Clinical Trials Register

Summary
EudraCT Number:	2012-002539-27
Sponsor's Protocol Code Number:	PI2011_843_0001
National Competent Authority:	France - ANSM
Clinical Trial Type:	EEA CTA
Trial Status:	Ongoing
Date on which this record was first entered in the EudraCT database:	2013-04-19
Trial results

Index
A. PROTOCOL INFORMATION
B. SPONSOR INFORMATION
C. APPLICANT IDENTIFICATION
D. IMP IDENTIFICATION
D.8 INFORMATION ON PLACEBO
E. GENERAL INFORMATION ON THE TRIAL
F. POPULATION OF TRIAL SUBJECTS
G. INVESTIGATOR NETWORKS TO BE INVOLVED IN THE TRIAL
N. REVIEW BY THE COMPETENT AUTHORITY OR ETHICS COMMITTEE IN THE COUNTRY CONCERNED
P. END OF TRIAL

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A. Protocol Information

A.1

Member State Concerned

France - ANSM

A.2

EudraCT number

2012-002539-27

A.3

Full title of the trial

Traitement néo-adjuvant des glioblastomes avec déficit neurologique inaugural marqué ou sévère par bévacizumab et témozolomide avant une radiothérapie éventuelle. Etude multicentrique de phase II.

A.3.1

Title of the trial for lay people, in easily understood, i.e. non-technical, language

Traitement néo-adjuvant des glioblastomes avec déficit neurologique inaugural marqué ou sévère par bévacizumab et témozolomide avant une radiothérapie éventuelle.

A.3.2

Name or abbreviated title of the trial where available

TEMOBEVA

A.4.1

Sponsor's protocol code number

PI2011_843_0001

A.7

Trial is part of a Paediatric Investigation Plan

A.8

EMA Decision number of Paediatric Investigation Plan

B. Sponsor Information
B.Sponsor: 1
B.1.1	Name of Sponsor	CHU Amiens
B.1.3.4	Country	France
B.3.1 and B.3.2	Status of the sponsor	Non-Commercial
B.4 Source(s) of Monetary or Material Support for the clinical trial:
B.4.1	Name of organisation providing support	Roche
B.4.2	Country	France
B.5 Contact point designated by the sponsor for further information on the trial
B.5.1	Name of organisation	CHU Amiens
B.5.2	Functional name of contact point	AIT AMER MEZIANE Mohamed
B.5.3	Address:
B.5.3.1	Street Address	Direction de Recherche Clinique et Innovation, 1 place Pauchet
B.5.3.2	Town/ city	Amiens
B.5.3.4	Country	France
B.5.4	Telephone number	33322668060
B.5.5	Fax number	33322667911
B.5.6	E-mail	aitamermeziane.mohamed@chu-amiens.fr

D. IMP Identification
D.IMP: 1
D.1.2 and D.1.3	IMP Role	Test
D.2	Status of the IMP to be used in the clinical trial
D.2.1	IMP to be used in the trial has a marketing authorisation	Yes
D.2.1.1.1	Trade name	Avastin
D.2.1.1.2	Name of the Marketing Authorisation holder	ROCHE
D.2.1.2	Country which granted the Marketing Authorisation	France
D.2.5	The IMP has been designated in this indication as an orphan drug in the Community	No
D.2.5.1	Orphan drug designation number
D.3 Description of the IMP
D.3.1	Product name	Avastin
D.3.4	Pharmaceutical form	Solution for injection
D.3.4.1	Specific paediatric formulation	No
D.3.7	Routes of administration for this IMP	Intravenous use
D.3.11 The IMP contains an:
D.3.11.1	Active substance of chemical origin	Yes
D.3.11.2	Active substance of biological/ biotechnological origin (other than Advanced Therapy IMP (ATIMP)	No
	The IMP is a:
D.3.11.3	Advanced Therapy IMP (ATIMP)	No
D.3.11.3.1	Somatic cell therapy medicinal product	No
D.3.11.3.2	Gene therapy medical product	No
D.3.11.3.3	Tissue Engineered Product	No
D.3.11.3.4	Combination ATIMP (i.e. one involving a medical device)	No
D.3.11.3.5	Committee on Advanced therapies (CAT) has issued a classification for this product	No
D.3.11.4	Combination product that includes a device, but does not involve an Advanced Therapy	No
D.3.11.5	Radiopharmaceutical medicinal product	No
D.3.11.6	Immunological medicinal product (such as vaccine, allergen, immune serum)	No
D.3.11.7	Plasma derived medicinal product	No
D.3.11.8	Extractive medicinal product	No
D.3.11.9	Recombinant medicinal product	No
D.3.11.10	Medicinal product containing genetically modified organisms	No
D.3.11.11	Herbal medicinal product	No
D.3.11.12	Homeopathic medicinal product	No
D.3.11.13	Another type of medicinal product	No
D.IMP: 2
D.1.2 and D.1.3	IMP Role	Test
D.2	Status of the IMP to be used in the clinical trial
D.2.1	IMP to be used in the trial has a marketing authorisation	Yes
D.2.1.1.1	Trade name	Temodal
D.2.1.1.2	Name of the Marketing Authorisation holder	Schering Plough Europe
D.2.1.2	Country which granted the Marketing Authorisation	France
D.2.5	The IMP has been designated in this indication as an orphan drug in the Community	No
D.2.5.1	Orphan drug designation number
D.3 Description of the IMP
D.3.4	Pharmaceutical form	Pillules
D.3.4.1	Specific paediatric formulation	No
D.3.7	Routes of administration for this IMP	Oral use
D.3.11 The IMP contains an:
D.3.11.1	Active substance of chemical origin	Yes
D.3.11.2	Active substance of biological/ biotechnological origin (other than Advanced Therapy IMP (ATIMP)	No
	The IMP is a:
D.3.11.3	Advanced Therapy IMP (ATIMP)	No
D.3.11.3.1	Somatic cell therapy medicinal product	No
D.3.11.3.2	Gene therapy medical product	No
D.3.11.3.3	Tissue Engineered Product	No
D.3.11.3.4	Combination ATIMP (i.e. one involving a medical device)	No
D.3.11.3.5	Committee on Advanced therapies (CAT) has issued a classification for this product	No
D.3.11.4	Combination product that includes a device, but does not involve an Advanced Therapy	No
D.3.11.5	Radiopharmaceutical medicinal product	No
D.3.11.6	Immunological medicinal product (such as vaccine, allergen, immune serum)	No
D.3.11.7	Plasma derived medicinal product	No
D.3.11.8	Extractive medicinal product	No
D.3.11.9	Recombinant medicinal product	No
D.3.11.10	Medicinal product containing genetically modified organisms	No
D.3.11.11	Herbal medicinal product	No
D.3.11.12	Homeopathic medicinal product	No
D.3.11.13	Another type of medicinal product	No

D.8 Information on Placebo

E. General Information on the Trial

E.1 Medical condition or disease under investigation

E.1.1

Medical condition(s) being investigated

Le traitement standard des glioblastomes (GBM) par radiothérapie et témozolomide n’est pas plus efficace que la radiothérapie seule pour les patients atteints d’un GBM avec signes neurologiques inauguraux marqués ou sévères (classe RPA V-VI du RTOG). L’administration précoce de bévacizumab (Avastin) et de témozolomide (Temodal) pourrait augmenter la durée et la qualité de vie et permettre d’augmenter la proportion de patients pouvant recevoir une radiothérapie à visée curative.

E.1.1.1

Medical condition in easily understood language

L’administration précoce de Avastin et Temodal pourrait augmenter la durée et la qualité de vie et permettre d’augmenter la proportion de patients pouvant recevoir une radiothérapie à visée curative.

E.1.1.2

Therapeutic area

Diseases [C] - Cancer [C04]

MedDRA Classification

E.1.2 Medical condition or disease under investigation

E.1.2	Version	14.1
E.1.2	Level	PT
E.1.2	Classification code	10018336
E.1.2	Term	Glioblastoma
E.1.2	System Organ Class	10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps)

E.1.3

Condition being studied is a rare disease

E.2 Objective of the trial

E.2.1

Main objective of the trial

L'objectif principal est d’augmenter de 50 % le taux de survie globale (SG) à un an comparativement à la cohorte des patients du RTOG appartenant à la classe RPA V-VI (28 % de survivants à 12 mois; Li et al, 2011). L’objectif est d’obtenir un taux de survie globale au moins égal à 42 % à 12 mois dans l’étude TEMOBEVA.

E.2.2

Secondary objectives of the trial

1. Durée de survie sans progression clinique et en imagerie (critères RANO, annexe 3).
2. Durée de survie sans dégradation du Statut Neurologique
3. L’évolution de la qualité de vie.
4. Pourcentage de réalisation d’une radiothérapie à visée curative (60 Gy)
5. Evaluation de la tolérance, neurologique ou extra-neurologique

E.2.3

Trial contains a sub-study

E.3

Principal inclusion criteria

o Critères cliniques :
1. Age supérieur ou égal à 18 ans
2. Glioblastome de novo
3. Une preuve histologique est indispensable. Elle nécessite une biopsie cérébrale ou une intervention à crâne ouvert par un neurochirurgien.
Un intervalle minimum de 7 jours est nécessaire entre la biopsie et le début du traitement néo-adjuvant. Un intervalle minimum de 21 jours est nécessaire entre une chirurgie à crâne ouvert et le traitement néo-adjuvant. Le scalp doit être cicatrisé.
4. L’inclusion des patients est réservé aux patients ayant un déficit neurologique inaugural marqué ou sévère (score SN 3 ou SN 4 du MRC) lié à la tumeur (annexe 2)..
5. Les patients ayant un score OMS 3 et 4 (patients avec une perte importante de l’autonomie en relation avec le déficit neurologique) est autorisée.
6. La tumeur doit être jugée irradiable à dose curative (60 Gy en 30 fractions) par un radiothérapeute.
° Critères biologiques
1. Polynucléaires neutrophiles > 1500 /mm3
2. Plaquettes > 100 000/mm3
3. SGOT-SGPT < 5 à la limite supérieure de la normale (LSN)
4. Bilirubine < 1.5 x LSN
5. Créatinine < 1.5 LSN
6. Protéinurie < 2 g/24 heures
° Critères médico-légaux
1. Patient bénéficiant d’une assurance maladie
2. Consentement signé par le patient s’il est lucide, ou à défaut par la personne de confiance

E.4

Principal exclusion criteria

• Patients sans déficit neurologique (SN 0) ou porteurs de déficit neurologique modéré (SN 1 ou SN 2).
• En cas de déficit neurologique initial SN 3-4, l’intérêt d’une chirurgie de décompression doit être discuté. Si la chirurgie est récusée, un essai de corticothérapie d’au moins 4 jours, par au moins 1.5 mg/kg/jour d’équivalent-prednisone, doit être réalisé. Si la chirurgie et/ou la corticothérapie permettent de revenir à un score neurologique SN 0, 1 ou 2 avec retour à une classe RPA III, IV ou V, le patient n’est pas incluable et doit être traité selon un schéma de radiochimiothérapie conventionnel avec témozolomide (schéma de Stupp).
• Tumeur multifocale ou dont le volume trop important ne permet pas d’envisager une radiothérapie à visée curatrice à la dose de 60 Gy.
• Antécédents de chimiothérapie, (y compris Gliadel) et /ou de radiothérapie.
• Hémorragie cérébrale ou intratumorale sur l’IRM de diagnostic. Toutefois les micro-hémorragies, les dépôts d’hémosidérine ou les hémorragies secondaires à la biopsie ou à la chirurgie ne sont pas une contrindication.
• Pathologie concomitante grave non contrôlée, dont un autre cancer en évolution (à l’exception de tumeur cutanée opérée, cancer in situ du col utérin ou du sein traités).
• Infection non contrôlée
• Hypertension artérielle non contrôlée (PAS > 160 mm Hg) malgré un traitement optimisé
• Coronaropathie ou artériopathie instable. Anévrysme évolutif. Infarctus du myocarde datant de moins de 6 mois.
• Accident vasculaire cérébral ou artériel périphérique datant de moins de 6 mois.
• Insuffisance cardiaque > grade II NYHA
• Maladie hémorragipare (hémophilie, Willebrandt...)
• Syndrome néphrotique avec protéinurie > 2 g/24 h
• Antécédents d’hémoptysie datant de moins de 1 mois.
• Embolie pulmonaire datant de moins de 1 mois.
• Traitement anticoagulant ou antiagrégant plaquettaire en cours. Si cela est possible, ces traitements doivent être arrêtés avant l’inclusion après avis d’un cardiologue ou d’un angiologue.
• Intervention chirurgicale (autre que la craniotomie ou la biopsie stéréotaxique) datant de moins d’un mois ou intervention chirurgicale indispensable et prévisible.
• Antécédents de fistule digestive ou de perforation intestinale dont la résolution date de moins de 6 mois.
• Patiente enceinte ou allaitante (contraception à prescrire si nécessaire)
• Patients sous tutelle ou curatelle

E.5 End points

E.5.1

Primary end point(s)

Le critère de jugement principal est le taux de survie dans les 12 mois suivant l’inclusion du patient. Le critère est décrit en termes de pourcentage de survivants à 12 mois.
La survie de population sera figurée sous la forme d’une courbe dressée selon la méthode de Kaplan-Meyer avec la durée de vie du patient comme critère d’évaluation. La durée de vie sera définie comme le délai entre la date d’inclusion et la date de décès ou de dernières nouvelles du patient.

E.5.2

Secondary end point(s)

1. Durée de survie sans progression clinique et radiologique, soit le délai en jours entre l’inclusion et l’IRM montrant une progression selon les critères RANO et/ou une dégradation clinique, ou la date de décès. Les IRM seront faites moins de 30 jours avant l’inclusion, puis juste avant la radiothérapie, correspondant ainsi avec l’IRM de centrage, puis tous les 2 mois après la radiothérapie jusqu’ à la progression ou au décès.
2. Durée de survie sans dégradation du statut neurologique, coté selon l’échelle du MRC (cf annexe), soit le délai en jours entre l’inclusion et le moment de la dégradation neurologique relative d’au moins un point, colligée dans le dossier médical par un investigateur, ou la date de décès. Le statut neurologique sera décrit et coté à l’inclusion, juste avant la radiothérapie, puis tous les mois après la radiothérapie jusqu’ à la progression ou au décès.
3. Le score de Qualité de Vie, mesurée par le test QLQ-C30 avec le module BN20 spécifique des tumeurs cérébrales (annexe). La QDV sera colligée à l’inclusion, puis tous les 2 mois jusqu’ à la progression ou au décès.
4. Réalisation complète d’une radiothérapie à visée curative (60 Gy) présentée sous forme de pourcentage.
5. Evaluation de la tolérance neurologique ou extra-neurologique, selon l’échelle NCI-CTCAE version 4.0 (site web = http://evs.nci.nih.gov/ftp1/CTCAE/CTCAE_4.03_2010-06.)

E.6 and E.7 Scope of the trial

E.6

Scope of the trial

E.6.1

Diagnosis

E.6.2

Prophylaxis

E.6.3

Therapy

Yes

E.6.4

Safety

E.6.5

Efficacy

Yes

E.6.6

Pharmacokinetic

E.6.7

Pharmacodynamic

E.6.8

Bioequivalence

E.6.9

Dose response

E.6.10

Pharmacogenetic

E.6.11

Pharmacogenomic

E.6.12

Pharmacoeconomic

E.6.13

Others

E.7

Trial type and phase

E.7.1

Human pharmacology (Phase I)

E.7.1.1

First administration to humans

E.7.1.2

Bioequivalence study

E.7.1.3

Other

E.7.1.3.1

Other trial type description

E.7.2

Therapeutic exploratory (Phase II)

Yes

E.7.3

Therapeutic confirmatory (Phase III)

E.7.4

Therapeutic use (Phase IV)

E.8 Design of the trial

E.8.1

Controlled

E.8.1.1

Randomised

E.8.1.2

Open

E.8.1.3

Single blind

E.8.1.4

Double blind

E.8.1.5

Parallel group

E.8.1.6

Cross over

E.8.1.7

Other

E.8.2

Comparator of controlled trial

E.8.2.1

Other medicinal product(s)

E.8.2.2

Placebo

E.8.2.3

Other

E.8.3

The trial involves single site in the Member State concerned

E.8.4

The trial involves multiple sites in the Member State concerned

Yes

E.8.4.1

Number of sites anticipated in Member State concerned

E.8.5

The trial involves multiple Member States

E.8.6 Trial involving sites outside the EEA

E.8.6.1

Trial being conducted both within and outside the EEA

E.8.6.2

Trial being conducted completely outside of the EEA

E.8.7

Trial has a data monitoring committee

E.8.8

Definition of the end of the trial and justification where it is not the last visit of the last subject undergoing the trial

E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial

E.8.9.1

In the Member State concerned years

E.8.9.1

In the Member State concerned months

E.8.9.1

In the Member State concerned days

F. Population of Trial Subjects

F.1 Age Range

F.1.1

Trial has subjects under 18

F.1.1.1

In Utero

F.1.1.2

Preterm newborn infants (up to gestational age < 37 weeks)

F.1.1.3

Newborns (0-27 days)

F.1.1.4

Infants and toddlers (28 days-23 months)

F.1.1.5

Children (2-11years)

F.1.1.6

Adolescents (12-17 years)

F.1.2

Adults (18-64 years)

Yes

F.1.2.1

Number of subjects for this age range:

F.1.3

Elderly (>=65 years)

Yes

F.2 Gender

F.2.1

Female

Yes

F.2.2

Male

Yes

F.3 Group of trial subjects

F.3.1

Healthy volunteers

F.3.2

Patients

Yes

F.3.3

Specific vulnerable populations

F.3.3.1

Women of childbearing potential not using contraception

F.3.3.2

Women of child-bearing potential using contraception

Yes

F.3.3.3

Pregnant women

F.3.3.4

Nursing women

F.3.3.5

Emergency situation

F.3.3.6

Subjects incapable of giving consent personally

F.3.3.7

Others

F.4 Planned number of subjects to be included

F.4.1

In the member state

F.5

Plans for treatment or care after the subject has ended the participation in the trial (if it is different from the expected normal treatment of that condition)

LE suivi obligatoire à cette étude s'arrete à 12 mois. Le suivi de patient au dela de cette période sera laissé à l'appréciation du médecin en charge du patient.

G. Investigator Networks to be involved in the Trial

N. Review by the Competent Authority or Ethics Committee in the country concerned

Competent Authority Decision

Authorised

Date of Competent Authority Decision

2013-03-05

Ethics Committee Opinion of the trial application

Favourable

Ethics Committee Opinion: Reason(s) for unfavourable opinion

Date of Ethics Committee Opinion

2012-12-19

P. End of Trial
P.	End of Trial Status	Ongoing

Select Country:	Select Age Range:
Select Trial Status:	Select Trial Phase:
Select Gender:
Select Date Range: to
Select Rare Disease:
IMP with orphan designation in the indication
Orphan Designation Number:
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