Clinical Trial Results:
A Phase I/IIA Dose Escalation Safety Study of Subretinally Injected SAR421869, Administered to Patients with Retinitis Pigmentosa Associated with Usher Syndrome Type 1B
Summary
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EudraCT number |
2012-002574-31 |
Trial protocol |
FR |
Global end of trial date |
16 Aug 2019
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Results information
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Results version number |
v1(current) |
This version publication date |
30 Apr 2020
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First version publication date |
30 Apr 2020
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Other versions |
Trial Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
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Trial identification
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Sponsor protocol code |
TDU13600
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Additional study identifiers
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ISRCTN number |
- | ||
US NCT number |
NCT01505062 | ||
WHO universal trial number (UTN) |
- | ||
Other trial identifiers |
Oxford Biomedica: US1/001/10 | ||
Sponsors
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Sponsor organisation name |
Sanofi-aventis Recherche & Développement
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Sponsor organisation address |
1 avenue Pierre Brossolette, Chilly-Mazarin, France, 91380
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Public contact |
Trial Transparency Team, Sanofi-aventis Recherche & Développement, Contact-US@sanofi.com
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Scientific contact |
Trial Transparency Team, Sanofi-aventis Recherche & Développement, Contact-US@sanofi.com
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Paediatric regulatory details
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Is trial part of an agreed paediatric investigation plan (PIP) |
No
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Does article 45 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Does article 46 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Results analysis stage
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Analysis stage |
Final
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Date of interim/final analysis |
13 Sep 2019
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Is this the analysis of the primary completion data? |
No
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Global end of trial reached? |
Yes
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Global end of trial date |
16 Aug 2019
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Was the trial ended prematurely? |
Yes
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General information about the trial
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Main objective of the trial |
To evaluate the safety and tolerability of ascending doses of subretinal injections of SAR421869 in subjects with Usher Syndrome Type 1B.
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Protection of trial subjects |
The study was conducted by investigators experienced in the treatment of adult Usher syndrome type 1B. Subjects were fully informed of all pertinent aspects of the clinical trial as well as the possibility to discontinue at any time in language and terms appropriate for the subject and considering the local culture. During the course of the trial, subjects were provided with individual subject cards indicating the nature of the trial the subject was participating, contact details and any information needed in the event of a medical emergency. Collected personal data and human biological samples were processed in compliance with the sponsors personal data protection charter ensuring that the Sponsor abides by the laws governing personal data protection in force in all countries in which it operates.
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Background therapy |
- | ||
Evidence for comparator |
- | ||
Actual start date of recruitment |
26 Mar 2012
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Long term follow-up planned |
No
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Independent data monitoring committee (IDMC) involvement? |
Yes
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Population of trial subjects
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Number of subjects enrolled per country |
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Country: Number of subjects enrolled |
France: 4
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Country: Number of subjects enrolled |
United States: 5
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Worldwide total number of subjects |
9
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EEA total number of subjects |
4
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Number of subjects enrolled per age group |
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In utero |
0
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Preterm newborn - gestational age < 37 wk |
0
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Newborns (0-27 days) |
0
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Infants and toddlers (28 days-23 months) |
0
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Children (2-11 years) |
0
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Adolescents (12-17 years) |
0
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Adults (18-64 years) |
9
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From 65 to 84 years |
0
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85 years and over |
0
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Recruitment
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Recruitment details |
In 2017, Sanofi suspended trials of SAR421869, while assessing its future. Until final decision was made, trial TDU13600 was not complete and in fact, further recruitment was planned. In 2019, Sanofi decided to terminate trial due to final decision on SAR421869, and shared decision with health authorities. Results have been reported expeditiously. | ||||||||||||
Pre-assignment
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Screening details |
A total of 11 subjects were screened. Nine subjects of them were enrolled in the study with 3 subjects in each of Cohorts 1 to 3. Due to early termination no subject was recruited in Cohorts 4 and 5. | ||||||||||||
Period 1
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Period 1 title |
Overall (overall period)
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Is this the baseline period? |
Yes | ||||||||||||
Allocation method |
Not applicable
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Blinding used |
Not blinded | ||||||||||||
Arms
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Are arms mutually exclusive |
Yes
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Arm title
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Cohort 1 | ||||||||||||
Arm description |
Subjects received subretinally a single injection of SAR421869 at target dose of 1.4*10^5 transducing units (TU) per eye. | ||||||||||||
Arm type |
Experimental | ||||||||||||
Investigational medicinal product name |
SAR421869
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Suspension for injection
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Routes of administration |
Subretinal use
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Dosage and administration details |
Subjects received 300 microlitres (μL) of subretinal injection with vector total target dose of 1.4*10^5 TU into one eye (study eye).
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Arm title
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Cohort 2 | ||||||||||||
Arm description |
Subjects received subretinally a single injection of SAR421869 at target dose of 4.7*10^5 TU per eye. | ||||||||||||
Arm type |
Experimental | ||||||||||||
Investigational medicinal product name |
SAR421869
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Suspension for injection
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Routes of administration |
Subretinal use
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Dosage and administration details |
Subjects received 300 μL of subretinal injection with vector total target dose of 4.7*10^5 TU into one eye (study eye).
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Arm title
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Cohort 3 | ||||||||||||
Arm description |
Subjects received subretinally a single injection of SAR421869 at target dose of 1.4*10^6 TU per eye. | ||||||||||||
Arm type |
Experimental | ||||||||||||
Investigational medicinal product name |
SAR421869
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Suspension for injection
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Routes of administration |
Subretinal use
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Dosage and administration details |
Subjects received 300 μL of subretinal injection with vector total target dose of 1.4*10^6 TU into one eye (study eye).
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Baseline characteristics reporting groups
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Reporting group title |
Cohort 1
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Reporting group description |
Subjects received subretinally a single injection of SAR421869 at target dose of 1.4*10^5 transducing units (TU) per eye. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Cohort 2
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Reporting group description |
Subjects received subretinally a single injection of SAR421869 at target dose of 4.7*10^5 TU per eye. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Cohort 3
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Reporting group description |
Subjects received subretinally a single injection of SAR421869 at target dose of 1.4*10^6 TU per eye. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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End points reporting groups
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Reporting group title |
Cohort 1
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Reporting group description |
Subjects received subretinally a single injection of SAR421869 at target dose of 1.4*10^5 transducing units (TU) per eye. | ||
Reporting group title |
Cohort 2
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Reporting group description |
Subjects received subretinally a single injection of SAR421869 at target dose of 4.7*10^5 TU per eye. | ||
Reporting group title |
Cohort 3
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Reporting group description |
Subjects received subretinally a single injection of SAR421869 at target dose of 1.4*10^6 TU per eye. |
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End point title |
Percentage of Subjects With Treatment-emergent Adverse Events (TEAEs) [1] | ||||||||||||||||
End point description |
An adverse event (AE) was any unfavorable and unintended physical sign, symptom, or laboratory parameter that developed or worsened in severity during the course of the study, whether or not considered related to the investigational medicinal product (IMP). The TEAEs were defined as any event that started or increased in severity after the subject received IMP, including abnormal laboratory results, electrocardiogram, etc. Analysis was performed on all subjects diagnosed with Retinitis Pigmentosa associated Usher syndrome type 1B who were included in the study.
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End point type |
Primary
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End point timeframe |
From Baseline to Week 48
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Notes [1] - No statistical analyses have been specified for this primary end point. It is expected there is at least one statistical analysis for each primary end point. Justification: Incidence of TEAEs were computed statistically, though they were descriptive. No p-values of cohort comparisons were derived for the early terminated study. |
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Percentage of Subjects With TEAEs by Severity [2] | ||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
An AE was any unfavorable and unintended physical sign, symptom, or laboratory parameter that developed or worsened in severity during the course of the study, whether or not considered related to the IMP. The TEAEs were defined as any event that started or increased in severity after the subject received IMP, including abnormal laboratory results, electrocardiogram, etc. For each AE, the severity was categorised as either mild, moderate or severe where 'mild' was defined as discomfort noticed but did not interfere with the subject’s daily routines (an annoyance), 'moderate' was defined as some impairment of function, not hazardous to health (uncomfortable or embarrassing), and 'severe' was defined as significant impairment of function, hazardous to health (incapacitating). Analysis was performed on all subjects diagnosed with Retinitis Pigmentosa associated Usher syndrome type 1B who were included in the study.
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End point type |
Primary
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End point timeframe |
From Baseline to Week 48
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Notes [2] - No statistical analyses have been specified for this primary end point. It is expected there is at least one statistical analysis for each primary end point. Justification: Incidence of TEAEs were computed statistically, though they were descriptive. No p-values of cohort comparisons were derived for the early terminated study. |
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No statistical analyses for this end point |
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Adverse events information
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Timeframe for reporting adverse events |
All AEs were collected from time of first dose of study drug up to Week 48 regardless of seriousness or relationship (causality) to investigational product.
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Adverse event reporting additional description |
Reported AEs were TEAEs that developed/worsened during the ‘on treatment period’ (from Day 0 to Week 48). Analysis was performed on all subjects diagnosed with Retinitis Pigmentosa associated Usher syndrome type 1B who were included in the study.
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Assessment type |
Systematic | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary used for adverse event reporting
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Dictionary name |
MedDRA | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary version |
22.0
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Reporting groups
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Reporting group title |
Cohort 1
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Reporting group description |
Subjects received subretinally a single injection of SAR421869 at target dose of 1.4*10^5 TU per eye. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Cohort 2
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Reporting group description |
Subjects received subretinally a single injection of SAR421869 at target dose of 4.7*10^5 TU per eye. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Cohort 3
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Reporting group description |
Subjects received subretinally a single injection of SAR421869 at target dose of 1.4*10^6 TU per eye. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Frequency threshold for reporting non-serious adverse events: 0% | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Substantial protocol amendments (globally) |
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Were there any global substantial amendments to the protocol? Yes | |||
Date |
Amendment |
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20 Oct 2011 |
Amendment 1:
1) Modification of Part B of the study to include subjects’ greater than or equal to (≥) 18years old (Cohort 4) with less severe disease, treated at the maximum tolerated dose from Part A.
2) Addition of Part C of the study to include subjects ≥6 years of age (Cohort 5), administered the maximum tolerated dose determined from Part A following review of the safety and efficacy data (where available) by the data safety monitoring board, regulatory authorities and institutional review board/ethics committee.
3) Modifications were made to ophthalmology assessment timepoints. |
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31 Aug 2012 |
Amendment 2:
1) Addition of an inclusion criterion required French subjects to be affiliated with the French social security system which was followed by the addition of sites in France.
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31 Jan 2013 |
Amendment 3:
1) To ensure consistency across sites: a centralised independent assessor evaluated subject’s Day -28 visual field data to confirm eligibility, references to the subject’s legal blindness as defined by the United States of America federal statute were removed from the eligibility criteria, and details of the parameters that were used to identify the “worst seeing eye” were added.
2) Addition of ‘AEs of Special Interest’ to the protocol.
3) Update to AE severity terms to reflect the impact on the subjects wellbeing.
4) Addition of information regarding post-mortem requirements. |
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22 Jan 2014 |
Amendment 4:
1) To add that subjects in France were asked to consent to a post-mortem as part of informed consent.
2) Update to inclusion criteria to include both rod and cone derived amplitudes on the full field electroretinogram.
3) Addition of exclusion criterion to exclude breast-feeding women from the study.
4) Removal of an exclusion criteria that could have been classed as discriminatory to mentally or physically disabled subjects.
5) Amendment ensured blood volume drawn from paediatric subjects was appropriate for their body weight. |
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14 Apr 2014 |
Amendment 5:
1) Study sponsorship was transferred from Oxford BioMedica Ltd. to Sanofi; administrative updates and alignment with Sanofi protocol standards regarding the AE of special interest (AESI) and serious AE process were made. |
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22 Apr 2015 |
Amendment 6:
1) Correction of errors to versioning of previous protocol amendments.
2) Revision of the inclusion criteria for Cohorts 3, 4, and 5 to clarify target populations to include subjects with no detectable rod-derived amplitudes on the full field electroretinogram.
3) Inclusion of collection of the results of the MYO7A gene mutation documenting subject eligibility.
4) Removal of ‘Appendix C – Clinical Laboratory Tests’ as multiple local labs were used with the addition of new sites.
5) Removal of text that states that if no clinical efficacy was observed in subjects after 1 year then the subject was offered alternative therapies.
6) Addition of text to allow video of the surgery and/or intraoperative Optical Coherence Tomography were collected/obtained consent from subjects already enrolled if a video was collected at surgery. |
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23 Sep 2015 |
Amendment 7:
1) Removal of inclusion criteria added in protocol amendment 2.
2) Addition of text defining a common perioperative medication regimen. |
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07 Aug 2018 |
Amendment 8:
1) Additional 6 subjects added to Part A (dose finding) to test additional dose levels.
2) Added mention of a diluent for IMP.
3) Inclusion criteria modified to better define target population.
4) Prophylactic glucocorticoid schedule added as mandatory after surgery and IMP injection.
5) Additional list of ophthalmic AESIs were added for better safety.
6) Simplified retinotomy description to allow better adaptation of retinotomy and IMP injection to individual subjects, with respect to lesion size and target retinal areas.
7) Correction of baseline definition was provided to use the data most close to the treatment for more precise evaluation of treatment-emergent safety events and efficacy signals.
This amended protocol was approved by Health Authorities, but not by institutional review boards (IRBs)/Ethics committee (EC) and not implemented at study site level. |
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Interruptions (globally) |
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Were there any global interruptions to the trial? No | |||
Limitations and caveats |
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Limitations of the trial such as small numbers of subjects analysed or technical problems leading to unreliable data. | |||
The planned analysis was adjusted and carried out only on the available safety and tolerability data collected before the Sponsor’s decision to stop SAR421869 development prematurely. |