| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Mantle Cell Lymphoma |
| Linfoma de células de manto |
|
| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
|
| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 17.1 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10061275 |
| E.1.2 | Term | Mantle cell lymphoma |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
|
| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| The primary objective of the trial is to evaluate whether the addition of lenalidomide to standard rituximab-maintenance improves progression free survival (PFS) compared to standard rituximab maintenance after response to induction chemotherapy in older patients with mantle cell lymphoma not suitable for autologous stem cell transplantation |
| Evaluar si la adición de lenalidomida a rituximab de mantenimiento mejora la supervivencia libre de progresión (SLP) en comparación con el mantenimiento con rituximab estándar después de la respuesta a la quimioterapia de inducción en pacientes con 60 o más años con linfoma de células del manto no aptos para el trasplante autólogo de células madre. |
|
| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
The secondary efficacy objectives are:
? to compare efficacy and safety of the maintenance regimens in terms of secondary endpoints
? to evaluate whether the introduction of cytarabine into induction improves clinical outcome compared to standard R-CHOP in older patients with mantle cell lymphoma not suitable for autologous stem cell transplantation |
? Comparar la eficacia y la seguridad de los regímenes de mantenimiento en términos de criterios de valoración secundarios.
? Evaluar si la introducción de citarabina en la inducción mejora el resultado clínico en comparación con el estándar R-CHOP en pacientes con 60 o más años con linfoma de células del manto no aptos para el trasplante autólogo de células madre. |
|
| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
? signed informed consent form
? Biopsy-proven mantle cell lymphoma according to WHO classification, including evidence of cyclin D1 overexpression or the translocation t(11;14)(q13;q32).
? ? 60 years of age and ineligible for autologous transplant
? Ann Arbor stage II-IV
? previously untreated
? ECOG performance status ? 2
? Male subjects must:
- agree to use a condom during sexual contact with a woman of childbearing potential, even if they have had a vasectomy, throughout lenalidomide/placebo therapy
- agree to not donate semen during lenalidomide therapy.
? All subjects must:
- have an understanding that the lenalidomide could have a potential teratogenic risk.
- agree to abstain from donating blood while taking lenalidomide therapy
- agree not to share study medication with another person.
- be counseled about pregnancy precautions and risks of fetal exposure.
? Additional criteria for randomization in maintenance phase :
- CR, CRu or PR after induction treatment, determined as per Cheson 1999 criteria by investigator
- During the run-in period of 6 months starting from the date of the first patient randomized in the trial: in case of direct randomization into maintenance phase, patient must have been treated in first line by 6-8 cycles of R-CHOP.
To be randomized for maintenance, the patient must satisfy all inclusion criteria for randomization 1 and the following additional criteria:
- CR, CRu or PR after induction treatment, determined as per Cheson 1999 criteria (see Appendix G, {20} by investigator even for patients enrolled during the run-in phase.
- During the run-in period of 6 months starting from the date of the first randomization in the trial: in case of direct randomization into maintenance phase, patient must have been treated in first line by 6-8 cycles of R-CHOP |
? HIP+CI firmado
? Linfoma de células del manto demostrado por biopsia, según la clasificación de la OMS, incluyendo la evidencia de sobreexpresión de la ciclina D1 o la translocación t(11;14)(q13;q32)
? ? 60 años y no elegible para trasplante autólogo
? Estadio Ann Arbor II-IV
? Sujetos no tratados previamente (excepto para los pacientes aleatorizados directamente para el tratamiento de mantenimiento que recibirán 8 R-CHOP antes de entrar en el ensayo)
? ECOG ? 2
? Los pacientes varones deberán:
- estar de acuerdo en usar preservativo durante el contacto sexual con una mujer en edad fértil, incluso si se han sometido a una vasectomía, durante todo el tratamiento con lenalidomida
- estar de acuerdo a no donar semen durante el tratamiento con lenalidomida.
? Todos los pacientes deberán:
- tener conocimiento de que la lenalidomida podría tener un potencial riesgo teratógeno.
- estar de acuerdo en abstenerse de donar sangre mientras estén tomando la terapia con lenalidomida
- comprometerse a no compartir la medicación del estudio con otra persona.
- ser asesorados sobre las precauciones y los riesgos de la exposición del feto durante el embarazo
Criterios adicionales para la aleatorización en la fase de mantenimiento:
- RC, RCu o RP después del tratamiento de inducción, determinado según criterios Cheson 1999 por el investigador.
- Durante el período de experimentación de 6 meses a contar desde la fecha del primer paciente aleatorizado en el ensayo: en el caso de aleatorización directa en la fase de mantenimiento, el paciente debe haber sido tratado en la primera línea por 6-8 ciclos de R-CHOP. |
|
| E.4 | Principal exclusion criteria |
? Female of child-bearing potential (without natural menopause for at least 24 consecutive months, a hysterectomy or bilateral oophorectomy)
? Any of the following laboratory abnormalities, if not related to lymphoma:
- Absolute neutrophils count (ANC) <1,000 /mm3 (1.0 x 109/L) if not result of a BM infiltration.
- Platelet count < 75,000/mm3 (75 x 109/L) if not result of a BM infiltration.
- Serum aspartate transaminase (AST/SGOT) or alanine transaminase (ALT/SGPT) >3.0 x upper limit of normal.
- Serum total bilirubin > 1.5 UNL (except if due to Gilbert?s syndrome)
? Calculated creatinine clearance (Cockcroft-Gault formula or MDRD) < 30 mL /min.
? Central nervous system involvement by lymphoma
? Contraindication for medicamentous DVT prophylaxis
? Prior history of malignancies other than MCL unless the subject has been free of the disease for ? 5 years (Exceptions: Basal or squamous cell carcinoma of the skin, Carcinoma in situ of the cervix or of the breast, Incidental histologic finding of prostate cancer (TNM stage of T1a or T1b).
? Any serious medical condition, laboratory abnormality, or psychiatric illness that would prevent the patient to receive the study medication as planned.
? Poor cardiac fuction (LVEF < 50%) on echecardiography
? Seropositivity for human immunodeficiency virus (HIV, mandatory test)
Seropositivity for hepatitis C virus (HCV, mandatory test),
Active viral infection with hepatitis B virus (HBV, mandatory test):
- HBsAg positive
- HBsAg negative, anti-HBs positive and anti-HBc positive
? Uncontrolled illness including, but not limited to:
- Active infection requiring parenteral antibiotics
- Uncontrolled diabetes mellitus
- Chronic symptomatic congestive heart failure (Class NYHA III or IV).
- Unstable angina pectoris, angioplasty, stenting, or myocardial infarction within 6 months
- Clinically significant cardiac arrhythmia that is symptomatic or requires treatment, or asymptomatic sustained ventricular tachycardia.
? Prior ? Grade 3 allergic hypersensitivity to thalidomide.
? Prior ? Grade 3 rash or any desquamating (blistering) rash while taking thalidomide.
? Subjects with ? Grade 2 neuropathy.
? Known anti-murine antibody (HAMA) reactivity or known hypersensitivity to murine antibodies
? Prior use of lenalidomide.
? Participation in another clinical trial within three weeks before randomization in this study
Additional exclusion criteria for randomization in maintenance phase:
- SD or PD after induction treatment determined as per Cheson 1999 criteria assessed by investigator.
- Patients who had not received at least 6 cycles of R-CHOP21 or 2 cycles of R-CHOP21 / 2 cycles of R-HAD28 (alternating)
- Patients with serious underlying medical conditions, which could impair the ability to receive maintenance treatment
- Calculated creatinine clearance (Cockcroft-Gault formula or MDRD) of < 30 mL /min at screening for maintenance.
- ANC < 1,000 cells/mm³ (1.0 X 109/L) at screening for maintenance;
- Platelet count < 50,000 cells/mm³ (50 X 109/L) at screening for maintenance.
The presence of any exclusion criteria of randomization 1 or of the following criteria will exclude a subject from enrollment in the maintenance phase:
- SD or PD after induction treatment determined as per Cheson 1999 criteria (see Appendix G, {25} by investigator.
- Patient treated by induction immuno-chemotherapy other than 6-8 cycle of R-CHOP21 or 2-3 cycles of R-CHOP21 / 2-3 cycles of R-HAD28 (alternating)
- Patients with serious underlying medical conditions, which could impair the ability to receive maintenance treatment
- Calculated creatinine clearance (Cockcroft-Gault formula or MDRD) of < 30 mL / min at screening for maintenance.
- ANC is < 1,000 cells/mm³ (1.0 X 109/L) at screening for maintenance;
- Platelet count is < 50,000 cells/mm³ (50 X 109/L) at screening for maintenance. |
? Mujer de edad fértil (sin menopausia natural durante al menos 24 meses consecutivos, una histerectomía u ooforectomía bilateral)
? Cualquiera de las siguientes anomalías de laboratorio, si no están relacionadas con el linfoma:
- Recuento de neutrófilos absolutos (RNA) <1,000 / mm3 (1.0 x 109 / L) si no resulta de una infiltración de MO
- Recuento de plaquetas <75.000 / mm3 (75 x 109 / l) si no resulta de una infiltración de MO
- Suero aspartato transaminasa (AST / SGOT) o alanina transaminasa (ALT / SGPT)> 3,0 veces el límite superior normal ( LSN)
- Suero de bilirrubina total> 1,5 LSN (excepto si se debe al síndrome de Gilbert)
? Aclaramiento de creatinina calculado (fórmula de Cockcroft-Gault o MDRD) <30 mL / min.
? Implicación del sistema nervioso central por el linfoma
? Contraindicaciones para la profilaxis medicamentosa de la trombosis venosa profunda para los pacientes con alto riesgo de trombosis venosa profunda
? Antecedentes de enfermedades malignas diferentes a LCM a menos que el sujeto haya estado libre de la enfermedad durante ? 5 años (Excepciones: carcinoma de células basales o escamosas de la piel, el carcinoma in situ del cuello uterino o de mama, hallazgo histológico casual de cáncer de próstata (estadio TNM de T1a o T1b)).
? Cualquier condición médica grave, anomalías de laboratorio o enfermedad psiquiátrica que impida que el paciente reciba la medicación del estudio según lo planeado.
? Función cardiaca pobre (FEVI <50%) en el ecocardiograma
? Seropositividad para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH, prueba obligatoria)
? La seropositividad para la hepatitis C (VHC, prueba obligatoria),
? Infección viral activa con el virus de la hepatitis B (VHB, prueba obligatoria):
- HBsAg positivo
- HBsAg negativo, anti-HBs positivo y anti-HBc positivo
? Enfermedad no controlada, incluyendo, pero no limitado a:
- La infección activa que requiere antibióticos parenterales
- Diabetes mellitus no controlada
-Insuficiencia cardíaca congestiva crónica sintomática (NYHA Clase III o IV).
-Angina de pecho inestable, angioplastia, colocación de stent, o infarto de miocardio dentro de los últimos 6 meses
-Arritmia cardiaca clínicamente significativa que es sintomática o requiere tratamiento, o taquicardia ventricular sostenida asintomática.
? Antes ? Grado 3 hipersensibilidad alérgica a la talidomida.
? Antes ? Grado 3 erupción o cualquier erupción descamativa (ampollas) mientras está tomando talidomida.
? Sujetos con neuropatía ? Grado 2
? Reactividad conocida a anticuerpo anti-murino (HAMA) reactividad o hipersensibilidad conocida a los anticuerpos murinos
? Uso previo de lenalidomida.
? Participación en otro ensayo clínico dentro de tres semanas antes de la aleatorización en este estudio.
Criterios adicionales para la aleatorización en la fase de mantenimiento:
- SD o PD después del tratamiento de inducción determinado según criterios Cheson 1999 evaluados por el investigador.
- Pacientes que no hayan recibido al menos 6 ciclos de R-CHOP21 o 2 ciclos de R-CHOP21 / 2 ciclos de R-HAD28 (alternativamente).
- Pacientes con graves condiciones médicas subyacentes, lo que podría perjudicar la capacidad de recibir tratamiento de mantenimiento.
- Aclaramiento de creatinina calculado (fórmula de Cockcroft-Gault o MDRD) <30 ml / min en la selección para el mantenimiento.
- CAN <1000 células / mm³ (1,0 X 109 / L) en la selección para el mantenimiento.
- El recuento de plaquetas <50.000 células / mm ³ (50 X 109 / L) en la selección para el mantenimiento. |
|
| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| progression free survival (PFS). |
| Supervivencia libre de progresión (SLP) |
|
| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
From randomization for maintenance to progression or death from any cause.
Tumor assessment (clinical examination, laboratory tests, CT scan, bone marrow examination) will be performed at baseline, at the end of induction and of maintenance and every 6 months during maintenance and follow-up period. |
Desde la aleatorización por mantenimiento hasta la progresión o muerte por cualquier causa.
La evaluación del tumor (examen clínico, pruebas de laboratorio, tomografía computarizada, examen de la médula ósea) se realizará al inicio, al final de la inducción y de mantenimiento y cada 6 meses durante el mantenimiento y el período de seguimiento. |
|
| E.5.2 | Secondary end point(s) |
? PR/CRu to CR and PR to CRu conversion during maintenance
? overall survival from first randomization to death from any cause
? overall survival from second randomization to death from any cause
? complete and overall response rates (based on Cheson 1999 criteria) at midterm and end of induction,
? time to treatment failure, remission duration
? safety according to NCI CTCAE (v 4.0)
? secondary primary malignancies rates after lenalidomide vs. no lenalidomide
? Minimal residual disease (MRD) levels in peripheral blood and bone marrow at midterm and at the end of induction, after one and two years of maintenance and during follow-up until progression or 2.5 year after randomization of last patient in maintenance whichever comes first
? Exploratory : response assessment according to Cheson 2007 criteria including FDG-PET evaluation |
? Conversión de RP/RCu a RC y de RP a RCu durante el mantenimiento.
? Supervivencia global desde la primera aleatorización hasta la muerte por cualquier causa.
? Supervivencia global desde la segunda aleatorización hasta la muerte por cualquier causa.
? Tasas de respuesta completa y global (en base a criterios Cheson 1999) a mitad de período y final de la inducción.
? Tiempo hasta el fracaso del tratamiento, duración de la remisión.
? Seguridad de acuerdo con el NCI CTCAE (v 4.0).
? Tasas de tumores malignos primarios secundarios después de lenalidomida vs no lenalidomida.
? Niveles de enfermedad mínima residual (EMR) en sangre periférica y médula ósea a mitad de período y al final de la inducción, después de uno y dos años de mantenimiento y durante el seguimiento hasta la progresión o 2,5 años después de la aleatorización del último paciente en mantenimiento, lo que ocurra primero.
? Exploratorio: Evaluación de la respuesta de acuerdo a criterios Cheson 2007 incluyendo la evaluación FDG-PET. |
|
| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
? investigator-assessed progression free survival: from randomization for maintenance
? overall survival: from first randomization to death from any cause
? remission rates, time to treatment failure, remission duration: all duration of the study
? minimal residual disease (MRD) levels: at end of induction, after one and two years of maintenance
? safety according to NCI CTCAE (v 4.0): all duration of the study
? PR to CR conversion: during maintenance
? the rates of secondary neoplasias after lenalidomide vs. no lenalidomide: after starting maintenance treatment |
? Supervivencia libre de progresión evaluada por el investigador: desde la aleatorización para el mantenimiento
? Supervivencia global desde la primera aleatorización hasta la muerte por cualquier causa.
? Tasas de remisión, tiempo hasta el fracaso del tratamiento, duración de la remisión en toda la duración del estudio.
? Niveles de enfermedad mínima residual (EMR): al final de la inducción, después de uno y dos años de mantenimiento.
? Seguridad de acuerdo con el NCI CTCAE (v 4.0) en toda la duración del estudio.
? Conversión de RP/RCu a RC y de RP a RCu durante el mantenimiento.
? Tasas de tumores malignos secundarios después de lenalidomida vs. no lenalidomida: después de iniciar el tratamiento de mantenimiento |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 4 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 13 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 180 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| Last visit of the last subject undergoing the trial |
| Última visita del último sujeto sometido al ensayo |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 8 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 8 |
Print
