| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Asymptomatic or minimally symptomatic, chemo-naive mCRPC patients |
| Asymptomatische of minimaal symptomatische, chemotherapie naieve mCRPC patienten |
|
| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Metastatic hormone-refractory prostate cancer patients with no or minimal symptoms |
| Uitgezaaide hormoonongevoelige prostaatkanker patienten met geen of slechts minimale klachten |
|
| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Male diseases of the urinary and reproductive systems [C12] |
| MedDRA Classification |
| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To show immunologic efficacy of tumor-peptide loaded natural DC in mCRPC patients |
| Aantonen dat van nature voorkomende dendritische cel vaccinaties bij patiënten met uitgezaaide hormoonongevoelige prostaatkanker het immuunsysteem versterken. |
|
| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
| As secondary objectives we aim to demonstrate that natural DC vaccinations are safe, feasible and clinically effective. Also the therapy effect on quality of life will be studied. |
| Als secundaire doelstellingen willen we laten zien dat de vaccinaties veilig, haalbaar en werkzaam/effectief zijn in de klinische praktijk. En we willen de invloed van onze behandeling nagaan op de kwaliteit van leven van de patiënt. |
|
| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
Inclusion criteria
All patients:
• Men ≥ 18 years of age and older with confirmed (histologically or cytologically) adenocarcinoma of the prostate without neuroendocrine differentiation or small cell features
• HLA-A2.1 positive
• Asymptomatic or minimally symptomatic mCRPC
• Metastatic castrate-resistant disease defined as one or more of the following three criteria that occurred while the patient was on androgen deprivation therapy:
o PSA progression defined by PCWG2 criteria by a minimum of two rising PSA levels with an interval of at least 1 week between each determination
o Progression of nodal metastases defined by RECIST version 1.1 criteria or progression on successive MRLs
o Bone disease progression defined by two or more new lesions on bone scan as described in PCWG2 criteria
• Maintenance of castrate circumstances:
o Ongoing primary androgen deprivation therapy (GnRH agonist or antagonist)
o Serum testosterone level equal to or less than 1.73 nmol/L (50 ng/dL)
• PSA value equal to or more than 2 ng/ml
• Absence of visceral metastases, malignant ascites or pleural effusion
• Clinical absence of brain metastases
• Inclusion within three months after the moment of manifestation of progressive disease as defined above
• Chemotherapy naïve
• Life expectancy ≥ 3 months
• WHO/ECOG performance status 0-1 (Karnofsky index 100-70)
• WBC >2.0x109/l, neutrophils >1.5x109/L lymphocytes >0.8x109/L, platelets >100x109/L, hemoglobin >5,6 mmol/L (9.0 g/dL), serum creatinine <150 µmol/L, AST/ALT <3 x ULN, serum bilirubin <1.5 x ULN (exception: Gilbert’s syndrome is permitted)
• Expected adequacy of follow-up
• Written informed consent
Acceptable concomitant therapy
• The use of oral or intravenous bisphosphonates
• Radiotherapy for pain relief in patients with bone metastases may be used as a treatment modality, but the need for a radiotherapeutic intervention during the study will be documented as an SRE
• Inhaled corticosteroids and topical creams for small body areas are permitted |
Deelname is mogelijk indien al het onderstaande van toepassing is:
• Mannen ≥ 18 jaar met een door de patholoog bevestigde diagnose van prostaatkanker
• Aanwezigheid van een specifiek witte bloedceltype (HLA-A2.1, ongeveer 45% van de bevolking heeft dit)
• Geen klachten of slechts minimale klachten ondervindend van de uitgezaaide hormoonongevoelige prostaatkanker
• Uitgezaaide hormoonongevoelige ziekte gedefinieerd als een of meer van de volgende drie criteria gedurende behandeling met hormonale therapie:
o Tweemaal een stijging van het PSA-gehalte met een interval van tenminste een week
o Groei van lymfklier metastasen conform de standaard respons criteria (RECIST)
o Groei van botuitzaaiingen gedefinieerd als twee of meer nieuwe botuitzaaiingen op een botscan
• Voortgaande chemische castratie:
o Voortgaande primaire hormoontherapie (bijvoorbeeld met gosereline (Zoladex®) of andere anti-hormonale medicamenten)
o Serum testosteron gehalte kleiner dan of gelijk aan 1.73 nmol/L (= 50 ng/dL)
• PSA-gehalte groter dan of gelijk aan 2 ng/ml
• Geen uitzaaiingen in andere organen dan de botten
• Klinische afwezigheid van hersenmetastasen (hier wordt niet standaard op gescreend)
• Deelname aan de studie binnen drie maanden na het vaststellen van uitgezaaide hormoonongevoelige prostaatkanker
• Geen eerdere behandeling met chemotherapie
• Levensverwachting van ≥ 3 maanden
• WHO/ECOG performance score van 0-1
• Witte bloedcel gehalte >2.0x109/l, neutrofielen >1.5x109/L, lymfocyten >0.8x109/L, bloedplaatjes >100x109/L, hemoglobine >5,6 mmol/L (9.0 g/dL), serum creatinine <150 µmol/L, AST/ALT <3 x ULN, serum bilirubine <1.5 x ULN (uitzondering: het syndroom van Gilbert is toegestaan)
• Goede follow-up (opvolging) te verwachten
• Getekend informed consent formulier
Acceptabele gelijktijdige therapie:
• Het gebruik van orale bifosfonaten (onder andere alendroninezuur) of bifosfonaten via het infuus (onder andere pamidronaat)
• Radiotherapie vanwege pijnlijke botuitzaaiingen. Echter, dit wordt wel gedocumenteerd als zijnde een complicatie van het skelet
• Gebruik van inhalatie corticosteroiden (bijnierschorshormonen) of corticosteroidenzalf hetwelk op een gedeelte van de huid wordt aangebracht |
|
| E.4 | Principal exclusion criteria |
Exclusion criteria
• Hypercalcemia
• History of any second malignancy in the previous 5 years, with the exception of adequately treated basal cell carcinoma
• Known allergy to shell fish
• Heart failure (NYHA class III/IV)
• Serious active infections
• Active hepatitis B, C or HIV infection
• Active syphilis infection
• Autoimmune diseases (exception: vitiligo is permitted)
• Organ allografts
• An uncontrolled co-morbidity, e.g. psychiatric or social conditions interfering which participation
• Previous treatment with sipuleucel-T,PROSTVAC, GVAX, chemotherapy, ipilimumab or denosumab (previous treatment with abiraterone acetate or enzalutamide is permitted)
• Prior radiotherapy within 4 weeks prior to planned vaccination or presence of treatment-related toxicity
• Continued use of non-steroidal anti-inflammatory drugs
• Concurrent use of systemic corticosteroids > 10 mg daily prednisone equivalent
• Requirement of opiate use for cancer-related pain (at screening)
• Any serious clinical condition that may interfere with the safe administration of DC vaccinations |
Deelname is ONMOGELIJK indien één van het onderstaande van toepassing is:
• Te hoog calcium gehalte in het bloed
• Het bestaan van een tweede vorm van kanker in de afgelopen 5 jaar. Een uitzondering hierop is een adequaat behandeld basaalcel carcinoom van de huid
• Bekende allergie tegen schaaldieren of schelpdieren
• Hartfalen (NYHA klasse III/IV)
• Een aanwezige, ernstige, onderliggende infectie
• Actieve hepatitis B, C of HIV infectie
• Actieve syfilis infectie
• Auto-immuun ziekten (uitzondering: vitiligo is toegestaan)
• Oncontroleerbare co-morbiditeit, onder andere psychiatrische of sociale problematiek die interfereren met studiedeelname
• Eerdere behandeling met: sipuleucel-T, PROSTVAC, GVAX, docetaxel, cabazitaxel, ipilimumab of denosumab (eerdere behandeling met abirateron of enzalutamide is WEL toegestaan)
• Behandeling met radiotherapie binnen vier weken tot een geplande vaccinatie of de aanwezigheid van nog aanwezige bijwerkingen van de radiotherapie die de veilige toediening van dendritische cel vaccinaties in de weg staat
• Dagelijks gebruik van ontstekingsremmers, zoals dicofenac, ibuprofen of naproxen
• Dagelijks gebruik van bijnierschorshormonen, gelijk aan meer dan 10 mg prednison per dag of een equivalent hiervan
• Benodigdheid van morfine middelen vanwege aan kanker gerelateerde pijn (tijdens screening)
• Elke klinische conditie die de veilige toediening van dendritische cel vaccinaties in de weg staat |
|
| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
The primary objective of this Radboudumc initiated study is to evaluate the immunogenicity of tumor-peptide loaded natural DC in mCRPC patients. Immunogenicity is defined as the antitumor immune response induced in prostate cancer patients.
Therefore, immunomonitoring will be performed that includes:
a) Functional response and tetramer analysis of delayed-type hypersensitivity (DTH)-infiltrating T cells against tumor peptides. The occurrence and magnitude of the response will be compared.
b) Type I IFN gene expression in PBMC shortly after vaccination. The occurrence and magnitude of the type I IFN response in patients will be compared.
c) Proliferative, effector cytokine- and humoral responses to keyhole limpet hemocyanin (KLH), a immunogenic protein providing T cell help.
|
| Het primaire eindpunt is om te onderzoeken in hoeverre onze van nature voorkomende dendritische cellen bij patiënten met uitgezaaide hormoonongevoelige prostaatkanker het immuunsysteem kunnen versterken. We bestuderen de volgende aspecten van de afweerreactie: a) functionerende soldaatcellen in de huidtest gericht tegen de eiwit stukjes van de prostaatkanker en b) toename van afweersignalen op genniveau in de witte bloedcellen, gemeten kort na een vaccinatie. c) Proliferatie, cytokine productie en antilichaam responsen tegen KLH, een eiwit dat dient als immunogene T cell hulp. |
|
| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
a) After every round of natural DC vaccinations a DTH and biopsies will be performed for functional response and tetramer analysis. This is approximately 5 weeks after the first vaccination.
b) 4 hours and 24 hours after each vaccination
c) at the following time points: apheresis, before second vaccination, before third vaccination, before DTH, and 6 weeks after DTH |
a) Na iedere vaccinatieronde met van nature voorkomende DC wordt een DTH en biopten verricht voor functionele responses en tetramer analyses. Dit vindt plaats 5 weken na de 1e vaccinatie.
b) 4 uur en 24 uur na iedere vaccinatie
c) ten tijde van: de aferese, voor de tweede en derde vaccinatie, voor de DTH en 6 weken na de DTH. |
|
| E.5.2 | Secondary end point(s) |
| The secondary objectives are the safety and feasibility of vaccinations, the quality of life and the clinical efficacy of mDC and pDC vaccinations. Clinical efficacy is defined as the proportion of subjects who remain 6 months free of: radiological progression, PSA progression, progression free survival, opiate use for cancer-related pain, a skeletal-related event (SRE), decline in WHO/ECOG performance score by ≥ 1 point and initiation of cytotoxic chemotherapy. Overall survival will be verified by gathering the date of death using the electronic hospital records or the electronic records of the general practitioner. Safety will be evaluated by adverse events, WHO performance status, physical examinations and laboratory tests until 6 weeks following the last study treatment. Toxicity will be assessed according to the CTCAE version 4.03. To assess the quality of life four validated questionnaires will be collected every 6 weeks. These screening tools are validated in the Dutch language. |
De secundaire eindpunten zijn de veiligheid en de haalbaarheid van het vaccineren met van nature voorkomende dendritische celen, de kwaliteit van leven voor de patiënt en de klinische werkzaamheid van beide behandelingen (dus beide vormen van nature voorkomende dendritische cellen: myeloide en plasmacytoide dendritische cellen). De kwaliteit van leven wordt bestudeerd met behulp van vragenlijsten. De werkzaamheid van het vaccin, ofwel effectiviteit, wordt gedefinieerd als het aantal patiënten die gedurende 6 maanden: geen groei van de uitzaaiingen hebben op een MRI-scan, geen toename van het PSA-gehalte in het bloed hebben, geen morfine middelen nodig hebben vanwege kanker gerelateerde pijn, geen complicatie van het skelet (onder andere een wervelbreuk, zenuwbeklemming of de noodzaak tot radiotherapie vanwege een pijnlijke botuitzaaiing), geen daling van de WHO performance score van een patiënt, en niet starten met behandeling in de vorm van chemotherapie. Voor het nagaan van het effect van de behandeling op de overleving worden de elektronische ziekenhuisdossiers gecontroleerd of wordt er contact opgenomen met de huisarts van de patient.
|
|
| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Safety: during the whole trial
Feasibility: during the whole trial
Quality of life questionnaires: every 6 weeks
Clinical efficacy: imaging (before treatment, 6 weeks after the third vaccination, before second round), PSA (every 6 weeks). In case of stable disease or remission of disease also during the second round of vaccinations, the third round of vaccinations, and during the follow-up of 1 year thereafter, imaging and PSA measurement will be performed. Existance of cancer-related pain/ WHO performance score and start of chemotherapy: during the whole trial. |
Veiligheid: gedurende de hele studie
Uitvoerbaarheid: gedurende de hele studie
Kwaliteit van leven vragenlijsten: elke 6 weken
Klinische effectiviteit: beeldvorming (voor start vaccinaties, 6 weken na de 3e vaccinatie, voor de tweede vaccinatieronde), PSA (elke 6 weken). In het geval van stabiele ziekte of remissie van ziekte dan zal ook gedurende de 2e ronde vaccinaties, de 3e ronde vaccinaties en de follow-up daarna gedurende een jaar, imaging en PSA bepaling plaatsvinden. Nagaan van kanker gerelateerde pijn/WHO performance score/ start behandeling met chemotherapie: gedurende de hele studieperiode |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | Yes |
| E.6.13.1 | Other scope of the trial description |
| Immunogenicity |
| Immunological responses to tumor-associated antigens |
|
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | Yes |
| E.8.2.3.1 | Comparator description |
| mDC vaccinations (n=10) vs pDC vaccinations (n=10) |
|
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 3 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| Yes |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | No |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | No |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| LVLS |
| Laatste polibezoek van de laatst geincludeerde patient |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 3 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
Print
