| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Moderately to severely active rheumatoid arthritis |
| Artritis reumatoide moderada o severa |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Rheumatoid Arthritis |
| Artritis reumatoide |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Musculoskeletal Diseases [C05] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 15.1 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10039073 |
| E.1.2 | Term | Rheumatoid arthritis |
| E.1.2 | System Organ Class | 10028395 - Musculoskeletal and connective tissue disorders |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| Determine whether baricitinib is superior to placebo in the treatment of patients with moderately to severely active RA despite MTX treatment (i.e., MTX IR), as assessed by the proportion of patients achieving ACR20 at Week 12. |
| El objetivo principal del estudio es determinar si baricitinib es superior a placebo como tratamiento de pacientes con AR con actividad moderada-severa, a pesar de haber recibido tratamiento con MTX (esto es, pacientes que han presentado una respuesta inadecuada al tratamiento con metotrexato), de acuerdo con la proporción de pacientes que alcancen una ACR20 en la semana 12. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
? change from baseline to Week 24 in structural joint damage as measured by modified Total Sharp Score (mTSS [van der Heijde method]) compared to placebo
? change from baseline to Week 12 in Health Assessment Questionnaire-Disability Index (HAQ-DI) score compared to placebo
? change from baseline to Week 12 in DAS28-high-sensitivity C-reactive protein (hsCRP) compared to placebo
? proportion of patients achieving ACR20 response at Week 12 compared to adalimumab
? proportion of patients achieving DAS28-hsCRP ?3.2 and DAS28-hsCRP <2.6 at Week 12, Week 24, and Week 52
? change from baseline to Week 16 and Week 52 in structural joint damage as measured by mTSS
? proportion of patients achieving DAS28-ESR ?3.2 and DAS28-ESR <2.6 at Week 12, Week 24, and Week 52 |
El cambio observado entre la visita basal y la semana 12 o 24, comparado con placebo,
- En relación con el daño articular estructural determinado mediante la Puntuación Total de Sharp modificada
- En relación con la puntuación del Índice HAD-DI.
- En relación con la puntuación DAS28- proteína C reactiva de alta sensibilidad.
· % de pacientes que alcancen una respuesta ACR20 en la sem 12, en comparación con adalimumab.
- El cambio entre la visita basal y la sem 12, comparado con placebo:
- En relación con la duración de la rigidez articular matutina, de acuerdo con la información recogida en los
diarios electrónicos.
-En relación con la intensidad de la rigidez articular matutina, de acuerdo con la información recogida en los diarios electrónicos.
- En relación con el ?cansancio más intenso?, de acuerdo con la información recogida en los diarios
electrónicos.
- En relación con el ?dolor más intenso?, de acuerdo con la información recogida en los diarios electrónicos |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
? are at least 18 years of age
? have a diagnosis of adult-onset RA as defined by the ACR/EULAR 2010 Criteria for the Classification of RA
? have moderately to severely active RA defined as the presence of at least 6/68 tender joints and at least 6/66 swollen joints
? have a C-reactive protein (CRP) (or hsCRP) measurement ?1.2 times the upper limit of normal (ULN)
? have had regular use of MTX for at least the 12 weeks prior to study entry at a dose that is considered acceptable to adequately assess clinical response.
? have at least 1 joint erosion in hand, wrist, or foot joints based on radiographic interpretation by the central reader and be rheumatoid factor or anticyclic citrullinated peptide (anti-CCP) antibody positive; or have at least 3 joint erosions in hand, wrist, or foot joints based on radiographic interpretation by the central reader regardless of rheumatoid factor or anti-CCP antibody status |
[1] Tengan al menos 18 años de edad.
[2] Se les haya diagnosticado con artritis reumatoide en la edad adulta, de acuerdo
con los Criterios para la Clasificación de la AR de la ACR/EULAR 2010
(Aletaha et al. 2010)
[3] Presenten AR con actividad moderada-severa, definida por la presencia de al
menos 6/68 articulaciones dolorosas con la palpación y de al menos 6/66
articulaciones tumefactas.
a. En caso de que se haya realizado una intervención quirúrgica en una
articulación, dicha articulación no puede incluirse en el recuento de
articulaciones dolorosas con la palpación y de articulaciones
tumefactas, a los efectos de inclusión o reclutamiento en el estudio.
[4] Presenten una concentración de proteína C reactiva (CRP) (o hsCRP) ? 6
mg/l, basándose en los datos más recientes (en caso de disponer de estos).
[5] Hayan tomado MTX de forma regular, al menos durante las 12 semanas
previas a la inclusión en el estudio, a una dosis que, de acuerdo con la
práctica clínica local, se considere aceptable para evaluar la respuesta clínica
de forma apropiada. Los pacientes deberán haber estado recibiendo una dosis
estable (esto es, sin ningún tipo de ajuste) de MTX (entre 7,5 y 25
mg/semana) por vía oral (o la dosis inyectable equivalente), al menos durante
las 8 semanas previas a la inclusión en el estudio. Se espera que la dosis de
MTX se mantenga estable a lo largo del estudio, y que se ajuste únicamente
por razones de seguridad
a. En relación con aquellos pacientes que en el momento de inclusión
en el estudio estén recibiendo dosis de MTX < 15 mg/semana, en la
historia clínica deberá documentarse claramente que el paciente no
toleró dosis más altas de MTX, o que la dosis de MTX es la máxima
dosis aceptable, de acuerdo con la práctica clínica local.
b. A la hora de administrar ácido fólico de forma concomitante,
deberán seguirse las normas asistenciales locales.
[6] Sean capaces de leer, comprender y firmar el consentimiento informado. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
? are currently receiving corticosteroids at doses >10 mg of prednisone per day (or equivalent) or have been receiving an unstable dosing regimen of corticosteroids within 2 weeks of study entry or within 6 weeks of planned randomization
? have started treatment with NSAIDs or have been receiving an unstable dosing regimen of NSAIDs within 2 weeks of study entry or within 6 weeks of planned randomization
? are currently receiving concomitant treatment with MTX, hydroxychloroquine, and sulfasalazine
? are currently receiving or have received cDMARDs (eg, gold salts, cyclosporine, azathioprine, or any other immunosuppressives) other than MTX, hydroxychloroquine (up to 400 mg/day), or sulfasalazine (up to 3000 mg/day) within 8 weeks prior to study entry
? have received leflunomide in the 12 weeks prior to study entry have started a new physiotherapy treatment for RA in the 2 weeks prior to study entry
? have ever received any biologic DMARD
? have received interferon therapy within 4 weeks prior to study entry or are anticipated to require interferon therapy during the study
? have received any parenteral corticosteroid administered by intramuscular or intravenous injection within 2 weeks prior to study entry or within 6 weeks prior to planned randomization or are anticipated to require parenteral injection of corticosteroids during the study
? have had 3 or more joints injected with intraarticular corticosteroids within 2 weeks prior to study entry or within 6 weeks prior to planned randomization
? have any condition or contraindication for adalimumab that would preclude the patient from participating in this protocol
? have active fibromyalgia that would make it difficult to appropriately assess RA activity for the purposes of this study
? have a diagnosis of any systemic inflammatory condition other than RA such as, but not limited to, juvenile chronic arthritis, spondyloarthropathy, Crohn?s disease, ulcerative colitis, psoriatic arthritis, or active vasculitis
o Patients with secondary Sjögren?s syndrome are not excluded.
? have a diagnosis of Felty?s syndrome
? have had any major surgery within 8 weeks prior to study entry or will require major surgery during the study that, in the opinion of the investigator in consultation with Lilly or its designee, would pose an unacceptable risk to the patient
? have experienced any of the following within 12 weeks of study entry: myocardial infarction, unstable ischemic heart disease, stroke, or New York Heart Association Stage IV heart failure
? have a history or presence of cardiovascular, respiratory, hepatic, gastrointestinal, endocrine, hematological, neurological, or neuropsychiatric disorders or any other serious and/or unstable illness that, in the opinion of the investigator, could constitute a risk when taking investigational product or could interfere with the interpretation of data
? are largely or wholly incapacitated permitting little or no self-care, such as being bedridden or confined to a wheelchair
? have, or have a history of, lymphoproliferative disease; or signs or symptoms suggestive of possible lymphoproliferative disease, including lymphadenopathy or splenomegaly; or active primary or recurrent malignant disease; or been in remission from clinically significant malignancy for <5 years
? have been exposed to a live vaccine within 12 weeks prior to planned randomization or are expected to need/receive a live vaccine during the course of the study (with the exception of herpes zoster vaccination)
? have a current or recent clinically serious viral, bacterial, fungal, or parasitic infection
? have had symptomatic herpes zoster infection within 12 weeks prior to study entry
? have a history of disseminated/complicated herpes zoster (eg, multidermatomal involvement, ophthalmic zoster, central nervous system involvement, or postherpetic neuralgia)
? are immunocompromised and, in the opinion of the investigator, are at an unacceptable risk for participating in the study
? have a history of active hepatitis B virus (HBV), hepatitis C virus (HCV), or human immunodeficiency virus (HIV)
? have screening laboratory test values, including thyroid-stimulating hormone (TSH), outside the reference range for the population or investigative site that, in the opinion of the investigator, pose an unacceptable risk for the patient?s participation in the study
? have screening electrocardiogram (ECG) abnormalities that, in the opinion of the investigator or the sponsor, are clinically significant and indicate an unacceptable risk for the patient?s participation in the study
? have symptomatic herpes simplex at the time of study enrollment
? have evidence of active or latent TB |
[7] Estén recibiendo corticoest a ds > 10 mg de prednisona/día o hayan estado recibiendo una ds inestable de corticoest durante las 2 sem previas a la inclusión en el estudio, o durante las 6 sem previas a la fecha prevista de aleatorización. [08] Hayan comenzado a recibir AINE durante las 2 sem previas a la inclusión del estudio o durante las 6 sem previas a la fecha prevista de aleatorización, o hayan estado recibiendo una ds inestable de un AINE durante las 2 sem previas a la inclusión del estudio o durante las 6 sem previas a la fechrevista de aleatorización. [09] Estén recibiendo actualmente un tratamiento concomitante con MTX, hidroxicloroquina y sulfasalazina. [10] Estén actualmente recibiendo o hayan recibido FARMEc distintos a
MTX, hidroxicloroquina (hasta 400 mg/día) o sulfasalazina, en el transcurso de las 8 manas previas a la inclusión en el estudio.
a. En caso de recibir hidroxicloroquina o sulfasalazina, deberá haberse recibido una dosis estable de estos fármacos al menos durante las 8sem previas a la inclusión en el estudio.
b. No se permite la administración de un tratamiento inmunodepresorasociado con el trasplante de un órgano.
[11] Hayan recibido leflunomida en las 12 sem previas a la inclusión.
[12] Hayan comenzado un nuevo tratamiento fisioterápico para la AR, durante las 2 sem previas a la inclusión. [13] Hayan recibido anteriormente algn FARME biolgico. [14] Hayan recibido un tratamiento con interferon durante las 4 sem previas a la inclusion, o se prevea que vayan a requerir tratamiento con interferon. [15] Hayan recibido corticoest, administrados por vía parenteral, durante las 2 sem previas a la inclusión, o durante las 6 sem previas a la fecha prevista de aleatorización, o se prevea que vayan a requerir inyecciones parenterales de corticoest durante el estudio. [16] Se les haya administrado corticoest por vía intraarticular en ? 3 articulaciones, durante las 2 sem previas a la inclusión, o durante las 6 sem previas a la fecha prevista de aleatorización.
[17] Presenten cualquier enfermedad o contraindicación para la administración de adalimumab, que impediría la participación en este protocolo.
[18] Presenten fibromialgia activa que pueda dificultar que se evalúe la actividad de la AR [19] Se les haya diagnosticado cualquier enfermedad inflamatoria sistémica [20] Se les haya diagnosticado el síndrome de Felty. [21] Se hayan sometido a una intervención de cirugía mayor durante las 8 sem previas a la inclusión, o requieran someterse a una intervención [22] Hayan experimentado durante las 12 sem previas a la inclusión un infarto de miocardio, cardiopatía isquémica inestable, ictus o insuficiencia cardiaca [23] Tengan antecedentes o presenten trastornos cardiovasculares, respiratorios, hepáticos, gastrointestinales, endocrinos, hematológicos, neurológicos o neuropsiquiátricos, o cualquier otra enfermedad grave y/o inestable [24] Presenten una discapacidad significativa o total. [25] Presenten una TFGe < 40 ml/min/1,73 m2. [26] Presenten antecedentes de enfermedad hepática crónica. [27] Presenten o tengan antecedentes de enfermedad linfoproliferativa, o signos o síntomas que sugieran la posibilidad de enfermedad linfoproliferativa significativa que haya estado en remisión < 5 años. [28] Hayan recibido una vacuna viva durante las 12 sem previas [29] Presenten o hayan presentado recientemente una infección grave desde un punto de vista clínico. [30] Hayan experimentado una infección sintomática por herpes zóster [31] Presenten antecedentes de herpes zóster diseminado/con complicaciones. [32] Estén inmunodeprimidos.. [33] Presenten antecedentes de virus de la hepatitis B, hepatitis C o virus de VIH [34] Algún miembro de su familia con el que tenga contacto haya presentado infección activa por TB y el potencial participante no haya recibido un tratamiento profiláctico para la TB. [35] Presenten indicios de infección activa por TB, o antecedentes de infección activa por TB, y no hayan recibido un tratamiento adecuado para la TB. [36] Estén embarazadas o en período de lactancia. [37] Sean mujeres en edad fértil que no consientan en utilizar 2 métodos anticonceptivos [38] Sean varones que no consientan en utilizar 2 métodos anticonceptivos. [39] Hayan donado > 500 ml de sangre, durante los 30 días previos [40] Tengan antecedentes de alcoholismo crónico, drogadicción u otra toxicomanía ilegal. [41] Hayan sido aleatorizados previamente en este estudio o en cualquier otro estudio con baricitinib. [42] No puedan y/o no estén disponibles durante la duración del estudio y/o no estén dispuestos a seguir el estudio. [43] Hayan recibido tratamiento previo con un inhibidor oral de las cinasas Janus. [44] Sean personal del centro de investigación, directamente relacionado con el estudio, o familiares cercanos. [45] Sean empleados de Lilly o Incyte o de uno de sus representantes. [46] Estén participando en la actualidad, o hayan abandonado durante los 30 días previos a la inclusión en el estudio |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Proportion of patients achieving ACR20 response compared to placebo . |
| Proporcion de pacientes que consigan respuesta a ACR20 comparado con placebo |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Change from baseline to Week 12. |
| Cambio desde el inicio a las 12 semanas |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
- Modified Total Sharp Score (mTSS [van der Heijde method])
- Health Assessment Questionnaire Disability Index (HAQ-DI)
- DAS28-high-sensitivity C-reactive protein (hsCRP)
- Proportion of patients achieving ACR50 and ACR70 response
- proportion of patients achieving DAS28-hsCRP ?3.2; proportion of patients achieving DAS28- hsCRP <2.6
- proportion of patients achieving ACR20 response compared to adalimumab
- proportion of patients achieving DAS28-ESR ?3.2; proportion of patients achieving DAS28-ESR <2.6 |
El cambio observado entre la visita basal y la semana 24, comparado con placebo, en
relación con el daño articular estructural determinado mediante la Puntuación Total de
Sharp modificada (puntuación mTSS [método de van der Heijde]).
· El cambio observado entre la visita basal y la semana 12, comparado con placebo, en
relación con la puntuación del Índice de Discapacidad ? Cuestionario de Evaluación de la
Salud (HAD-DI).
· El cambio observado entre la visita basal y la semana 12, comparado con placebo, en
relación con la puntuación DAS28- proteína C reactiva de alta sensibilidad (hsCRP).
· La proporción de pacientes que alcancen una respuesta ACR20 en la semana 12, en
comparación con adalimumab.
· El cambio entre la visita basal y la semana 12, comparado con placebo, en relación con la
duración de la rigidez articular matutina, de acuerdo con la información recogida en los
diarios electrónicos.
· El cambio entre la visita basal y la semana 12, comparado con placebo, en relación con la
intensidad de la rigidez articular matutina, de acuerdo con la información recogida en los
diarios electrónicos.
· El cambio entre la visita basal y la semana 12, comparado con placebo, en relación con el
?cansancio más intenso?, de acuerdo con la información recogida en los diarios
electrónicos.
· El cambio entre la visita basal y la semana 12, comparado con placebo, en relación con el
?dolor más intenso?, de acuerdo con la información recogida en los diarios electrónicos. |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
- Modified Total Sharp Score (mTSS [van der Heijde method]): Change from baseline to Week 24 and 52
- Health Assessment Questionnaire Disability Index (HAQ-DI): Change from baseline to Week 12
- DAS28-high-sensitivity C-reactive protein (hsCRP): Change from baseline to Week 12
- Proportion of patients achieving ACR50 and ACR70 response: Change from baseline to Week 12, 24 and 52
- proportion of patients achieving DAS28-hsCRP ?3.2; proportion of patients achieving DAS28- hsCRP <2.6: Weeks 12, 24 and 52
- proportion of patients achieving ACR20 response compared to adalimumab: Weeks 12
- proportion of patients achieving DAS28-ESR ?3.2; proportion of patients achieving DAS28-ESR <2.6: Weeks 12, 24 and 52 |
Puntuación Total de Sharp modificada: El cambio observado entre la visita basal y la semana 24
-puntuación del Índice de Discapacidad ? Cuestionario de Evaluación de la
Salud (HAD-DI): cambio observado entre la visita basal y la semana 12
- Puntuación DAS28- proteína C reactiva de alta sensibilidad: cambio observado entre la visita basal y la semana 12
- La proporción de pacientes que alcancen una respuesta ACR20 en la semana 12.
- Duración de la rigidez articular matutina:cambio entre la visita basal y la semana 12-
- En relación con la intensidad de la rigidez articular matutina: cambio entre la visita basal y la semana 12
- en relación con el ?cansancio más intenso": cambio entre la visita basal y la semana 12 |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | Yes |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 3 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 4 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 67 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Argentina |
| Australia |
| Belgium |
| Canada |
| China |
| Croatia |
| Czech Republic |
| France |
| Germany |
| Greece |
| Hungary |
| Israel |
| Japan |
| Korea, Republic of |
| Latvia |
| Lithuania |
| Mexico |
| Netherlands |
| Poland |
| Portugal |
| Romania |
| Russian Federation |
| Slovakia |
| Slovenia |
| South Africa |
| Spain |
| Switzerland |
| Taiwan |
| United Kingdom |
| United States |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| LVLS |
| Ultima visita ultimo paciente |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 10 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 10 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 10 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 10 |
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