| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Pulmonary Arterial Hypertension |
| Hipertensión Arterial Pulmonar |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Pulmonary hypertension is increased blood pressure in the arteries that make up the lungs |
| La hipertensión arterial pulmonar es una elevación de la presión en la arteria pulmonar |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Respiratory Tract Diseases [C08] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 16.1 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10064911 |
| E.1.2 | Term | Pulmonary arterial hypertension |
| E.1.2 | System Organ Class | 10038738 - Respiratory, thoracic and mediastinal disorders |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
Period 1 primary objectives:
For the EU regulatory assessment, the primary objective of Period 1 is to evaluate the efficacy of tadalafil compared with placebo, as measured by time to clinical worsening (CW) in pediatric PAH patients through Week 24.
For the United States (US) regulatory assessment, the primary objective of Period 1 is to evaluate the efficacy of tadalafil compared with placebo in improving 6-minute walk distance from bBaseline to Week-24 as assessed in a subset of patients ?6 to <18 years of age who are developmentally capable of performing a 6MW test.
Period 2 Primary Objective:
The primary objective of Period 2 is to evaluate long-term safety of tadalafil while providing continued access to tadalafil for pediatric patients with PAH who participated in Period 1 |
Periodo 1
En relación con la evaluación por parte de las autoridades sanitarias de EE.UU., el objetivo principal del período 1 es evaluar la eficacia de tadalafilo, comparado con placebo, en términos de la mejoría observada en la semana 24, en relación con la distancia recorrida en la prueba 6MW en el momento basal, en un subconjunto de pacientes de ? 6 y < 18 años de edad, que sean capaces de realizar dicha prueba, desde el punto de vista del desarrollo.
En relación con la evaluación por parte de las autoridades sanitarias de la UE, el objetivo principal del período 1 es evaluar la eficacia de tadalafilo, comparado con placebo, determinada por el tiempo transcurrido hasta el empeoramiento clínico, en el período comprendido hasta la semana 24, en niños con HAP.
Periodo 2
El objetivo principal del período 2 es evaluar la seguridad a largo plazo de tadalafilo, así como posibilitar que los niños con HAP que participaron en el período 1 continúen recibiendo tadalafilo. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
Period 1 secondary objectives:
? Assess the efficacy of tadalafil compared with placebo on time to CW (for the US regulatory assessment) and the incidence of CW.
? Assess the efficacy of tadalafil compared with placebo on 6-minute walk (6MW) distance in a subset of patients ?6 to <18 years of age who are developmentally capable of performing a 6MW test (for the EU regulatory assessment).
? Characterize the population PK of tadalafil in pediatric PAH patients.
? Assess the safety of tadalafil compared with placebo.
Period 2 secondary objectives:
? The secondary objective of Period 2 is to evaluate the incidence of, and time to CW |
6.2.1. Periodo 1
Los objetivos secundarios del período 1 son los siguientes:
? Evaluar la eficacia de tadalafilo, comparado con placebo, en relación con el tiempo transcurrido hasta el empeoramiento clínico (en relación con la evaluación por parte de las autoridades sanitarias de EE.UU.) y la incidencia de casos de empeoramiento clínico.
? Evaluar la eficacia de tadalafilo, en comparación con placebo, en relación con la distancia recorrida en la prueba 6MW, en un subconjunto de pacientes de edades ? 6 y < 18 años, que sean capaces de realizar dicha prueba, desde el punto de vista del desarrollo (en relación con la evaluación por parte de las autoridades sanitarias de UE).
? Caracterizar la farmacocinética (FC) poblacional de tadalafilo en niños con HAP.
? Evaluar la seguridad de tadalafilo, en comparación con placebo.
6.2.2. Periodo 2
El objetivo secundario del período 2 es evaluar la incidencia de casos de empeoramiento clínico, así como el tiempo transcurrido hasta el EC. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
[1] ?6 months to <18 years of age (at screening).
[2] Currently have a diagnosis of PAH that is either:
?idiopathic, including hereditary;
?related to connective tissue disease;
?related to anorexigen use;
?associated with surgical repair of at least 6-month duration of congenital systemic to pulmonary shunt (eg, atrial septal defect, ventricular septal defect, patent ductus arteriosus)
[3] Have a history of a diagnosis of PAH established by a resting mean pulmonary artery pressure (mPAP) ?25 mm Hg, pulmonary artery wedge pressure ?15 mm Hg, and a PVR ?3 Wood units via right heart catheterization (RHC). In the event that a pulmonary artery wedge pressure cannot be obtained during RHC, patients with a left ventricular end diastolic pressure (LVEDP) <15 mm Hg, with normal left heart function, and absence of mitral stenosis on echocardiography can be eligible for enrollment.
[4] Have a WHO functional class value of II or III at the time of screening.
[5] All subjects must be receiving an ERA (such as bosentan or ambrisentan) and must be on a maintenance dose with no change in dose (other than weight-based adjustments) for at least 12 weeks prior to screening and have a screening aspartate transaminase (AST)/alanine transaminase (ALT) <3 times the upper limit of normal (ULN).
[6] If on conventional PAH medication, including but not restricted to, anticoagulants, diuretics, digoxin, and oxygen therapy, the patient must be on stable doses with no changes (other than weight-based adjustments) for at least 4 weeks before screening.
[7] Female patients of childbearing potential must test negative for pregnancy during screening. Furthermore, female patients must agree to abstain from sexual activity or to use two different reliable methods of birth control as determined by the Investigator during the study. Examples of reliable birth control methods include true abstinence as a lifestyle choice (periodic sexual abstinence method is not acceptable); the use of oral contraceptives; a reliable barrier method of birth control (diaphragms with contraceptive jelly; cervical caps with contraceptive jelly; condoms with contraceptive foam; intrauterine devices).
[8] Written informed consent from parents (and written assent from appropriately aged patients) will be obtained prior to any study procedure being performed. |
[1] Edad ? 6 meses y < 18 años (en el momento de la selección).
[2] Diagnóstico actual de HAP, que cumpla alguno de los siguientes criterios:
? Sea idiopática, incluida la HAP de tipo hereditario;
? Esté relacionada con una enfermedad del tejido conectivo;
? Esté relacionada con el uso de anorexígenos;
? Esté asociada con una reparación quirúrgica de un cortocircuito sistémico-pulmonar simple congénito, de al menos 6 meses de duración (por ejemplo, comunicación interauricular, comunicación interventricular, conducto arterial persistente).
[3] Antecedentes de diagnóstico de HAP, establecido basándose en unos valores de presión media en la arteria pulmonar (PAPm) en reposo ? 25 mm Hg, una presión de enclavamiento en la arteria pulmonar ? 15 mm Hg y una resistencia vascular pulmonar (RVP) ? 3 unidades de Wood, obtenidos mediante cateterismo del hemicardio derecho (CHD). En caso de que no pueda determinarse la presión de enclavamiento en la arteria pulmonar durante el cateterismo del hemicardio derecho, se considerarán idóneos para su reclutamiento en el estudio a aquellos pacientes que presenten una presión telediastólica en el ventrículo izquierdo (PTDVI) < 15 mm Hg, con función normal del hemicardio izquierdo y ausencia de estenosis mitral en la ecocardiografía.
[4] Presentar en el momento de la selección una categoría funcional II o III (de acuerdo con los criterios de la OMS).
[5] Todos los pacientes deben estar recibiendo un antagonista del receptor de endotelina (ARE, por ejemplo, bosentán o ambrisentán), en concreto, una dosis de mantenimiento estable (esto es, sin modificaciones de la dosis ?aparte de los pertinentes ajustes en función del peso?), al menos durante 12 semanas antes de la selección, y presentar durante la selección un valor de aspartato transaminasa (AST) / alanina transaminasa (ALT) < 3 veces el límite superior de la normalidad (LSN).
[6] En caso de estar recibiendo medicación convencional para la HAP como, por ejemplo, anticoagulantes, diuréticos, digoxina y oxigenoterapia, el paciente deberá haber recibido dosis estables (sin ningún tipo de modificación ?aparte de los pertinentes ajustes en función del peso?) al menos durante 4 semanas antes de la selección.
[7] Las pacientes en edad fértil deberán presentar un resultado negativo en la prueba de embarazo realizada durante la selección. Asimismo, las pacientes femeninas deberán estar de acuerdo en abstenerse de mantener relaciones sexuales o utilizar 2 métodos anticonceptivos diferentes y fiables durante el estudio, de acuerdo con el criterio del investigador. Entre los métodos anticonceptivos fiables se incluyen la abstinencia completa (la abstinencia sexual periódica no es aceptable); el uso de anticonceptivos orales o de un método anticonceptivo de barrera fiable (diafragmas con gel anticonceptivo; capuchones cervicales con gel anticonceptivo; preservativos con espuma anticonceptiva; dispositivos intrauterinos).
[8] Los padres deberán proporcionar el consentimiento informado por escrito (y los pacientes con la edad apropiada deberán proporcionar su asentimiento por escrito). |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
[1] Pulmonary hypertension related to conditions other than specified in inclusion criteria.
[2] History of left-sided heart disease, including any of the following:
- clinically significant (pulmonary artery occlusion pressure [PAOP] 15 18 mm Hg) aortic or mitral valve disease (i.e., aortic stenosis, aortic insufficiency, mitral stenosis, moderate or greater mitral regurgitation);
- pericardial constriction;
- restrictive or congestive cardiomyopathy;
- left ventricular ejection fraction < 40% by multigated radionucleotide angiogram (MUGA), angiography, or echocardiography;
- left ventricular shortening fraction < 22% by echocardiography;
- life-threatening cardiac arrhythmias;
- symptomatic coronary artery disease within 5 years of study entry.
[3] History of atrial septostomy or Potts Shunt within 3 months before administration of study drug.
[4] Unrepaired congenital heart disease.
[5] History of angina pectoris or other condition that was treated with long- or short-acting nitrates within 12 weeks before administration of study drug.
[6] WHO functional class value of either I or IV at the time of screening.
[7] Severe hepatic impairment, Child-Pugh Grade C.
[8] Severe renal insufficiency, defined as receiving renal dialysis or having a measured or estimated creatinine clearance (CC) < 30 mL/min (Schwartz Formula)
[9] Retinal disorder (e.g., hereditary retinal disorders, retinopathy of the preterm patient and other retinal disorders)
[10] Severe hypotension or uncontrolled hypertension as determined by the Investigator.
[11] Significant parenchymal lung disease.
[12] Bronchopulmonary dysplasia.
[13] Concurrent PDE5 inhibitor therapy (sildenafil or vardenafil) or has received PDE5 inhibitor therapy within 24 hours prior to the first study drug dosing.
[14] Concurrent therapy with prostacyclin or its analogues.
[15] Previously completed or withdrawn from this study (LVHV), or any other study investigating tadalafil.
[16] Commenced or discontinued a chronic PAH medication including but not restricted to: calcium channel blockers, diuretics, anti-coagulants, digoxin, and oxygen therapy within four weeks of screening.
[17] Currently receiving treatment with doxazosin, nitrates, or cancer therapy.
[18] Current treatment with potent CYP3A4 inhibitors, such as antiretroviral therapy (protease inhibitor), systemic ketoconazole, or systemic itraconazole, or chronic use of potent CYP3A4 inducers, such as rifampicin.
[19] History of loss of vision in 1 eye because of nonarteritic anterior ischemic optic neuropathy (NAION), regardless of whether this episode was in connection or not with previous phosphodiesterase type 5 (PDE5) inhibitor exposure. |
[9] Tener hipertensión pulmonar relacionada con enfermedades distintas a las especificadas anteriormente, entre otras, enfermedad tromboembólica crónica, hipertensión pulmonar portal, cardiopatía izquierda o neumopatía e hipoxia
[10] Antecedentes de cardiopatía izquierda, entre otras:
? Valvulopatía aórtica o mitral clínicamente significativa (presión de oclusión de la arteria pulmonar [POAP] de 15 a 18 mm Hg) (es decir, estenosis aórtica, insuficiencia aórtica, estenosis mitral, insuficiencia mitral de carácter moderado o más intenso);
? Constricción pericárdica;
? Miocardiopatía restrictiva o congestiva;
? Fracción de eyección del ventrículo izquierdo < 40% en la ventriculografía isotópica (MUGA), angiografía o ecocardiografía;
? Fracción de acortamiento del ventrículo izquierdo < 22% en la ecocardiografía;
? Arritmias cardíacas potencialmente mortales;
? Arteriopatía coronaria sintomática en el transcurso de los 5 años anteriores a la inclusión en el estudio.
[11] Cardiopatía congénita no reparada.
[12] Antecedentes de angina de pecho u otra enfermedad que haya sido tratada con nitratos de acción corta o prolongada, en el transcurso de las 12 semanas anteriores a la administración del fármaco del estudio.
[13] Deterioro hepático grave (clase C de Child-Pugh).
[14] Insuficiencia renal intensa, esto es, estar recibiendo diálisis renal o presentar un valor de aclaramiento de creatinina (AC) medido o calculado < 30 ml/min (fórmula de Schwartz).
Varones preadolescentes y todas las pacientes femeninas:
Ccr (ml/min/1,73 m2) = 0,55 × Estatura (cm) / SCr (mg/dl)
Varones adolescentes:
Ccr (ml/min/1,73 m2) = 0,70 × Estatura (cm) / SCr (mg/dl)
Donde Ccr es AC y SCr es creatinina sérica.
[15] Diagnostico de trastorno retiniano (por ejemplo, trastornos retinianos hereditarios, retinopatía de la prematuridad y otros trastornos retinianos)
[16] Hipotensión intensa o sin controlar, de acuerdo con el criterio del investigador.
[17] Presentar una neumopatía parenquimatosa significativa.
[18] Presentar una displasia broncopulmonar.
[19] Estar recibiendo tratamiento concomitante con un inhibidor de la fosfodiesterasa tipo 5 [PDE-5] (sildenafilo o vardenafilo) o haber recibido tratamiento con un inhibidor de la PDE-5 en el transcurso de las 12 semanas previas a la primera dosis del fármaco del estudio (día 1, visita 2).
[20] Tratamiento concomitante con prostaciclina o sus análogos, en el transcurso de las 12 semanas previas a la selección.
[21] Haber iniciado o interrumpido un tratamiento prolongado con medicaciones convencionales para la HAP, como por ejemplo: diuréticos, anticoagulantes, digoxina y oxigenoterapia, en el transcurso de las 4 semanas previas a la selección.
[22] Estar recibiendo tratamiento con doxazosina o nitratos, o tratamientos antineoplásicos.
[23] Tratamiento actual con potentes inhibidores de la CYP3A4, como por ejemplo tratamientos antirretrovíricos (inhibidores de la proteasa), administración sistémica de ketoconazol o itraconazol, o administración prolongada de inductores potentes de la CYP3A4, como rifampicina.
[24] Estar embarazada o en período de lactancia.
[25] Haber completado o haber abandonado este estudio (LHVH) o cualquier otro estudio en el que se investigue tadalafilo.
[26] Haber recibido tratamiento con tadalafilo en el transcurso de las 12 semanas previas a la primera dosis del fármaco del estudio (día 1, visita 2), o presentar hipersensibilidad a tadalafilo.
[27] Presentar alergia a los excipientes, en particular a la lactosa.
[28] Estar participando en la actualidad o haber abandonado en el transcurso de los 30 días previos un ensayo clínico en el que se administre un fármaco en fase de investigación, o se haga un uso no recogido en ficha técnica de un fármaco o dispositivo, o estar participando en la actualidad en cualquier otro tipo de investigación médica que el promotor considere que no es compatible con el estudio, desde un punto de vista científico o médico.
[29] Ser incapaz de tomar comprimidos por vía oral (sin masticarlos, aplastarlos ni romperlos) o una suspensión líquida.
[30] Ser personal del centro del estudio, directamente relacionado con el estudio, y/o familiares cercanos. Se consideran familiares cercanos el cónyuge, los padres, los hijos y los hermanos, tanto biológicos como adoptados.
[31] Ser empleados de Lilly (es decir, trabajadores con un contrato fijo o temporal, o representantes responsables de la ejecución del estudio). Los familiares inmediatos de los trabajadores de Lilly podrán participar en los ensayos clínicos patrocinados por Lilly, pero no dentro de las instalaciones de Lilly. Los "familiares cercanos" incluyen al cónyuge, los progenitores, hermanos o hijos, tanto biológicos como adoptados legalmente.
[32] Diagnóstico de síndrome de Down. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
For the EU regulatory assessment, the primary endpoint for this study is time to first occurrence of clinical worsening.
For the US regulatory assessment, the primary endpoint for this study is 6 minute-walk distance in meters assessed in a subset of patients ?6 to <18 years of age who are developmentally capable of performing a 6MW test. |
la evaluación por parte de las autoridades sanitarias de la UE, el criterio principal de valoración de la eficacia es el tiempo transcurrido hasta que se constate por primera vez el empeoramiento clínico del paciente
la evaluación por parte de las autoridades sanitarias de EE.UU., el criterio principal de valoración de la eficacia de este estudio es la distancia recorrida en la prueba 6MW (en metros), determinada en una subpoblación de pacientes de ? 6 y < 18 años de edad |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
For time to first occurrence of clinical worsening -throughout the duration of the study.
For 6 minute-walk distance in meters - day 1, weeks 4, 8,12,16, 20, 24,1 year and 2 year. |
El tiempo transcurrido hasta que se constate por primera vez el empeoramiento clínico durante la duracion del estudio
Los cambios observados en el período comprendido entre el día 1 y las 4, 8, 12, 16, 20 y 24 semanas y 1 y 2 años, en relación con la distancia recorrida en la prueba de marcha de 6 minutos |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
Period 1
?Time to clinical worsening (for the US regulatory assessment) and the incidence of clinical worsening
?6 minute walk (MW) distance in meters measured in subset of patients who are ?6 to <18 years of age and who are developmentally capable of performing a 6MW test (for the EU regulatory assessment).
?Population PK assessment of plasma tadalafil concentrations at steady-state.
Period 2
?Incidence of and time to clinical worsening
?6MW distance in meters measured in subset of patients who are ?6 to <18 years of age and who are developmentally capable of performing a 6MW test. |
Periodo 1
Tiempo transcurrido hasta el empeoramiento clínico
Distancia recorrida en la prueba 6MW, en un subconjunto de pacientes de edades ? 6 y < 18 años, que sean capaces de realizar dicha prueba
Caracterizar la farmacocinética (FC) poblacional de tadalafilo en niños con hipertensión arterial pulmonar
Periodo 2
El objetivo secundario del período 2 es evaluar la incidencia de casos de empeoramiento clínico, así como el tiempo transcurrido hasta el EC
distancia recorrida en la prueba 6MW, en un subconjunto de pacientes de edades ? 6 y < 18 años, que sean capaces de realizar dicha prueba |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
For clinical worsening -throughout the duration of the study.
For 6 minute-walk distance in meters day 1, weeks 4, 8,12,16, 20, 24,1 year and 2 year.
For PK assessment - at weeks 2, 4, 16 and 24. |
El tiempo transcurrido hasta que se constate por primera vez el empeoramiento clínico durante la duracion del estudio
Los cambios observados en el período comprendido entre el día 1 y las 4, 8, 12, 16, 20 y 24 semanas y 1 y 2 años, en relación con la distancia recorrida en la prueba de marcha de 6 minutos
Para la Farmacocinetica a las 2,4,16 y 24 semanas |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 3 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 20 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Belgium |
| Canada |
| France |
| Italy |
| Japan |
| Austria |
| Netherlands |
| Romania |
| Brazil |
| Germany |
| Spain |
| Mexico |
| Poland |
| Switzerland |
| United Kingdom |
| United States |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| LVLS |
| Ultima visita ultimo paciente |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 2 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 6 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 2 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 6 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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