Clinical Trial Results:
A Phase 2b, Dose-Ranging, Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Trial Evaluating the Safety and Efficacy of GS-6624, a Monoclonal Antibody Against Lysyl Oxidase-Like 2 (LOXL2), in Subjects with Advanced Liver Fibrosis but not Cirrhosis Secondary to Non-Alcoholic Steatohepatitis (NASH)
Summary
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EudraCT number |
2012-002488-88 |
Trial protocol |
IT DE GB ES BE |
Global end of trial date |
29 Dec 2016
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Results information
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Results version number |
v1(current) |
This version publication date |
17 Nov 2017
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First version publication date |
17 Nov 2017
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Other versions |
Trial Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
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Trial identification
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Sponsor protocol code |
GS-US-321-0105
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Additional study identifiers
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ISRCTN number |
- | ||
US NCT number |
NCT01672866 | ||
WHO universal trial number (UTN) |
- | ||
Sponsors
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Sponsor organisation name |
Gilead Sciences
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Sponsor organisation address |
333 Lakeside Drive, Foster City, CA, United States, 94404
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Public contact |
Clinical Trial Mailbox, Gilead Sciences International Ltd, ClinicalTrialDisclosures@gilead.com
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Scientific contact |
Clinical Trial Mailbox, Gilead Sciences International Ltd, ClinicalTrialDisclosures@gilead.com
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Paediatric regulatory details
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Is trial part of an agreed paediatric investigation plan (PIP) |
No
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Does article 45 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Does article 46 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Results analysis stage
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Analysis stage |
Final
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Date of interim/final analysis |
29 Dec 2016
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Is this the analysis of the primary completion data? |
Yes
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Primary completion date |
02 Aug 2016
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Global end of trial reached? |
Yes
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Global end of trial date |
29 Dec 2016
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Was the trial ended prematurely? |
Yes
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General information about the trial
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Main objective of the trial |
The primary objective of this study was to evaluate the efficacy of simtuzumab (formerly GS-6624) at preventing the histologic progression of liver fibrosis and the clinical progression to cirrhosis in adultts with non-alcoholic steatohepatitis (NASH).
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Protection of trial subjects |
The protocol and consent/assent forms were submitted by each investigator to a duly constituted Independent Ethics Committee (IEC) or Institutional Review Board (IRB) for review and approval before study initiation. All revisions to the consent/assent forms (if applicable) after initial IEC/IRB approval were submitted by the investigator to the IEC/IRB for review and approval before implementation in accordance with regulatory requirements.
This study was conducted in accordance with recognized international scientific and ethical standards, including but not limited to the International Conference on Harmonization guideline for Good Clinical Practice (ICH GCP) and the original principles embodied in the Declaration of Helsinki.
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Background therapy |
- | ||
Evidence for comparator |
- | ||
Actual start date of recruitment |
05 Dec 2012
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Long term follow-up planned |
No
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Independent data monitoring committee (IDMC) involvement? |
Yes
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Population of trial subjects
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Number of subjects enrolled per country |
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Country: Number of subjects enrolled |
United States: 165
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Country: Number of subjects enrolled |
Canada: 12
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Country: Number of subjects enrolled |
Spain: 4
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Country: Number of subjects enrolled |
United Kingdom: 8
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Country: Number of subjects enrolled |
Belgium: 6
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Country: Number of subjects enrolled |
France: 13
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Country: Number of subjects enrolled |
Germany: 8
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Country: Number of subjects enrolled |
Italy: 6
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Worldwide total number of subjects |
222
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EEA total number of subjects |
45
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Number of subjects enrolled per age group |
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In utero |
0
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Preterm newborn - gestational age < 37 wk |
0
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Newborns (0-27 days) |
0
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Infants and toddlers (28 days-23 months) |
0
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Children (2-11 years) |
0
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Adolescents (12-17 years) |
0
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Adults (18-64 years) |
216
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From 65 to 84 years |
6
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85 years and over |
0
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Recruitment
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Recruitment details |
Participants were enrolled at study sites in Europe and North America. The first participant was screened on 05 December 2012. The last study visit occurred on 29 December 2016. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Pre-assignment
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Screening details |
631 participants were screened. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Period 1
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Period 1 title |
Overall Study (overall period)
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Is this the baseline period? |
Yes | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Allocation method |
Randomised - controlled
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Blinding used |
Double blind | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Roles blinded |
Subject, Investigator, Assessor | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arms
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Are arms mutually exclusive |
Yes
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Arm title
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SIM 75 mg | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Simtuzumab (SIM) 75 mg weekly for up to 240 weeks | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Simtuzumab 75 mg
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
GS-6624
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Pharmaceutical forms |
Injection
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Routes of administration |
Subcutaneous use
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Dosage and administration details |
75 mg subcutaneous injection
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Arm title
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SIM 125 mg | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Simtuzumab (SIM) 125 mg weekly for up to 240 weeks | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Simtuzumab 125 mg
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
GS-6624
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Pharmaceutical forms |
Injection
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Routes of administration |
Subcutaneous use
|
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Dosage and administration details |
125 mg subcutaneous injection
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Arm title
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Placebo | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Placebo to match Simtuzumab (SIM) weekly for up to 240 weeks | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Placebo | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Placebo
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Injection
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Routes of administration |
Subcutaneous use
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Dosage and administration details |
Simtuzumab (SIM) placebo subcutaneous injection
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Notes [1] - The number of subjects reported to be in the baseline period are not the same as the worldwide number enrolled in the trial. It is expected that these numbers will be the same. Justification: Three participants who were enrolled but never treated were not included in the subject disposition table. |
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Baseline characteristics reporting groups
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Reporting group title |
SIM 75 mg
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Reporting group description |
Simtuzumab (SIM) 75 mg weekly for up to 240 weeks | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
SIM 125 mg
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Reporting group description |
Simtuzumab (SIM) 125 mg weekly for up to 240 weeks | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Placebo
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Reporting group description |
Placebo to match Simtuzumab (SIM) weekly for up to 240 weeks | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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End points reporting groups
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Reporting group title |
SIM 75 mg
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Reporting group description |
Simtuzumab (SIM) 75 mg weekly for up to 240 weeks | ||
Reporting group title |
SIM 125 mg
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Reporting group description |
Simtuzumab (SIM) 125 mg weekly for up to 240 weeks | ||
Reporting group title |
Placebo
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Reporting group description |
Placebo to match Simtuzumab (SIM) weekly for up to 240 weeks |
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End point title |
Change From Baseline in Morphometric Quantitative Collagen (MQC) on Liver Biopsy | ||||||||||||||||||||
End point description |
Participants in the Full Analysis Set with available data were analyzed.
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End point type |
Primary
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End point timeframe |
Baseline to Week 96
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Statistical analysis title |
MQC- Comparison of Groups | ||||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
A mixed-effect model for repeated measures (MMRM) with an unstructured variance-covariance matrix for each participant was used to calculate a point estimate and a 95% confidence interval (CI) for the treatment difference between each treatment arm and placebo in least squares mean (LSMean) change from baseline in MQC at Week 96. With MMRM setting, all participants with available data from 3 treatment groups with change in MQC at Week 48 and/or Week 96 contributed to the overall model.
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Comparison groups |
SIM 75 mg v Placebo
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Number of subjects included in analysis |
145
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Analysis specification |
Pre-specified
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Analysis type |
superiority | ||||||||||||||||||||
Method |
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Parameter type |
Difference in LSMeans [SIM - Placebo] | ||||||||||||||||||||
Point estimate |
-0.2
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Confidence interval |
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level |
95% | ||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
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lower limit |
-1.3 | ||||||||||||||||||||
upper limit |
1 | ||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
MQC- Comparison of Groups | ||||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
A mixed-effect model for repeated measures (MMRM) with an unstructured variance-covariance matrix for each participant was used to calculate a point estimate and a 95% confidence interval (CI) for the treatment difference between each treatment arm and placebo in least squares mean (LSMean) change from baseline in MQC at Week 96. With MMRM setting, all participants with available data from 3 treatment groups with change in MQC at Week 48 and/or Week 96 contributed to the overall model.
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Comparison groups |
SIM 125 mg v Placebo
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Number of subjects included in analysis |
148
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Analysis specification |
Pre-specified
|
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Analysis type |
superiority | ||||||||||||||||||||
Method |
|||||||||||||||||||||
Parameter type |
Difference in LSMeans [SIM - Placebo] | ||||||||||||||||||||
Point estimate |
-0.4
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Confidence interval |
|||||||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
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lower limit |
-1.5 | ||||||||||||||||||||
upper limit |
0.8 |
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End point title |
Event-Free Survival (EFS) | ||||||||||||||||||||
End point description |
Event free survival (EFS) was the primary clinical efficacy endpoint and was assessed by the time to progression to cirrhosis. Participants were considered to have become cirrhotic if they had a post-baseline biopsy consistent with cirrhosis or developed overt signs and symptoms of cirrhosis. All overt signs and symptoms went through an adjudication process and were confirmed before they were considered for the EFS analysis. Participants in the Full Analysis Set with available data were analyzed.
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End point type |
Primary
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End point timeframe |
Baseline up to the last dose date (maximum: up to 240 weeks in randomized phase)
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Statistical analysis title |
Event-Free Survival- Comparison of Groups | ||||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
Differences in EFS between a given SIM group and placebo were assessed using the log-rank test stratified by the presence or absence of diabetes at baseline.
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Comparison groups |
SIM 75 mg v Placebo
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Number of subjects included in analysis |
144
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Analysis specification |
Pre-specified
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Analysis type |
superiority | ||||||||||||||||||||
P-value |
= 0.73 | ||||||||||||||||||||
Method |
Stratified log-rank test | ||||||||||||||||||||
Parameter type |
Not Aapplicable | ||||||||||||||||||||
Point estimate |
9999
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Confidence interval |
|||||||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
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lower limit |
999 | ||||||||||||||||||||
upper limit |
99999 | ||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
Event-Free Survival- Comparison of Groups | ||||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
Differences in EFS between a given SIM group and placebo were assessed using the log-rank test stratified by the presence or absence of diabetes at baseline.
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Comparison groups |
SIM 125 mg v Placebo
|
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Number of subjects included in analysis |
148
|
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Analysis specification |
Pre-specified
|
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Analysis type |
superiority | ||||||||||||||||||||
P-value |
= 0.85 | ||||||||||||||||||||
Method |
Stratified log-rank test | ||||||||||||||||||||
Parameter type |
Not Applicable | ||||||||||||||||||||
Point estimate |
9999
|
||||||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||||||
lower limit |
999 | ||||||||||||||||||||
upper limit |
99999 |
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Adverse events information
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Timeframe for reporting adverse events |
Baseline up to the last dose date plus 30 days (average exposure: SIM 75 mg= 112.3 weeks, SIM 125 mg= 111.0 weeks, Placebo= 111.3 weeks, Open-label SIM= 51.0 weeks)
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Adverse event reporting additional description |
Safety Analysis Set: all enrolled participants who were randomized and received at least one dose of study drug and Open-Label Safety Analysis Set :all participants who rolled over into the open-label phase and received at least 1 dose of open-label study drug.
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Assessment type |
Systematic | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary used for adverse event reporting
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Dictionary name |
MedDRA | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary version |
19.1
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Reporting groups
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Reporting group title |
SIM 75 mg
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Reporting group description |
Simtuzimab (SIM) 75 mg weekly for up to 240 weeks | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
SIM 125 mg
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Reporting group description |
Simtuzimab (SIM) 125 mg weekly for up to 240 weeks | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Placebo
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Reporting group description |
Placebo to match Simtuzimab (SIM) weekly for up to 240 weeks | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Open-label SIM 125 mg
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Reporting group description |
All participants who completed the randomized phase through the Week 240 visit, or were ongoing at the time the study stopped who had progressed cirrhosis of the liver, were offered the opportunity to receive open-label SIM for up to 240 additional weeks. Additionally, participants who developed confirmed progression to cirrhosis prior to completing the randomized phase were eligible to roll over into the open-label phase. All participants received fixed-dose open-label Simtuzumab (SIM) 125 mg subcutaneous injection every week for up to 240 weeks. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Frequency threshold for reporting non-serious adverse events: 5% | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Substantial protocol amendments (globally) |
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Were there any global substantial amendments to the protocol? Yes | |||
Date |
Amendment |
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08 Feb 2013 |
1. Female contraception requirement following last does of study drug increased from 30 days to 90 days.
2. Exclusion Criterion regarding previous history of decompensated liver disease clarified.
3. Language modified to make Study Treatment Discontinuation absolute.
4. Withdrawal criterion added for participants who develop hypersensitivity reaction to study drug infusion.
5. Language added regarding follow-up of Serious Adverse Events |
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26 Feb 2013 |
1. Additional anti-GS-6624 antibodies and pharmacokinetics testing.
2. Language added regarding Brunt/Kleiner and the NAFLD Activity Score (NAS).
3. Language added regarding the Cochran-Mantel-Haenszel test.
4. New anti-GS-6624 antibodies and pharmacokinetics testing section. |
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30 Sep 2014 |
1) The Randomized Treatment Phase has been extended from 96 weeks to 240 weeks.
2) An optional Open Label Phase has been added. It will include 240 additional weeks of treatment via SC injection every week with a fixed dose of simtuzumab 125 mg.
3) A clinical efficacy endpoint of event free survival (EFS) has been added, EFS will be assessed by time to progression to cirrhosis and progression to cirrhosis events will be followed up to Week 240 to assess whether simtuzumab can reduce the incidence of progression to cirrhosis. Any participant found to have a liver biopsy consistent with cirrhosis at Week 48, Week 96 or Week 240 will be considered to have met this endpoint.
4) A Progression to Cirrhosis Events Adjudication Committee has been added and participants suspected to have progressed to cirrhosis will be presented to the committee to confirm if it is progression to cirrhosis or not.
5) Inclusion/ Exclusion criteria updated. |
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31 Jul 2015 |
1. Updating Study Director
2. Revised liver biopsy central reading process |
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Interruptions (globally) |
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Were there any global interruptions to the trial? No | |||
Limitations and caveats |
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Limitations of the trial such as small numbers of subjects analysed or technical problems leading to unreliable data. | |||
None reported |