma con componente oligodendrogliale.
♦ Tentativo di resezione chirurgica (non è accettabile solamente la biopsia stereotassica). Devono essere disponibili dei campioni di tessuto tumorale (inclusi in paraffina) della resezione chirurgica per l’analisi patologica centrale, la determinazione dello stato di MGMT e l’analisi dello stato di EGFRvIII.
♦ Età ≥ 18 anni.
♦ Assenza di anamnesi di malignità (diversa dal glioblastoma) negli ultimi tre anni, ad esclusione di tumore cutaneo non melanoma, carcinoma cervicale in situ, cancro della vescica superficiale trattato o risolto, cancro della prostata in stadio iniziale in un paziente con un livello di PSA inferiore a ULN.
♦ Nessuna evidenza di abuso attuale di droghe o di alcol.
♦ Assenza di allergia o ipersensibilità nei confronti di KLH, GM-CSF (sargramostim; LEUKINE), polisorbato 80 o prodotti derivati dal lievito, oppure anamnesi di reazioni anafilattiche alle proteine dei crostacei.
♦ Assenza di eventuali condizioni psicologiche, familiari, sociologiche o geografiche che mettono potenzialmente a rischio il rispetto del protocollo dello studio e il programma di follow-up. È opportuno parlare di tali condizioni con il paziente prima dell’arruolamento nella sperimentazione.
♦ Prima della registrazione del paziente, è necessario che sia stato dato il consenso informato scritto in conformità alle norme di Buona Pratica Clinica (ICH/GCP) e alle normative locali/nazionali.
♦ Glioblastoma primario, di diagnosi recente, confermato istologicamente A LIVELLO CENTRALE e comprendente le seguenti varianti di glioblastoma: glioblastoma a piccole cellule, glioblastoma a cellule giganti, gliosarcoma e glioblastoma con componente oligodendrogliale.
♦ Completamento della chemioradiazione convenzionale, consistente in radioterapia a una dose totale minima accettabile pari ad almeno il 90% della dose prevista (solitamente 60 Gy) e chemioterapia con TMZ concomitante (75 mg/m2 della superficie corporea al giorno). I pazienti che hanno ricevuto un ciclo incompleto o un dosaggio inferiore di temozolomide possono risultare idonei purché vengano soddisfatti tutti gli altri criteri di inclusione.
♦ Stato di tumore EGFRvIII-positivo documentato, determinato dall’analisi della reazione a catena della polimerasi (PCR) sul tessuto tumorale e dallo stato di metilazione di MGMT eseguiti presso il laboratorio centrale preposto.
♦ Disponibilità di immagini radiografiche del periodo post-operatorio (ottenute idealmente entro 72 ore dall’intervento chirurgico, ma accettabili se ottenute fino al momento dell’inizio della chemioradiazione) e del periodo successivo alla chemioradiazione (entro 14 giorni dal completamento della chemioradiazione) per essere sottoposte al comitato di revisione indipendente. Qualora vengano eseguite varie scansioni nel periodo compreso tra il termine dell’intervento chirurgico e l’inizio della chemioradiazione, devono essere tutte inviate. (Nota: anche se la modalità di imaging preferita è la RMI, qualora sussistano delle circostanze particolari per cui non è possibile realizzarla per un determinato paziente, si potrà ricorrere alla TAC. Tuttavia saranno necessarie delle scansioni con mezzo di contrasto e dovrà essere utilizzata la stessa modalità di imaging dalla scansione successiva alla chemioradiazione fino al termine dello studio.).
♦ Nessuna progressione radiologica della malattia inequivocabile nel periodo di chemioradiazione precedente allo studio. Tale valutazione dovrebbe basarsi sul confronto dell’ultima scansione interpretabile eseguita nel periodo compreso tra l’intervento chirurgico e il primo giorno di chemioradiazione con l’ultima scansione (basale) su |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1.History of malignancy (other than glioblastoma) during the last three
years except non-melanoma skin cancer, in situ cervical cancer, treated
superficial bladder cancer or cured, early-stage prostate cancer in a
patient with PSA level less than ULN.
2. Evidence of current drug or alcohol abuse.
3. Allergy or hypersensitivity to KLH, GM-CSF (sargramostim;
LEUKINE), polysorbate 80 or yeast-derived products, or a history of
anaphylactic reactions to shellfish proteins.
4. Presence of any psychological, familial, sociological or geographical
condition potentially hampering compliance with the study protocol and
follow-up schedule; those conditions should be discussed with the
patient before registration in the trial.
Randomization
5. Unequivocal radiographic progression of disease during the pre-study chemoradiation period. This assessment should be based on review of
the latest interpretable scan performed within the time interval between surgery and the first day of chemoradiation, as compared to the postchemoradiation(baseline) scan.
6. Diffuse leptomeningeal disease, gliomatosis cerebri or infra-tentorial
disease.
7. History, presence, or suspicion of metastatic disease.
8. Additional treatment for glioblastoma, aside from surgical resection and chemoradiation with TMZ. Agents used for diagnosis, imaging or
visualization, even if investigational, are not exclusionary. Exclusionary
treatments would include, but are not limited to: stereotactic
radiosurgery, placement of Gliadel® (carmustine; BCNU) wafers, any
other intratumoral or intracavity treatment, receipt of other
chemotherapies, bevacizumab, or investigational agents.
9. Active systemic infection requiring treatment. A patient with an
infection controlled by therapy will not be excluded if the next inclusion
criterion is met.
10. Severe acute or chronic medical or psychiatric condition or
laboratory abnormality that could increase the risk associated with trial
participation or trial drug administration or could interfere with the interpretation of trial results and, in the judgment of the investigator,
would make the patient inappropriate for entry into the trial. This
includes but is not limited to the following:
a) Known (no need for active screening) HIV or chronic hepatitis B or
hepatitis C infection, b) Immuno-deficiency disease, c) Chronic renal
disease / failure,
d) Concurrent neurodegenerative disease, e) Cardiovascular:
uncontrolled hypertension, unstable angina, myocardial infarction or
symptomatic congestive heart failure within the past 12 months or
serious uncontrolled cardiac arrhythmia, f) Dementia or significantly
altered mental status that would prohibit the understanding or rendering
of informed consent and compliance with the requirements of the
protocol.
11. Planned major surgery. |
1.Storia di cancro (diverso dal glioblastoma) durante gli ultimi 3 anni, tranne il cancro non-melanome della pelle, cancro della cervice in situ, cancro trattato o curato del rene superficiale, cancro della prostata in stadio iniziale in un paziente con livello di PSA inferiore dell'ULN
2. provadi uso di droghe o abuso d'alcol
3. allergia o ipersensibilità a KLH, GM-CSF (sargramostim; Leukine), polisorbato 80 o prodotti derivati dal lievito, o una sotida di reazioni anafilattiche alle proteine dei molluschi
4. presenza di qualsiasi condizione psicologica, famigliare, sociale o geografica che possa potenzialmente intralciare la compliance con il protocollo di studio e il follow-up; queste condizioni dovrebbero essere discusse con il paziente prima della registazione nello studio
Randomizzazione
5. Progressione radiografica inequivocabile della malattia durante il periodo di chemioradiazione prima dello tudio. Questa valutazione dovrebbe essere basata sulla rivalutazione dell'ultima scansione interpretabile eseguita nell'intervallo i tempo tra l'intervento chirurgico e il primo giorno di chemioradiazione, in confronto alla scansione alla scansione post-chemioradiazione (basale).
6. Diffusa malattia leptomeningeale, gliomatasis cerebri o infratentoriale
7. storia, presenza o sospetto di mallattia metastatica
8. Trattamento aggiuntivo del gliobastoma, oltre all'intervento chirurgico e alla chemioradiazione con TMZ. Gli agenti usati per la diagnosi, l'imaging o la visualizzazion, anche se di tipo investigativo non sono esclusi. Trattamenti esclusi includerebbero, ma non sono limitati a: radiochirurgia stereotattica, collocamento del Gliadel (carmustina, BCNU), wafers, qualsiasi altro trattamento intratumorale o intracavità, altre chemiotrapie, bevacizumab, o altri trattamenti sperimentali.
9. Infezione sistemica attiva che richieda un trattamento. Un paziente con un'infezione controllata da una terapia non verrà escluso se soddisfa il prossimo criterio di inclusione
10. Condizione medica severa, acuta o cronica o condizione psichiatrica o anormalità di laboratorio che possano aumentare il rischio associato alla partecipazione allo studio o alla somministrazine del farmaco in studio o possa interferire con i risultati dello studio e, a giudizio del ricercatore, renda inappropriata la partecipazione del paziente allo studio. Questo comprende, ma non è limitato a quanto segue: a)conosciuta (non è necessario avere uno screening attivo) infezione HIV o epatite B o C,b)malattia da immuno deficenza, c)insufficienza renale cronica/insufficenza renale
d)malattia neurodegenerativa concomitante, e) Cardiovascolare: ipertensione non controllata, angina instabile; infarto del miocardio o scompenso cardiaco congestizio sintomatico negli ultimi 12 mesi o aritmia cardiaca seria non controllata, f) demenza o stato mentale significativamente alterato che impedirebbero la comprensione o l'ottenimento del consenso informato e la compliance con i requisiti del prtocollo.
11. Programmato Intervento chirurgico maggiore |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Overall survival (OS) rate at 24 months post-randomization |
| ♦ Tasso di sopravvivenza complessivo (OS) a 24 mesi dalla randomizzazione. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Date of subject death |
| Data di morte del soggetto |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
♦ Progression-free survival (PFS) and OS distributions.
♦ PFS probability at 6 (PFS6) and 12 (PFS12) months, OS probability at
12 months (OS 12) post-randomization will be examined.
♦ Safety profile characterized by type, frequency, severity and
relationship to investigational therapy of adverse events and laboratory
abnormalities.
♦ Objective tumor response rate (applicable only for patients with
evaluable disease at study entry, as defined per RANO criteria (Ref. 43).
An external, independent review of radiologic imaging,
blinded to treatment allocation and investigator assessments, will be
performed. |
♦ Distribuzione della sopravvivenza libera da progressione (Progression-free survival, PFS) e della OS.
♦ Verranno considerate la probabilità di PFS a 6 (PFS6) e a 12 (PFS12) mesi e la probabilità di OS a 12 mesi (OS 12) dalla randomizzazione.
♦ Profilo di sicurezza caratterizzato da tipo, frequenza, gravità e relazione con la terapia sperimentale degli eventi avversi e delle anomalie delle analisi di laboratorio.
♦ Tasso di risposta oggettiva al tumore (applicabile solo ai pazienti con patologia valutabile al momento dell’ingresso nello studio, definita in base ai criteri RANO (Rif. 43)). Verrà eseguita una revisione esterna e indipendente delle immagini radiologiche in cieco rispetto all’assegnazione del trattamento e alle valutazioni dello sperimentatore. |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Date of subject death |
| Data di morte del soggetto |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | Yes |
| E.8.2.3.1 | Comparator description |
| controllo con KLH |
| KLH control |
|
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 5 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 70 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 5 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 5 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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