| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Adult patients diagnosed with unilateral stage 2 (persistent epithelial defect) and stage 3 (corneal ulcer) NK refractory to one or more conventional non-surgical treatments. |
| Pacientes adultos diagnosticados con queratitis neurotrófica unilateral en estadios 2 (defecto epitelial persistente) y 3 (úlcera corneal) resistente a uno o más tratamientos no quirúrgicos tradicionales. |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Neurotrophic Keratitis |
| Queratitis neurotrófica |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Eye Diseases [C11] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 15.1 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10032064 |
| E.1.2 | Term | Other forms of keratitis |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004853 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| The objective of this study is to assess the safety and the efficacy of two dose regimens (10 µg/ml or 20 µg/ml 6 times a day) of recombinant human nerve growth factor (rhNGF) eye drops solution compared to vehicle for inducing a complete healing of stage 2 (persistent epithelial defect) and 3 (corneal ulcer) neurotrophic keratitis (NK) as measured by the investigator using corneal fluorescein staining. |
| El objetivo principal de este estudio es evaluar la seguridad y eficacia de dos pautas posológicas (10 µg/ml o 20 µg/ml 6 veces al día) de factor de crecimiento nervioso humano recombinante (rhNGF) en colirio en comparación con vehículo para obtener una curación completa de la queratitis neurotrófica (QN) en estadios 2 (defecto epitelial persistente) y 3 (úlcera corneal) según la medición del investigador usando tinción corneal con fluoresceína. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
Secondary objectives of the study are to assess the duration of complete
healing, improvement in visual acuity and improvement in corneal
sensitivity following treatment with rhNGF eye drops solution. |
| Los objetivos secundarios del estudio son evaluar la duración de la curación completa, la mejora en la agudeza visual y la mejora en la sensibilidad corneal después del tratamiento con rhNGF en colirio. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Patients 18 years of age or older.
2. Patients with stage 2 (persistent epithelial defect, PED) or stage 3 (corneal ulcer) neurotrophic keratitis involving only one eye.
3. PED or corneal ulceration of at least 2 weeks duration refractory to one or more conventional non-surgical treatments for neurotrophic keratitis (e.g., preservative-free artificial tears, gels or ointments; discontinuation of preserved topical drops and medications that can decrease corneal sensitivity; therapeutic contact lenses).
4. Evidence of decreased corneal sensitivity (?4 using the Cochet-Bonnet esthesiometer) within the area of the PED or corneal ulcer and outside of the area of the defect in at least one corneal quadrant.
5. Best corrected distance visual acuity (BCDVA) score ? 72 ETDRS letters, (? +0.3 LogMAR, ? 20/40 Snellen or ? 0.5 decimal fraction) in the affected eye.
6. No objective clinical evidence of improvement in the PED or corneal ulceration within the 2 weeks prior to study enrolment.
7. Only patients who satisfy all Informed Consent requirements may be included in the study. The patient and/or his/her legal representative must read, sign and date the Informed Consent document before any study-related procedures are performed. The Informed Consent form signed by patients and/or legal representative must have been approved by the IRB/IEC for the current study.
8. Patients must have the ability and willingness to comply with study procedures.
9. Patients must be eligible for the National Health Insurance (where applicable). |
1. Pacientes con edad igual o superior a los 18 años.
2. Pacientes con queratitis neurotrófica en estadios 2 (defecto epitelial persistente, DEP) o 3 (úlcera corneal) que afecte a un único ojo.
3. Defecto epitelial persistente o úlcera corneal de al menos 2 semanas de duración resistente a uno o más tratamientos no quirúrgicos tradicionales para la queratitis neurotrófica (por ejemplo, lágrimas artificiales, geles o pomadas sin conservantes; interrupción de los colirios y medicamentos para uso tópico con conservantes que pueden reducir la sensibilidad corneal; lentes de contacto terapéuticas).
4. Pruebas de reducción de la sensibilidad corneal (?4 usando el estesiómetro de Cochet-Bonnet) en la zona del defecto epitelial persistente o de la úlcera corneal y fuera de la zona del defecto en al menos un cuadrante corneal.
5. Puntuación de la mejor agudeza visual de lejos corregida (BCDVA) ?72 letras ETDRS, (? +0,3 en la prueba LogMAR, ? 20/40 Snellen o ? 0,5 fracción decimal) en el ojo afectado
6. Sin pruebas clínicas objetivas de mejora en el defecto epitelial persistente o la úlcera corneal en las 2 semanas antes de la inscripción en el estudio.
7. Únicamente pueden incluirse en el estudio los pacientes que satisfacen todos los requisitos del consentimiento informado. El paciente o su representante legal (o ambos) deben leer, firmar y fechar el documento de consentimiento informado antes de que se realice ningún procedimiento relacionado con el estudio. El Comité ético de investigación clínica (CEIC) debe haber aprobado el formulario de consentimiento informado para este estudio firmado por el paciente o su representante legal.
8. Los pacientes deben ser capaces y estar dispuestos a cumplir con los procedimientos del estudio.
9. Los pacientes deben tener derecho al Seguro Nacional de Salud (en los países donde proceda). |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Patients with stage 2 or 3 NK affecting both eyes.
2. Any active ocular infection (bacterial, viral, fungal or protozoal) or active inflammation not related to NK in the affected eye.
3. Any other ocular disease requiring topical ocular treatment in the affected eye during the course of the study treatment period. No topical treatments other than the study medications provided by the study sponsor and allowed by the study protocol can be administered in the affected eye during the course of the study treatment periods.
4. Patients with severe vision loss (e.g. BCDVA <35 ETDRS letters, > +1.0 LogMar, < 20/200 Snellen or < 0.1 decimal fraction) in the affected eye with no potential for visual improvement in the opinion of the investigator as a result of the study treatment.
5. Schirmer test without anesthesia ? 3 mm/5 minutes in the affected eye.
6. Patients with severe blepharitis and/or severe meibomian gland disease in the affected eye.
7. History of any ocular surgery (including laser or refractive surgical procedures) in the affected eye within the three months before study enrolment. (An exception to the preceding statement will be allowed if the ocular surgery is considered to be the cause of the stage 2 or 3 NK). Ocular surgery in the affected eye will not be allowed during the study treatment period and elective ocular surgery procedures should not be planned during the duration of the follow-up period.
8. Prior surgical procedure(s) for the treatment of NK (e.g. tarsorraphy, conjunctival flap, etc) in the affected eye with the exception of amniotic membrane transplantation. Patients previously treated with amniotic membrane transplantation may only be enrolled two weeks after the membrane has disappeared within the area of the PED or corneal ulcer or at least six weeks after the date of the amniotic membrane transplantation procedure. Patients previously treated with Botox (botulinum toxin) injections used to induce pharmacologic blepharoptosis are eligible for enrolment only if the last injection was given at least 90 days prior to enrolment in the study.
9. Use of therapeutic contact lenses or contact lens wear for refractive correction during the study treatment periods in the eye with NK.
10. Anticipated need for punctual occlusion during the study treatment period. Patients with punctual occlusion or punctual plugs inserted prior to the study are eligible for enrolment provided that the punctual occlusion is maintained during the study.
11. Evidence of corneal ulceration involving the posterior third of the corneal stroma, corneal melting or perforation in the affected eye
12. Presence or history of any ocular or systemic disorder or condition that might hinder the efficacy of the study treatment or its evaluation, could possibly interfere with the interpretation of study results, or could be judged by the investigator to be incompatible with the study visit schedule or conduct (e.g. progressive or degenerative corneal or retinal conditions, uveitis, optic neuritis, poorly controlled diabetes, autoimmune disease, systemic infection, neoplastic diseases).
13. Any need for or anticipated change in the dose of systemic medications known to impair the function of the trigeminal nerve (e.g. neuroleptics, antipsychotic and antihistamine drugs). These treatments are allowed during the study if initiated prior to 30 days before study enrolment provided they remain stable throughout the course of the study treatment periods.
14. Known hypersensitivity to one of the components of the study or procedural medications (e.g. fluorescein).
15. History of drug, medication or alcohol abuse or addiction.
16. Use of any investigational agent within 4 weeks of screening visit.
17. Participation in another clinical study at the same time as the present study.
18. Females of childbearing potential (those who are not surgically sterilized or post-menopausal for at least 1 year) are excluded from participation in the study if they meet any of the conditions stated in the protocol.
Please refer to the study protocol for full exclusion list |
1.Pacientes con queratitis neurotrófica en estadios 2 o 3 que afecte a ambos ojos.
2.Toda infección ocular activa (bacteriana, vírica, fúngica o protozoica) o inflamación ocular activa no relacionada con la queratitis neurotrófica en el ojo afectado.
3.Toda otra enfermedad ocular que requiera tratamiento ocular tópico en el ojo afectado durante el curso del período de tratamiento del estudio. Durante el curso de los períodos de tratamiento del estudio no puede administrarse ningún tratamiento de uso tópico en el ojo afectado, a excepción de las medicaciones del estudio proporcionadas por el promotor del estudio y permitidas por su protocolo.
4.Los pacientes con pérdida de visión grave (por ejemplo, BCDVA < 35 letras ETDRS, > +1,0 LogMar, < 20/200 Snellen o < 0,1 de fracción decimal) en el ojo afectado sin posibilidad de mejora visual, en la opinión del investigador, como resultado del tratamiento del estudio.
5. Prueba de Schirmer sin anestesia ? 3 mm/5 minutos en el ojo afectado.
6. Pacientes con blefaritis grave o enfermedad de las glándulas de Meibomio grave in el ojo afectado.
7. Antecedentes de operación quirúrgica ocular (incluyendo procedimientos quirúrgicos con láser o refractivos) en el ojo afectado en los tres meses anteriores a la incorporación al estudio. (Se permitirá una excepción a la afirmación anterior si se considera que la operación quirúrgica ocular es la causa de la queratitis neurotrófica en estadios 2 o 3). No se permitirá la realización de ninguna operación quirúrgica ocular en el ojo afectado durante el período de tratamiento del estudio y no deben planificarse procedimientos quirúrgicos oculares optativos durante el período de seguimiento.
8. Procedimientos quirúrgicos anteriores para el tratamiento de la queratitis neurotrófica (por ejemplo, tarsorrafia, colgajo conjuntival, etc.) in the affected eye.Excepción: trasplante de la membrana amniótica. Los pacientes tratados con anterioridad con trasplante de la membrana amniótica únicamente pueden inscribirse dos semanas después de la desaparición de la membrana en la zona del defecto epitelial persistente o de la úlcera corneal, o al menos seis semanas después de la fecha del procedimiento de trasplante de la membrana amniótica. Los pacientes tratados con anterioridad con inyecciones de bótox (toxina botulínica) utilizadas para provocar la ptosis palpebral farmacológica son aptos para su inscripción únicamente si la última inyección se administró al menos 90 días antes de entrar en el estudio.
9. Usar lentes de contacto terapéuticas o lentes de contacto para corrección refractiva durante los períodos de tratamiento del estudio en el ojo con queratitis neurotrófica.
10. Necesidad prevista de oclusión puntual durante el período de tratamiento del estudio. Los pacientes con oclusión puntual o inserción de tapones puntuales antes del estudio son adecuados para su inclusión siempre que se mantenga la oclusión puntual durante el estudio.
11. Evidencia de úlcera corneal que afecta al tercio posterior del estroma corneal, fusión o perforación de la córnea en el ojo afectado.
12. Presencia o antecedentes de algún trastorno o enfermedad ocular o sistémica que pudiera limitar la eficacia del tratamiento del estudio o su evaluación, que pudiera interferir con la interpretación de los resultados del estudio o que el investigador podría determinar incompatible con el calendario de visitas del estudio o con su realización ( trastornos corneales o retinianos progresivos o degenerativos, uveítis, neuritis óptica, diabetes mal controlada, enfermedad autoinmunitaria, infección sistémica, enfermedades neoplásicas).
13. Toda necesidad de cambio (en ese momento o previsto) en la dosis de medicamentos sistémicos que se sabe trastornan el funcionamiento del nervio trigémino (por ejemplo, neurolépticos, antipsicóticos y antihistamínicos). Se permiten estos tratamientos durante el estudio si se iniciaron antes de los 30 días anteriores a la inscripción en el estudio, siempre que se mantengan estables durante el curso de los períodos de tratamiento del estudio.
14. Hipersensibilidad conocida a alguno de los componentes del estudio o de los medicamentos procedimentales (por ejemplo, fluoresceína).
15. Antecedentes de drogodependencia, farmacodependencia o alcoholismo.
16. Uso de algún fármaco en fase de investigación en las 4 semanas anteriores a la visita de selección.
17. Participación en otro estudio clínico a la vez que en este estudio.
18. Quedan excluidas de la participación en el estudio las mujeres en edad fértil (mujeres que no han sido esterilizadas quirúrgicamente o cuya menopausia no se estableció hace al menos 1 año) si cumplen alguna de las condiciones establecidas en el protocolo.
Por favor, remítanse al protocolo para la lista completa de criterios de exclusión |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Percentage of patients achieving complete healing of the PED or corneal ulcer determined by corneal fluorescein staining at 4 weeks as defined by the investigator |
| Porcentaje de pacientes que obtiene la curación completa del defecto epitelial persistente o de la úlcera corneal determinada mediante tinción corneal con fluoresceína a las 4 semanas, según lo defina el investigador. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| At 4 weeks as defined by the investigator |
| a las 4 semanas, según lo defina el investigador. |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
Consistent with the study design the secondary efficacy endpoints are presented according to the two study treatment periods: the 8 week controlled treatment period (Controlled Treatment Period) and the 46 or 52 week follow-up period (Follow-up Period).
Secondary efficacy endpoints related to the Controlled Treatment Period
- Percentage of patients experiencing complete healing of the PED or corneal ulcer at 6 and 8 weeks.
- Mean change in BCDVA from baseline to Week 8.
- Percentage of patients that achieve a 15 letter gain in BCDVA at 4 weeks, 6 weeks, 8 weeks.
- Percentage of patients that achieve an improvement in corneal sensitivity as measured by the Cochet-Bonnet esthesiometer at 4, 6 and 8 weeks.
- Percentage of patients experiencing deterioration (increase in lesion size ? 1 mm, decrease in BCDVA by >5 ETDRS letters, progression in lesion depth to corneal melting or perforation, onset of infection) in stage 2 or 3 NK from baseline to Week 8.
- Time to onset of deterioration from baseline to Week 8.
- Investigator global evaluation of efficacy at 4, 6 and 8 weeks.
Secondary efficacy endpoints related to the Follow-up Period:
- Percentage of patients achieving complete healing of the PED or corneal ulcer by Week 8/16 that remain healed (i.e. no recurrence of the PED and/or corneal ulcer) at Weeks 20/28, 32/40, 44/52, 56/64.
- Mean change in BCDVA in patients achieving complete healing of the PED or corneal ulcer by Week 8/16 at Weeks 20/28, 32/40, 44/52, 56/64.
- Percentage of patients achieving complete healing of the PED or corneal ulcer by Week 8/16 that achieve a 15 letter gain in BCDVA weeks 20/28, 32/40, 44/52, 56/64.
- Percentage of patients achieving complete healing of the PED or corneal ulcer by Week 8/16 with improved corneal sensitivity that show no change or further improvement at Weeks 20/28, 32/40, 44/52, 56/64.
- Percentage of patients achieving complete healing of the PED or corneal ulcer by Week 8/16 with no recurrence of stage 2 (PED) or stage 3 (corneal ulcer) at Weeks 20/28, 32/40, 44/52, 56/64.
- Time to recurrence of stage 2 (PED) or stage 3 (corneal ulcer) in patients achieving complete healing of the PED or corneal ulcer by Week 8/16.
Exploratory efficacy variables
- Percentage of patients experiencing complete corneal clearing (grade 0 on the modified Oxford scale) at 4, 6 and 8 weeks.
- Percentage of patients achieving complete corneal clearing (grade 0 on the modified Oxford scale) by Week 8/16 that maintain complete corneal clearing at Weeks 20/28, 32/40, 44/52, 56/64.
- Time to complete corneal clearing.
- Time to onset of healing (defined as a >20% reduction in the greatest diameter of the lesion) and time to complete healing of the PED or corneal ulcer as determined by the investigator
- Assessment of complete healing of the PED or corneal ulcer, complete corneal clearing, and time to complete healing of PED or corneal ulcer as determined by corneal fluorescein staining at Weeks 4, 6 and 8 as determined by the reading center.
- Change in Schirmers without anesthesia score from baseline at Weeks 4 and 8
- Change in confocal microscopy from baseline to Week 8.
- Change in tear film osmolarity from baseline to Week 8.
- Change in NEI-VFQ and EQ5D (quality of life and health state questionnaires) scores from baseline to Week 8
- Comparison of the safety and efficacy results in patients with and without punctual occlusion from baseline to Week 8. |
Conforme a los objetivos y el diseño del estudio, los criterios secundarios de valoración de la eficacia se presentan de conformidad con los dos períodos de tratamiento del estudio: el período de 8 semanas de tratamiento controlado (período de tratamiento controlado) y el período de 48 o 56 semanas de seguimiento (período de seguimiento ).
Criterios secundarios de valoración de la eficacia relacionados con elperíodo de tratamiento controlado
-Porcentaje de pacientes que obtiene curación completa de su defecto epitelial persistente o úlcera corneal a las 6 y 8 semanas.
-Media del cambio en la BCDVA desde el momento inicial hasta la semana 8.
-Porcentaje de pacientes que alcanza una mejora de 15 letras en BCDVA a las 4, 6 y 8 semanas.
-Porcentaje de pacientes que alcanza una mejora en la sensibilidad corneal según la medida con el estesiómetro de Cochet-Bonnet a las 4, 6 y 8 semanas.
-Porcentaje de pacientes que sufre deterioro (aumento en el tamaño de la lesión igual o superior a 1 mm, reducción en BCDVA en más de 5 letras ETDRS, progresión en la profundidad de la lesión a fusión o perforación corneal, inicio de infección) en la queratitis neurotrófica en estadios 2 o 3 desde el momento inicial hasta la semana 8.
-Tiempo transcurrido hasta el inicio del deterioro desde el momento inicial hasta la semana 8.
-Evaluación global del investigador de la eficacia a las 4 y 8 semanas.
Criterios secundarios de valoración de la eficacia relacionados con el período de seguimiento:
-Porcentaje de pacientes que alcanzó la curación completa del defecto epitelial persistente o de la úlcera corneal en las semanas 8 o 16 que continúa curado (es decir, sin recurrencia de su DEP o úlcera corneal) en las semanas 20/28, 32/40, 44/52, 56/64.
-Media del cambio en la BCDVA en pacientes que alcanzaron curación completa del defecto epitelial persistente o de la úlcera corneal a las semanas 8/16, a las semanas 20/28, 32/40, 44/52, 56/64.
-Porcentaje de pacientes que alcanzó curación completa del defecto epitelial persistente o de la úlcera corneal en las semanas 8/16 que alcanza una mejora de 15 letras en la BCDVA en las semanas 20/28, 32/40, 44/52, 56/64.
-Porcentaje de pacientes que alcanza curación completa del defecto epitelial persistente o de la úlcera corneal en las semanas 8/16 con mejora de la sensibilidad corneal que no muestra cambios ni más mejora en las semanas 20/28, 32/40, 44/52, 56/64.
-Porcentaje de pacientes que alcanza curación completa del defecto epitelial persistente o de la úlcera corneal en las semanas 8/16 sin recurrencia del estadio 2 (DEP) o estadio 3 (úlcera corneal) a las semanas 20/28, 32/40, 44/52, 56/64.
-Tiempo transcurrido hasta la recurrencia del estadio 2 (defecto epitelial persistente) o el estadio 3 (úlcera corneal) en pacientes que alcanzaron la curación completa de su DEP o úlcera corneal a las semanas 8 o 16.
Variables exploratorias de eficacia
-Porcentaje de pacientes que experimentan un aclaramiento corneal completo (grado 0 de la escala de Oxford modificada) a las 4, 6 y 8 semanas.
-Porcentaje de pacientes que alcanza un aclaramiento corneal completo (grado 0 de la escala de Oxford modificada) a las semanas 8/16 que lo mantiene en las semanas 20/28, 32/40, 44/52, 56/64.
-Tiempo transcurrido hasta el aclaramiento corneal completo.
-Tiempo hasta el inicio de la curación (definida como una reducción en más del 20 % del diámetro máximo de la lesión) y tiempo transcurrido hasta la curación completa del defecto epitelial persistente o úlcera corneal, según lo determine el investigador.
-Evaluación de curación completa del defecto epitelial persistente o de la úlcera corneal, aclaramiento corneal completo y tiempo transcurrido hasta la curación completa del DEP o de la úlcera corneal, según se determine mediante tinción corneal con fluoresceína en las semanas 4, 6 y 8, según lo determine el centro de mediciones.
-Cambio en la puntuación de la prueba de Schirmer sin anestesia, desde el momento inicial a las semanas 4 y 8.
-Cambio en la microscopía confocal desde el momento inicial hasta la semana 8.
-Cambio en la osmolaridad de la película lagrimal desde el momento inicial hasta la semana 8.
-Cambio en las puntuaciones NEI-VFQ y EQ5D (cuestionarios sobre calidad de vida y estado de salud) desde el momento inicial hasta la semana 8
-Comparación de los resultados de seguridad y eficacia en pacientes con oclusión puntual y sin ella desde el momento inicial hasta la semana 8. |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Please refer to the descritpion of the secondary end point description |
| Ver descripción de criterios secundarios de evaluación |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | Yes |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | Yes |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | Yes |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description |
| Mix Phase I/II study |
| Fase I/II |
|
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | Yes |
| E.8.1.7.1 | Other trial design description |
| Estudio fase I/II multicéntrico don un período de seguimiento abierto de 48/56 semanas |
| Multicentric phase I/II with an open labelled follow-up period of 48/56 weeks |
|
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 6 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 35 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| LVLS |
| última visita del último paciente incluido |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 2 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 5 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 2 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 5 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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