E.1 Medical condition or disease under investigation |
E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
Hormone receptor-positive HER2-negative locally advanced or metastatic breast cancer |
Carcinoma mammario positivo per i recettori ormonali HER2-negativo localmente avanzato o metastatico |
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E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
Hormone receptor-positive HER2-negative locally advanced or metastatic breast cancer |
Carcinoma mammario positivo per i recettori ormonali HER2-negativo localmente avanzato o metastatico |
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E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
MedDRA Classification |
E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 14.1 |
E.1.2 | Level | LLT |
E.1.2 | Classification code | 10027475 |
E.1.2 | Term | Metastatic breast cancer |
E.1.2 | System Organ Class | 100000004864 |
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E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
E.2 Objective of the trial |
E.2.1 | Main objective of the trial |
To determine whether treatment with BKM120 plus fulvestrant prolongs PFS based on local investigator assessment compared to treatment with placebo plus fulvestrant for all patients regardless of PI3K pathway activation status (full population). To determine whether treatment with BKM120 plus fulvestrant prolongs PFS based on local investigator assessment compared to treatment with placebo plus fulvestrant, for the PI3K pathway activated sub-population. |
Determinare se il trattamento con BKM120 in associazione a fulvestrant prolunga la PFS, determinata in base alla valutazione locale da parte dello sperimentatore, in confronto al trattamento con placebo in associazione a fulvestrant in tutte le pazienti indipendentemente dallo stato di attivazione della via di PI3K (popolazione completa) e nella sottopopolazione con attivazione della via di PI3K; - Determinare se il trattamento con BKM120 in associazione a fulvestrant prolunga la sopravvivenza globale (OS) in confronto al trattamento con placebo in associazione a fulvestrant in tutte le pazienti indipendentemente dallo stato di attivazione della via di PI3K (popolazione completa) e nella sottopopolazione con attivazione della via di PI3K. |
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E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
- Overall survival (OS); - Overall response rate (ORR); - Clinical benefit rate (CBR); - Type, frequency and severity of adverse events; - Plasma concentration-time profiles of BKM120 - pharmacokinetics (PK); - Patient reported outcome for global health status/QoL |
Valutare: - la PFS nella sottopopolazione con via di PI3K non attivata/non nota; - OS nella sottopopolazione con via di PI3K non attivata/ non nota; - il tasso di risposta globale (ORR) nella popolazione completa, nella sottopopolazione con attivazione della via di PI3K e nella sottopopolazione con via di PI3K non attivata/non nota; - il tasso di beneficio clinico nella popolazione completa, nella sottopopolazione con attivazione della via di PI3K e nella sottopopolazione con via di PI3K non attivata/ non nota; - la sicurezza d’impiego e la tollerabilità nella popolazione completa; - la farmacocinetica di BKM120 e fulvestrant somministrati in associazione in questa popolazione di pazienti; - la qualità della vita in relazione alla salute (HRQoL) nella popolazione completa e nella sottopopolazione con attivazione della via di PI3K. |
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E.2.3 | Trial contains a sub-study | Yes |
E.2.3.1 | Full title, date and version of each sub-study and their related objectives |
OTHER SUBSTUDIES: Additional optional biomarkers assessment.For more details refer to protocol.
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ALTRI SOTTOSTUDI: Studio complementare di valutazione degli indicatori biologici aggiuntivi. Fare riferimento al protocollo di studio.
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E.3 | Principal inclusion criteria |
Postmenopausal women breast cancer that is locally advanced or metastatic HER2 negative disease, and a known positive hormone receptor status (common breast cancer classification tests) A tumor sample must be shipped to a central lab for identification of XML File Identifier: zXDpqxZ1Gv417ZGcCacrJAlZK3A= Page 18/32 biomarkers (PI3K activation status) before randomization prior treatment with AIs Evidence of progression to the combination of mTORi and endocrine therapy given as the last therapy prior to study entry Adequate bone marrow and organ function Other protocol defined criteria may apply |
1.Pazienti adulte, femmine, di età >= 18 anni;2.Pazienti con diagnosi istologica/citologica confermata di carcinoma mammario;3. Pazienti con evidenza radiologica di carcinoma mammario non operabile in stadio localmente avanzato o metastatico; 4.Pazienti che hanno a disposizione tessuto tumorale archiviato per l’analisi degli indicatori biologici correlati a PI3K;5.Pazienti con stato dell’attivazione della via di PI3K, come attivato, non attivato o attivazione non nota, prima della randomizzazione, ammesso che sia disponibile una quantità sufficiente di tessuto tumorale nel campione archiviato della paziente; 6.Pazienti con carcinoma mammario con negatività per HER2;7.Pazienti con carcinoma mammario positivo per il recettore degli estrogeni e/o positivo per il recettore del progesterone ;8.Pazienti in post-menopausa;9.Le pazienti devono essere state sottoposte a precedente terapia con inibitori delle aromatasi o nel contesto neo/adiuvante o nel contesto localmente avanzato/metastatico. Le pazienti possono aver ricevuto qualsiasi numero di linee di terapia endocrina/ormonale prima dell’ingresso nello studio;10.Evidenza radiologica oppure obiettiva di progressione all’associazione di un inibitore di mTOR e terapia endocrina somministrata come ultima terapia prima dell’ingresso nello studio. La progressione deve essersi verificata durante o entro 30 giorni dalla fine del regime di trattamento.Le pazienti che hanno dovuto sospendere uno dei due farmaci per motivi di sicurezza d’impiego rimarranno eleggibili al momento della progressione della malattia durante la terapia con un solo farmaco;11.Le pazienti devono presentare Malattia misurabile secondo RECIST 1.1 (vedi Appendice 7);12.Pazienti che possono deglutire e trattenere farmaci per via orale;13.Pazienti con funzionalità midollare e organica adeguata;14. Pazienti con Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status <= 2 ritenuto dallo sperimentatore stabile al momento dello screening. Per maggiori dettagli fare riferimento al paragrafo 5.2 del protocollo. |
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E.4 | Principal exclusion criteria |
More than 1 prior chemotherapy given for locally advanced or metastatic disease Previous treatment with PI3K inhibitors, AKT inhibitors or fulvestrant Symptomatic CNS metastases Concurrent malignancy or malignancy within 3 years prior to start of study treatment Certain drugs or radiation within 2-4 weeks of enrollment - Increasing or chronic treatment (> 5 days) with corticosteroids or another immunosuppressive agent Active heart (cardiac) disease or a history of cardiac dysfunction as defined in the protocol Hypersensitivity to fulvestrant excipients Certain scores on an anxiety and depression mood questionnaire given at screening Other protocol defined criteria may apply |
1.Pazienti sottoposte a trattamento precedente con inibitori di PI3K, inibitori di AKT o fulvestrant;2.Pazienti sottoposte a più di una linea di chemioterapia per la malattia metastatica;3.Pazienti con un’ipersensibilità nota a uno qualsiasi degli eccipienti di BKM120 o fulvestrant;4.Pazienti con metastasi sintomatiche del SNC;5.Evidenza attuale o pregressa di altra neoplasia nei 3 anni precedenti l’arruolamento nello studio;6.Pazienti sottoposte a radioterapia ad ampio campo <= 4 settimane o radioterapia palliativa a campo limitato <= 2 settimane prima dell’inizio del trattamento in studio o che non hanno presentato risoluzione a Grado 1 o inferiore degli effetti collaterali di tale terapia;7.Pazienti che non hanno presentato risoluzione a Grado 1 o inferiore degli effetti collaterali di qualsiasi terapia antitumorale precedente;8.Pazienti sottoposte a intervento chirurgico maggiore nei 14 giorni precedenti l’inizio del trattamento in studio o che non hanno presentato guarigione dagli effetti collaterali di tale procedura;9.Pazienti che sono in terapia attuale con un dosaggio crescente o cronico di corticosteroidi o altri farmaci immunosoppressori poiché la somministrazione cronica di corticosteroidi può indurre il CYP3A4.E’ consentito l’impiego di corticosteroidi nei seguenti casi: dosi singole, applicazioni topiche spray inalatori, colliri o iniezioni locali;10.Pazienti in trattamento attuale con warfarin o con altro anticoagulante derivato coumarinico per il trattamento, la profilassi o per altro motivo.E’ consentito il trattamento con eparina, eparina a basso peso molecolare o fondaparinux;11.Pazienti in trattamento attuale con farmaci noti per essere inibitori o induttori forti o moderati degli isoenzimi CYP3A;12.Pazienti con un punteggio >= 12 al questionario PHQ-9;13.Pazienti che selezionano le risposte “1”, “2” o “3” alla domanda numero 9 del questionario PHQ-9, riguardo a potenziali pensieri o ideazione suicidaria;14.Pazienti con un punteggio alla scala GAD-7 per la valutazione del tono dell’umore >= 15;15.Pazienti con un’anamnesi documentata di episodio di depressione maggiore, disturbo bipolare (I o II), disturbo ossessivo compulsivo, schizofrenia, anamnesi positiva per tentativi di suicidio o ideazione suicidaria o ideazione omicida;16.Pazienti con ansia di grado CTCAE >= 3;17.Evidenza clinica attuale di cardiopatia o evidenza pregressa di alterazioni della funzionalità cardiaca; 18.Pazienti con una frazione di eiezione del ventricolo sinistro (LVEF) < 50%, determinata mediante Multiple Gated Acquisition scan o ecocardiogramma. Per maggiori dettagli fare riferimento al paragrafo 5.3 del protocollo. |
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E.5 End points |
E.5.1 | Primary end point(s) |
PFS in the full population and PI3K pathway activated sub-population based on local investigator assessment. |
PFS nella popolazione completa e nella sottopopolazione con via di PI3K attivata determinata in base alla valutazione locale da parte dello sperimentatore |
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E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Up to approx. 5.5 months |
Fino a circa 5,5 mesi |
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E.5.2 | Secondary end point(s) |
OS in the full population and PI3K pathway activated sub-population. PFS in the PI3K pathway non-activated/unknown subpopulation* based on local investigator assessment OS in the PI3K pathway non-activated/unknown subpopulation ORR in the full population, PI3K pathway activated subpopulation and in the PI3K pathway non-activated/unknown sub-population Clinical benefit rate in the full population, PI3K pathway activated subpopulation and in the PI3K pathway non activated/unknown subpopulation Type, frequency and severity of laboratory toxicities per CTCAEv4.03 Plasma concentration-time profiles of BKM120 given in combination with fulvestrant and appropriate individual PK parameters based on population PK model Time to definitive 10% deterioration in the global health status/QOL scale score of the EORTC QLQ-C30 Change from baseline in the global health status/QOL scale score of the EORTC QLQ-C30 |
- OS nella popolazione completa e nella sottopopolazione con via di PI3K;- PFS nella sottopopolazione con via di PI3K non attivata/non nota determinata in base alla valutazione locale da parte dello sperimentatore;- OS nella sottopopolazione con via di PI3K non attivata/non nota;- ORR nella popolazione completa, nella sottopopolazione con attivazione della via di PI3K e nella sottopopolazione con via di PI3K non attivata/non nota;- tasso di beneficio clinico nella popolazione completa, nella sottopopolazione con attivazione della via di PI3K e nella sottopopolazione con via di PI3K non attivata/ non nota;- Tipo, frequenza e gravità della tossicità di laboratorio per CTCAEv4.03;- farmacocinetica di BKM120 e fulvestrant somministrati in associazione in questa popolazione di pazienti;- Tempo di definitivo deterioramento del 10% dello stato di salute globale / punteggio della scala QOL del EORTC QLQ-C30;- Variazione dello stato di salute globale / punteggio della scala QOL del EORTC QLQ-C30. |
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E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Up to approx. 21 months Up to approx. 5.5 months Up to approx. 5.5 months at minimum at each study visit and up to approx. 8 months C1D1, C1D15, C2D1,C3D1 and C4D1 (a cycle [C] = 4 weeks). XML File Identifier: zXDpqxZ1Gv417ZGcCacrJAlZK3A= Page 19/32 C1D1, C2D15, C4D1, then every 8 weeks until discontinuation (a cycle [C] = 4 weeks). |
-Fino a circa 21 mesi;-Fino a circa 5,5 mesi;-Fino a circa 5,5 mesi;- ad ogni visita di studio e fino a circa 8 mesi; - C1D1, C1D15, C2D1, C3D1 e C4D1; - C1D1, C2D15, C4D1, poi ogni 8 settimane fino a sospensione. |
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E.6 and E.7 Scope of the trial |
E.6 | Scope of the trial |
E.6.1 | Diagnosis | No |
E.6.2 | Prophylaxis | No |
E.6.3 | Therapy | Yes |
E.6.4 | Safety | Yes |
E.6.5 | Efficacy | Yes |
E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
E.6.8 | Bioequivalence | No |
E.6.9 | Dose response | No |
E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
E.6.13 | Others | No |
E.7 | Trial type and phase |
E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
E.7.1.1 | First administration to humans | No |
E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
E.7.1.3 | Other | No |
E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
E.8 Design of the trial |
E.8.1 | Controlled | Yes |
E.8.1.1 | Randomised | Yes |
E.8.1.2 | Open | No |
E.8.1.3 | Single blind | No |
E.8.1.4 | Double blind | Yes |
E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
E.8.1.6 | Cross over | No |
E.8.1.7 | Other | No |
E.8.2 | Comparator of controlled trial |
E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
E.8.2.2 | Placebo | Yes |
E.8.2.3 | Other | No |
E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 16 |
E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 129 |
E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
Canada |
Russian Federation |
United States |
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E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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The End of Study is defined as the time point when data collection will stop and the final analysis of the study will occur. The End of Study will be declared depending on the results of the primary analysis. |
Data in cui termina la raccolta dei dati e si effettua l’analisi finale dello studio. La fine dello studio sarà dichiarato in base ai risultati dell'analisi primaria. |
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E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 0 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 45 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 0 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 49 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |