E.1 Medical condition or disease under investigation |
E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
Moderately to severely active rheumatoid arthritis |
Artritis Reumatoide moderada o severa |
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E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
Rheumatoid arthritis |
Artritis Reumatoide |
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E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Musculoskeletal Diseases [C05] |
MedDRA Classification |
E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 16.0 |
E.1.2 | Level | PT |
E.1.2 | Classification code | 10039073 |
E.1.2 | Term | Rheumatoid arthritis |
E.1.2 | System Organ Class | 10028395 - Musculoskeletal and connective tissue disorders |
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E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
E.2 Objective of the trial |
E.2.1 | Main objective of the trial |
Determine whether baricitinib 4 mg QD is superior to placebo in the treatment of patients with moderately to severely active RA who have had inadequate response to or are intolerant to at least 1 cDMARD (cDMARD-IR [inadequate response] patients) and who have not received a biologic DMARD, as assessed by the proportion of patients achieving ACR20 at Week 12. |
El objetivo principal del estudio es determinar si baricitinib 4 mg QD es superior a placebo en el tratamiento de pacientes con artritis reumatoide (AR) con actividad moderada-severa, que han presentado una respuesta inadecuada o no toleran al menos 1 fármaco antirreumático convencional modificador de la enfermedad (FARMEc), y que no han recibido tratamiento con FARME biológicos. Ello se determinará de acuerdo con la proporción de pacientes que en la semana 12 presenten una respuesta ACR20. |
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E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
- change from baseline to Week 12 in Health Assessment Questionnaire-Disability Index (HAQ-DI) score
- change from baseline to Week 12 in DAS28-high-sensitivity C-reactive protein (hsCRP)
- proportion of patients achieving ACR20 at Week 12 (baricitinib 2mg compared to placebo) |
Evaluar la eficacia de baricitinib 4 mg QD, en comparación con placebo, de acuerdo con:
· Cambio en el período comprendido entre el momento basal y la semana 12, en
relación con la puntuación del Cuestionario de Evaluación de la Salud – Índice de
Discapacidad (HAD-DI).
· Cambio semana 12 respecto al valor basal de DAS28-hsCRP.
· Cambio entre el momento basal y la semana 12, en relación con la duración de
la rigidez articular matutina
· Cambio entre el momento basal y la semana 12, en relación con la intensidad de la rigidez articular matutina, de acuerdo con la información recogida en los diarios
electrónicos.
Evaluar la eficacia de baricitinib 2 mg QD, en comparación con placebo, de acuerdo con los siguientes parámetros:
· Proporción de pacientes que alcancen una ACR20 en la semana 12.
· Cambio observado en la semana 12 respecto a la puntuación basal en el cuestionario HAQ-DI.
· Cambio observado en la semana 12 respecto al valor basal de DAS28-hsCRP. |
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E.2.3 | Trial contains a sub-study | Yes |
E.2.3.1 | Full title, date and version of each sub-study and their related objectives |
Protocol Addendum I4V-MC-JADX(1) Approved: 22-Aug-2012:
A Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled, Phase 3 Study to Evaluate the Efficacy and Safety of Baricitinib (LY3009104) in Patients with Inadequate Response to Conventional Disease-Modifying Antirheumatic Drugs with Moderately to Severely Active Rheumatoid Arthritis.
ECG Addendum - Approved: 22-Aug-2012
Primary objective is to compare the change from baseline in QTcF interval at approximately 90 minutes following first dose of investigational product (Week 0) and at Week 1, Week 4, and Week 12 between baricitinib 4 mg QD and placebo.
Country-specific protocol addendum for Czech Republic - I4V-MC-JADX(3) - Approved: 06-Sep-2012:
A Randomized, Double-Blind, Placebo- and Active-Controlled, Phase 3 Study Evaluating the Efficacy and Safety of Baricitinib in Patients with Moderately to Severely Active Rheumatoid Arthritis Who Have Had an Inadequate Response to Methotrexate Therapy
As per local Regulation, this addendum specifies that in Czech Republic the PPD skin testing and chest x-rays conducted when screening subjects for tuberculosis will be required to be assessed by a pneumologist. |
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E.3 | Principal inclusion criteria |
? are at least 18 years of age
? have a diagnosis of adult-onset RA as defined by the ACR/EULAR 2010 Criteria for the Classification of RA
? have moderately to severely active RA defined as the presence of at least 6/68 tender joints and at least 6/66 swollen joints
? have a C-reactive protein (or hsCRP) measurement ?1.2 times the upper limit of normal (ULN)
? have had an insufficient response or are intolerant to cDMARDs and either:
- have had regular use of a cDMARD for at least the 12 weeks prior to study entry with a continuous, nonchanging dose for at least 8 weeks prior to study entry
- For patients not receiving a cDMARD at the time of entry, the investigator will document in the patient?s history that the patient had failed, was unable to tolerate, or had a contraindication to treatment with a cDMARD. |
[1] Tengan al menos 18 años de edad.
[2] Diagnóstico de artritis reumatoide en la edad adulta, de acuerdo con los Criterios para la Clasificación de la AR de la ACR/EULAR 2010 (Aletaha et al. 2010)
[3] Presenten AR con actividad moderada-severa, definida por la presencia de al
menos 6/68 articulaciones dolorosas con la palpación y de al menos 6/66 articulaciones tumefactas.
a. En caso de que se haya realizado una intervención quirúrgica en una articulación, dicha articulación no puede incluirse en el
recuento de articulaciones dolorosas con la palpación ni de articulaciones tumefactas, a los efectos de inclusión o reclutamiento en el estudio.
[4] Presenten una concentración de proteína C reactiva (o hsCRP) ? 1,2 veces el
límite superior de la normalidad (LSN), basándose en los datos más recientes
(en caso de disponer de estos).
[5] Hayan presentado una respuesta insuficiente o no toleren los FARMEc, y
bien:
a. Hayan tomado FARMEc de forma regular, al menos durante las 12 semanas previas a la inclusión en el estudio, y que la dosis de dicho tratamiento se haya mantenido estable al menos durante las 8 semanas previas a la inclusión en el estudio.
i. En relación con los pacientes que hayan recibido MTX, deberán haber tomado MTX de forma regular, al menos durante las 12 semanas previas a la inclusión en el estudio, a una dosis que, de acuerdo con la práctica clínica local, se considere aceptable para evaluar la respuesta clínica de forma
apropiada. Los pacientes deberán haber estado recibiendo una dosis estable (esto es, sin ningún tipo de ajuste) de MTX (entre
7,5 y 25 mg/semana) por vía oral (o la dosis inyectable equivalente), al menos durante las 8 semanas previas a la
inclusión en el estudio. Se espera que la dosis de MTX se mantenga estable a lo largo del estudio, y que se ajuste
únicamente por razones de seguridad.
1. En relación con aquellos pacientes que en el momento de inclusión en el estudio estén recibiendo dosis de MTX < 15 mg/semana, en la historia clínica deberá
documentarse claramente que el paciente no toleró dosis más altas de MTX, o que la dosis de MTX es la máxima dosis aceptable, de acuerdo con la práctica clínica local.
2. A la hora de administrar ácido fólico de forma concomitante, deberán seguirse las normas asistenciales locales.
ii. En relación con aquellos pacientes que hayan recibido los siguientes FARME, deberán haber tomado estos de forma
regular al menos durante las 12 semanas previas a la inclusión en el estudio, y la dosis oral de los mismos deberá haber
permanecido estable, al menos durante las 8 semanas previas a la inclusión en el estudio: hidroxicloroquina, hasta 400 mg/día; sulfasalazina, hasta 3000 mg/día; leflunomida (Arava®, Sanofi-Aventis), hasta 20 mg/día y/o azatioprina, hasta 150
mg/día o 2 mg/kg/día.
b. En relación con los pacientes que en el momento de inclusión no estén recibiendo FARMEc, el investigador documentará en la
historia clínica del paciente que este no respondió o no toleró el tratamiento con FARMEc, o que la administración de este estaba contraindicada.
[6] Sean capaces de leer, comprender y firmar el consentimiento informado. |
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E.4 | Principal exclusion criteria |
? are currently receiving corticosteroids at doses >10 mg per day of prednisone (or equivalent) or have been receiving an unstable dosing regimen of corticosteroids within 2 weeks of study entry or within 6 weeks of planned randomization
? have started treatment with NSAIDs or have been receiving an unstable dosing regimen of NSAIDs within 2 weeks of study entry or within 6 weeks of planned randomization
? are currently receiving concomitant treatment with MTX, hydroxychloroquine, and sulfasalazine
? have ever received any biologic DMARD
? have received interferon therapy within 4 weeks prior to study entry or are anticipated to require interferon therapy during the study
? have received any parenteral corticosteroid administered by intramuscular or intravenous (IV) injection within 2 weeks prior to study entry or within 6 weeks prior to planned randomization or are anticipated to require parenteral injection of corticosteroids during the study
? have had 3 or more joints injected with intraarticular corticosteroids within 2 weeks prior to study entry or within 6 weeks prior to planned randomization
? have active fibromyalgia that, in the investigator?s opinion, would make it difficult to appropriately assess RA activity for the purposes of this study
? have a diagnosis of any systemic inflammatory condition other than RA, such as, but not limited to juvenile chronic arthritis, spondyloarthropathy, Crohn?s disease, ulcerative colitis, psoriatic arthritis, or active vasculitis
o Patients with secondary Sjogren?s syndrome are not excluded.
? have a diagnosis of Felty?s syndrome
? have had any major surgery within 8 weeks of study entry or will require major surgery during the study that, in the opinion of the investigator in consultation with Lilly or its designee, would pose an unacceptable risk to the patient
? have experienced any of the following within 12 weeks of study entry: myocardial infarction, unstable ischemic heart disease, stroke, or have New York Heart Association stage IV heart failure
? have a history or presence of cardiovascular, respiratory, hepatic, gastrointestinal, endocrine, hematological, neurological, or neuropsychiatric disorders or any other serious and/or unstable illness that, in the opinion of the investigator, could constitute a risk when taking investigational product or could interfere with the interpretation of data
? are largely or wholly incapacitated permitting little or no self care, such as, being bedridden or confined to a wheelchair
? have an eGFR based on the most recent available serum creatinine using the Modification of Diet in Renal Disease (MDRD) method of <40 mL/min/1.73 m2
? have a history of chronic liver disease with the most recent available aspartate aminotransferase (AST) or alanine aminotransferase (ALT) >1.5 times the ULN or the most recent available total bilirubin ?1.5 times the ULN
? have, or have a history of, lymphoproliferative disease; or have signs or symptoms suggestive of possible lymphoproliferative disease, including lymphadenopathy or splenomegaly; or have active primary or recurrent malignant disease; or have been in remission from clinically significant malignancy for <5 years
? have been exposed to a live vaccine within 12 weeks prior to planned randomization or are expected to need/receive a live vaccine during the course of the study (with the exception of herpes zoster vaccination)
? have a current or recent clinically serious viral, bacterial, fungal, or parasitic infection
? have had symptomatic herpes zoster infection within 12 weeks prior to study entry
? have a history of disseminated/complicated herpes zoster (eg, multidermatomal involvement, ophthalmic zoster, central nervous system involvement, postherpetic neuralgia)
? are immunocompromised and, in the opinion of the investigator, are at an unacceptable risk for participating in the study
? have a history of active hepatitis B virus (HBV), hepatitis C virus (HCV), or human immunodeficiency virus (HIV)
? have screening laboratory test values, including thyroid-stimulating hormone (TSH), outside the reference range for the population or investigative site that, in the opinion of the investigator, pose an unacceptable risk for the patient?s participation in the study
? have screening electrocardiogram (ECG) abnormalities that, in the opinion of the investigator or the sponsor, are clinically significant and indicate an unacceptable risk for the patient?s participation in the study (eg, Fridericia?s corrected QT interval >500 msec for men and >520 msec for women)
? have symptomatic herpes simplex at the time of study enrollment
? have evidence of active or latent TB |
[7] Estén recibiendo corticoest a ds > 10 mg de prednisona/día o hayan estado recibiendo una ds inestable de corticoest durantelas 2 sem previas a la inclusión en el estudio, o durantelas 6 sem previas a la fecha prevista de aleatorización. [08] Hayan comenzado a recibir AINE durantelas 2 sem previas a la inclusión del estudio o durantelas 6 sem previas a la fecha prevista de aleatorización, o hayan estado recibiendo una ds inestable de un AINE durantelas 2 sem previas a la inclusión del estudio o durantelas 6 sem previas a la fecha prevista de aleatorización. [09] Estén recibiendo actualmente un tratamiento concomitante con MTX, hidroxicloroquina y sulfasalazina. [10] Hayan comenzado un nuevo tratamiento fisioterápico para la AR, durantelas 2 sem previas a la inclusión en el estudio. [11] Hayan recibido anteriormente algn FARME biolgico. [12] Hayan recibido un tratamiento con interfern ( Roferon-A, Intron-A, Rebetron, Alferon-N, Peg-Intron, Avonex, Betaseron, Infergen, Actimmune, Pegasys), durante las 4 semanas previas a la inclusion, o se prevea que vayan a requerir tratamiento con interferon. [13] Hayan recibido corticoest, administrados por vía parenteral, durantelas 2 sem previas a la inclusión, o durantelas 6 sem previas a la fecha prevista de aleatorización, o se prevea que vayan a requerir inyecciones parenterales de corticoest durante el estudio. [14] Se les haya administrado corticoest por vía intraarticular en ≥ 3 articulaciones, durantelas 2 sem previas a la inclusión en el estudio, o durantelas 6 sem previas a la fecha prevista de aleatorización. [15] Presenten fibromialgia activa que pueda dificultar que se evalúe la actividad de la AR [16] Se les haya diagnosticado cualquier enfermedad inflamatoria sistémica [17] Se les haya diagnosticado el síndrome de Felty. [18] Se hayan sometido a una intervención de cirugía mayor durantelas 8 sem previas a la inclusión, o requieran someterse a una intervención [19] Hayan experimentado durantelas 12 sem previas a la inclusión en el estudio infarto de miocardio, cardiopatía isquémica inestable, ictus o insuficiencia cardiaca [20] Tengan antecedentes o presenten trastornos cardiovasculares, respiratorios, hepáticos, gastrointestinales, endocrinos, hematológicos, neurológicos o neuropsiquiátricos, o cualquier otra enfermedad grave y/o inestable [21] Presenten una discapacidad significativa o total. [22] Presenten una TFGe < 40 ml/min/1,73 m2. [23] Presenten antecedentes de enfermedad hepática crónica. [24] Presenten o tengan antecedentes de enfermedad linfoproliferativa, o signos o síntomas que sugieran la posibilidad de enfermedad linfoproliferativa significativa que haya estado en remisión < 5 años. [25] Hayan recibido una vacuna viva durantelas 12 sem previas [26] Presenten o hayan presentado recientemente una infección grave desde un punto de vista clínico. [27] Hayan experimentado una infección sintomática por herpes zóster [28] Presenten antecedentes de herpes zóster diseminado/con complicaciones. [29] Estén inmunodeprimidos.. [30] Presenten antecedentes de virus de la hepatitis B, hepatitis C o virus de VIH [31] Algún miembro de su familia con el que tenga contacto haya presentado infección activa por TB y el potencial participante no haya recibido un tratamiento profiláctico para la TB. [32] Presenten indicios de infección activa por TB, o antecedentes de infección activa por TB, y no hayan recibido un tratamiento adecuado para la TB. [33] Estén embarazadas o en período de lactancia. [34] Sean mujeres en edad fértil que no consientan en utilizar 2 métodos anticonceptivos [35] Sean varones que no consientan en utilizar 2 métodos anticonceptivos. [36] Hayan donado > 500 ml de sangre, durantelos 30 días previos [37] Tengan antecedentes de alcoholismo crónico, drogadicción u otra toxicomanía ilegal. [38] Hayan sido aleatorizados previamente en este estudio o en cualquier otro estudio con baricitinib. [39] No puedan y/o no estén disponibles durante la duración del estudio y/o no estén dispuestos a seguir el estudio. [40] Hayan recibido tratamiento previo con un inhibidor oral de las cinasas Janus. [41] Sean personal del centro de investigación, directamente relacionado con el estudio, o familiares cercanos. [42] Sean empleados de Lilly o Incyte o de uno de sus representantes. [43] Estén participando en la actualidad, o hayan abandonado durantelos 30 días previos a la inclusión en el estudio |
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E.5 End points |
E.5.1 | Primary end point(s) |
Proportion of patients achieving ACR20 response (baricitinib 4mg compared to placebo): |
Proporcion de pacientes que hayan conseguido respuesta a ACR20 (baricitinib 4mg comparado con placebo) |
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E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
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E.5.2 | Secondary end point(s) |
- DAS28-high-sensitivity C-reactive protein (hsCRP):
- Proportion of patients achieving ACR20 response (baricitinib 2mg compared to placebo) |
DAS28-Proteina C reactiva de alta sensibilidad - Tasa de pacientes que hayan tenido repuesta a ACR20 (baricitinib 2mg comparado con placebo) |
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E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
- DAS28-high-sensitivity C-reactive protein (hsCRP): Change from baseline to Weeks 12 and 24
- Proportion of patients achieving ACR20 response (baricitinib 2mg compared to placebo) : Week 12 |
DAS28-Proteina C reactiva de alta sensibilidad: cambio desde el basal a semana 12 y 24 Tasa de pacientes que hayan tenido repuesta a ACR20 (baricitinib 2mg comparado con placebo) en la semana 12 |
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E.6 and E.7 Scope of the trial |
E.6 | Scope of the trial |
E.6.1 | Diagnosis | No |
E.6.2 | Prophylaxis | No |
E.6.3 | Therapy | Yes |
E.6.4 | Safety | Yes |
E.6.5 | Efficacy | Yes |
E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
E.6.8 | Bioequivalence | No |
E.6.9 | Dose response | No |
E.6.10 | Pharmacogenetic | Yes |
E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
E.6.13 | Others | No |
E.7 | Trial type and phase |
E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
E.7.1.1 | First administration to humans | No |
E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
E.7.1.3 | Other | No |
E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
E.8 Design of the trial |
E.8.1 | Controlled | Yes |
E.8.1.1 | Randomised | Yes |
E.8.1.2 | Open | No |
E.8.1.3 | Single blind | No |
E.8.1.4 | Double blind | Yes |
E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
E.8.1.6 | Cross over | No |
E.8.1.7 | Other | No |
E.8.2 | Comparator of controlled trial |
E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
E.8.2.2 | Placebo | Yes |
E.8.2.3 | Other | No |
E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 3 |
E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 6 |
E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 44 |
E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
Argentina |
Belgium |
Canada |
Croatia |
Czech Republic |
Germany |
Hungary |
India |
Italy |
Japan |
Korea, Republic of |
Mexico |
Poland |
Portugal |
Romania |
Russian Federation |
Slovakia |
Spain |
Taiwan |
United Kingdom |
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E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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LVLS |
Ultima visita ultimo paciente |
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E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 1 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 11 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 1 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 11 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |