E.1 Medical condition or disease under investigation |
E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
Mantle Cell Lymphoma |
Lymphome du manteau |
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E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
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E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
MedDRA Classification |
E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 14.1 |
E.1.2 | Level | PT |
E.1.2 | Classification code | 10061275 |
E.1.2 | Term | Mantle cell lymphoma |
E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
E.2 Objective of the trial |
E.2.1 | Main objective of the trial |
The primary objective of the trial is to evaluate whether the addition of lenalidomide to standard rituximab-maintenance improves progression free survival (PFS) compared to standard rituximab maintenance after response to induction chemotherapy in older patients with mantle cell lymphoma not suitable for autologous stem cell transplantation |
L'objectif principal de l'étude est d'évaluer si l'ajout de lenalidomide à un traitement de maintenance par rituximab améliore la survie sans progression comparé à la maintenance standart par rituximab chez des sujets âgés présentant un lymphome du manteau ayant répondu à un traitement d'induction et inéligible pour une autogreffe. |
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E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
The secondary efficacy objectives are: • to compare efficacy and safety of the maintenance regimens in terms of secondary endpoints • to evaluate whether the introduction of cytarabine into induction improves clinical outcome compared to standard R-CHOP in older patients with mantle cell lymphoma not suitable for autologous stem cell transplantation
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Les objectifs secondaires d'efficacité sont de : • comparer l'efficacité et la tolérance des régimes de maintenance selon les critères secondaires • évaluer si l'ajout de cytarabine dans le traitement d'induction améliore la réponse clinique comparé au traitement standard R-CHOP chez les sujets âgés ayant un lymphome du manteau non éligibles pour une autogreffe. |
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E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
E.3 | Principal inclusion criteria |
• signed informed consent form • Biopsy-proven mantle cell lymphoma according to WHO classification, including evidence of cyclin D1 overexpression or the translocation t(11;14)(q13;q32). • ≥ 60 years of age and ineligible for autologous transplant • Ann Arbor stage II-IV • previously untreated • ECOG performance status ≤ 2 • Male subjects must: - agree to use a condom during sexual contact with a woman of childbearing potential, even if they have had a vasectomy, throughout lenalidomide/placebo therapy - agree to not donate semen during lenalidomide therapy. • All subjects must: - have an understanding that the lenalidomide could have a potential teratogenic risk. - agree to abstain from donating blood while taking lenalidomide therapy - agree not to share study medication with another person. - be counseled about pregnancy precautions and risks of fetal exposure.
• Additional criteria for randomization in maintenance phase : - CR, CRu or PR after induction treatment, determined as per Cheson 1999 criteria by investigator - During the run-in period of 6 months starting from the date of the first patient randomized in the trial: in case of direct randomization into maintenance phase, patient must have been treated in first line by 6-8 cycles of R-CHOP.
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• signature d'un consentement éclairé • lymphome du manteau histologique prouvé selon la classification OMS, incluant la présence d'une surexpression de la cycline D1 ou la translocation t(11;14)(q13;q32). • ≥ 60 ans et inéligible pour une autogreffe • Stade Ann Arbor II-IV • Non antérieurement traité • Performance status ECOG ≤ 2 • Les hommes doivent: - accepter d'utiliser un préservatif lors de rapports sexuels avec une femme en age de procréer, même s'il a subit une vasectomie et ce pendant tout le traitement par lenalidomide - accepter de ne pas faire de don de sperme pendant tout le traitement par lenalidomide • Tous les sujets doivent: - avoir compris que la prise de lenalidomide peut présenter un risque tératogène - accepter de ne pas faire de don de sang pendant tout le traitement par lenalidomide - accepter de ne pas partager le traitement à l'essai avec d'autre personnes - être conseillés sur la prévention des grossesses et les risques d'exposition foetale
• Critères additionnels pour la randomisation en maintenance : - en RC, RCi ou RP après le traitement d'induction déterminé par l’investigateur selon les critères de Cheson, 1999 - pendant une période de 6 mois débutant à la date de randomisation du premier patient dans l’étude : pour pouvoir être randomisé directement en maintenance, le patient doit avoir reçu un traitement d'induction de 6 à 8 R-CHOP.
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E.4 | Principal exclusion criteria |
• Female of child-bearing potential (without natural menopause for at least 24 consecutive months, a hysterectomy or bilateral oophorectomy) • Any of the following laboratory abnormalities, if not related to lymphoma: - Absolute neutrophils count (ANC) <1,000 /mm3 (1.0 x 109/L) if not result of a BM infiltration. - Platelet count < 75,000/mm3 (75 x 109/L) if not result of a BM infiltration. - Serum aspartate transaminase (AST/SGOT) or alanine transaminase (ALT/SGPT) >3.0 x upper limit of normal. - Serum total bilirubin > 1.5 UNL (except if due to Gilbert’s syndrome) • Calculated creatinine clearance (Cockcroft-Gault formula or MDRD) < 30 mL /min. • Central nervous system involvement by lymphoma • Contraindication for medicamentous DVT prophylaxis • Prior history of malignancies other than MCL unless the subject has been free of the disease for ≥ 5 years (Exceptions: Basal or squamous cell carcinoma of the skin, Carcinoma in situ of the cervix or of the breast, Incidental histologic finding of prostate cancer (TNM stage of T1a or T1b). • Any serious medical condition, laboratory abnormality, or psychiatric illness that would prevent the patient to receive the study medication as planned. • Seropositivity for human immunodeficiency virus (HIV, mandatory test) Seropositivity for hepatitis C virus (HCV, mandatory test), Active viral infection with hepatitis B virus (HBV, mandatory test): - HBsAg positive - HBsAg negative, anti-HBs positive and anti-HBc positive • Uncontrolled illness including, but not limited to: - Active infection requiring parenteral antibiotics - Uncontrolled diabetes mellitus - Chronic symptomatic congestive heart failure (Class NYHA III or IV). - Unstable angina pectoris, angioplasty, stenting, or myocardial infarction within 6 months - Clinically significant cardiac arrhythmia that is symptomatic or requires treatment, or asymptomatic sustained ventricular tachycardia. • Prior ≥ Grade 3 allergic hypersensitivity to thalidomide. • Prior ≥ Grade 3 rash or any desquamating (blistering) rash while taking thalidomide. • Subjects with ≥ Grade 2 neuropathy. • Known anti-murine antibody (HAMA) reactivity or known hypersensitivity to murine antibodies • Prior use of lenalidomide. • Participation in another clinical trial within three weeks before randomization in this study
Additional exclusion criteria for randomization in maintenance phase: - SD or PD after induction treatment determined as per Cheson 1999 criteria assessed by investigator. - Patients who had not received at least 6 cycles of R-CHOP21 or 2 cycles of R-CHOP21 / 2 cycles of R-HAD28 (alternating) - Patients with serious underlying medical conditions, which could impair the ability to receive maintenance treatment - Calculated creatinine clearance (Cockcroft-Gault formula or MDRD) of < 30 mL /min at screening for maintenance. - ANC < 1,000 cells/mm³ (1.0 X 109/L) at screening for maintenance; - Platelet count < 50,000 cells/mm³ (50 X 109/L) at screening for maintenance.
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• Femme en âge de procréer • Toute anomalie biologique suivante sauf si liée au lymphome: - Neutrophiles <1,000 /mm3 (1.0 x 109/L) si non relié à un envahissement médullaire - Plaquettes < 75,000/mm3 (75 x 109/L) si non relié à un envahissement médullaire - Aspartate transaminase sérique (AST/SGOT) ou alanine transaminase (ALT/SGPT) >3.0 fois la normale supérieure - Bilirubine sérique totale > 1.5 fois la normale supérieure (sauf si dû à un syndrome de Gilbert) - Clearance de la créatinine (selon Cockcroft-Gault ou MDRD) < 30 mL /min. • Envahissement neuroméningé • Contre-indication pour la prise d'un traitement prophylactique de la thrombose veineuse profonde • Antécédent de cancer autre que le lymphome du manteau sauf si le sujet est dépourvu de la maladie depuis plus de 5 ans (Exception: carcinome basocellulaire cutané, in-situ utérin ou du sein, cancer de la prostate (stade TNM T1a ou T1b). • Pathologie sérieuse, anomalie biologique ou maladie psychiatrique empêchant le sujet de recevoir le traitement à l'essai comme prévu. • sérologie HIV positive, hépatite B ou C active • Pathologie sérieuse non contrôlée incluant mais non limité à: - Infection active nécessitant une antibiothérapie parentérale - Diabète non contrôlé - Défaillance cardiaque congestive symptomatique chronique (NYHA III ou IV). - Angine de poitrine instable, angioplastie, stent ou infarctus du myocarde dans les 6 mois - Arythmie cardiaque cliniquement significative qui est symptomatique, requière un traitement, ou tachycardie ventriculaire asymptomatique prolongée. • Réaction d'hypersensibilité à la thalidomide ≥ Grade 3. • Rash ou desquamation pendant la prise de thalidomide≥ Grade 3. • Neuropathie ≥ Grade 2. • Hypersensibilité connue à un anticorps murin • Traitement antérieur par lenalidomide. • Participation à un autre essai clinique dans les 3 semaines précédant la randomisation dans l'étude.
Critères additionnels pour la randomisation en maintenance : - maladie stable ou progression après le traitement d'induction évalué par l’investigateur selon les critères de Cheson, 1999 - Patient n’ayant pas reçu au moins 6 cycles de R-CHOP ou 2 cycles of R-CHOP21 / 2 cycles of R-HAD28 alternés - Pathologie sérieuse sous-jacentes, qui pourrait empêcher le patient de recevoir le traitement de maintenance - Clearance de la créatinine (selon Cockcroft-Gault ou MDRD) < 30 mL /min. - Neutrophiles < 1,000 /mm³ (1.0 X 109/L); - Plaquettes < 50,000 /mm³ (50 X 109/L). |
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E.5 End points |
E.5.1 | Primary end point(s) |
progression free survival (PFS). |
Survie sans progression |
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E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
From randomization for maintenance to progression or death from any cause. Tumor assessment (clinical examination, laboratory tests, CT scan, bone marrow examination) will be performed at baseline, at the end of induction and of maintenance and every 6 months during maintenance and follow-up period. |
Depuis la randomisation pour le traitement de maintenance jusqu'à progression ou décès quelque soit la cause. L'évaluation de la tumeur (examen clinique, test de laboratoire, scanner, biopsie de moelle osseuse) sera faite en baseline, en fin de traitement d'induction et de maintenance et tous les 6 mois pendant la maintenance et la période de suivie. |
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E.5.2 | Secondary end point(s) |
• PR/CRu to CR and PR to CRu conversion during maintenance • overall survival from first randomization to death from any cause • overall survival from second randomization to death from any cause • complete and overall response rates (based on Cheson 1999 criteria) at midterm and end of induction, • time to treatment failure, remission duration • safety according to NCI CTCAE (v 4.0) • secondary primary malignancies rates after lenalidomide vs. no lenalidomide • Minimal residual disease (MRD) levels in peripheral blood and bone marrow at midterm and at the end of induction, after one and two years of maintenance and during follow-up until progression or 2.5 year after randomization of last patient in maintenance whichever comes first • Exploratory : response assessment according to Cheson 2007 criteria including FDG-PET evaluation |
• Conversion RP/RCi en RC et RP en RCi pendant la maintenance • Survie globale depuis la randomisation pour l’induction jusqu’au décès quel qu’en soit la cause • Survie sans progression à partir de la randomisation pour la maintenance • Taux de réponse complète et taux de réponse (selon les critères de Cheson 1999) à l’évaluation de mi-traitement d’induction et en fin d’induction • Temps jusqu'à l'échec du traitement, durée de rémission • Tolérance selon les NCI CTCAE (v 4.0) • Taux de cancers secondaires après lenalidomide vs. sans lenalidomide • Maladie résiduelle minimale (MRD) dans le sang périphérique et la moelle osseuse à mi traitement d’induction, à la fin du traitement d’induction, après 1 et 2 ans de traitement de maintenance et au cours du suivi jusqu’à progression ou jusqu’à 2,5 ans après la randomisation du dernier patient en maintenance • Exploratoire : Evaluation de la réponse selon Cheson 2007 (incluant l’évaluation par TEP scan)
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E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
• investigator-assessed progression free survival: from randomization for maintenance • overall survival: from first randomization to death from any cause • remission rates, time to treatment failure, remission duration: all duration of the study • minimal residual disease (MRD) levels: at end of induction, after one and two years of maintenance • safety according to NCI CTCAE (v 4.0): all duration of the study • PR to CR conversion: during maintenance • the rates of secondary neoplasias after lenalidomide vs. no lenalidomide: after starting maintenance treatment |
• Survie sans progression évaluée par l'investigateur: depuis la randomisation pour la maintenance • Survie globale: depuis la 1ère randomisation jusqu'au décès quelle qu'en soit la cause • taux de rémission, temps jusqu'à l'échec du traitement, durée de rémission: tout au long de l'étude • Maladie résiduelle minimale (MRD): à la fin de l'induction, après 1 et 2 ans de maintenance • Tolérance selon les NCI CTCAE (v 4.0): tout au long de l'étude • Conversion RP/RCi en RC et PR en Rci pendant la maintenance • Taux de cancers secondaires après lenalidomide vs. sans lenalidomide: à partir du début du traitement de maintenance |
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E.6 and E.7 Scope of the trial |
E.6 | Scope of the trial |
E.6.1 | Diagnosis | No |
E.6.2 | Prophylaxis | No |
E.6.3 | Therapy | Yes |
E.6.4 | Safety | Yes |
E.6.5 | Efficacy | Yes |
E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
E.6.8 | Bioequivalence | No |
E.6.9 | Dose response | No |
E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
E.6.13 | Others | No |
E.7 | Trial type and phase |
E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
E.7.1.1 | First administration to humans | No |
E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
E.7.1.3 | Other | No |
E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
E.8 Design of the trial |
E.8.1 | Controlled | Yes |
E.8.1.1 | Randomised | Yes |
E.8.1.2 | Open | Yes |
E.8.1.3 | Single blind | No |
E.8.1.4 | Double blind | No |
E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
E.8.1.6 | Cross over | No |
E.8.1.7 | Other | No |
E.8.2 | Comparator of controlled trial |
E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
E.8.2.2 | Placebo | Yes |
E.8.2.3 | Other | No |
E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 4 |
E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 60 |
E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 135 |
E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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Last visit of the last subject undergoing the trial |
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E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 8 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned months | |
E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 8 |