Clinical Trial Results:
A multicentre, open label, randomized Phase II trial of the MEK inhibitor pimasertib or dacarbazine in previously untreated subjects with N-Ras mutated locally advanced or metastatic malignant cutaneous melanoma
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Summary
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EudraCT number |
2012-002669-37 |
Trial protocol |
NL GB DE BE ES SE IT |
Global end of trial date |
24 Oct 2016
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Results information
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Results version number |
v1(current) |
This version publication date |
08 Nov 2017
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First version publication date |
08 Nov 2017
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Other versions |
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Trial Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
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Trial identification
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Sponsor protocol code |
EMR 200066-007
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Additional study identifiers
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ISRCTN number |
- | ||
US NCT number |
NCT01693068 | ||
WHO universal trial number (UTN) |
- | ||
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Sponsors
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Sponsor organisation name |
Merck KGaA
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Sponsor organisation address |
Frankfurter Strasse 250, Darmstadt, Germany, 64293
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Public contact |
Communication Center Merck KGaA, Merck KGaA, + 49 6151 72 5200, service@merckgroup.com
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Scientific contact |
Communication Center Merck KGaA, Merck KGaA, + 49 6151 72 5200, service@merckgroup.com
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Paediatric regulatory details
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Is trial part of an agreed paediatric investigation plan (PIP) |
No
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Does article 45 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Does article 46 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Results analysis stage
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Analysis stage |
Interim
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Date of interim/final analysis |
04 Jul 2015
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Is this the analysis of the primary completion data? |
Yes
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Primary completion date |
04 Jul 2015
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Global end of trial reached? |
Yes
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Global end of trial date |
24 Oct 2016
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Was the trial ended prematurely? |
No
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General information about the trial
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Main objective of the trial |
To compare the progression free survival (PFS) of previously untreated subjects with N-Ras mutated locally advanced or metastatic cutaneous melanoma randomized to either pimasertib or dacarbazine treatment.
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Protection of trial subjects |
Subject protection was ensured by following high medical and ethical standards in accordance with the principles laid down in the Declaration of Helsinki, and that are consistent with Good Clinical Practice and applicable regulations.
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Background therapy |
- | ||
Evidence for comparator |
- | ||
Actual start date of recruitment |
05 Dec 2012
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Long term follow-up planned |
Yes
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Long term follow-up rationale |
Safety | ||
Long term follow-up duration |
46 Months | ||
Independent data monitoring committee (IDMC) involvement? |
Yes
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Population of trial subjects
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Number of subjects enrolled per country |
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Country: Number of subjects enrolled |
Netherlands: 13
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Country: Number of subjects enrolled |
Spain: 12
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Country: Number of subjects enrolled |
Sweden: 1
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Country: Number of subjects enrolled |
United Kingdom: 7
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Country: Number of subjects enrolled |
Belgium: 11
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Country: Number of subjects enrolled |
France: 72
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Country: Number of subjects enrolled |
Germany: 22
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Country: Number of subjects enrolled |
Australia: 13
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Country: Number of subjects enrolled |
New Zealand: 7
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Country: Number of subjects enrolled |
Israel: 2
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Country: Number of subjects enrolled |
Italy: 19
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Country: Number of subjects enrolled |
United States: 15
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Worldwide total number of subjects |
194
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EEA total number of subjects |
157
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Number of subjects enrolled per age group |
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In utero |
0
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Preterm newborn - gestational age < 37 wk |
0
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Newborns (0-27 days) |
0
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Infants and toddlers (28 days-23 months) |
0
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Children (2-11 years) |
0
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Adolescents (12-17 years) |
0
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Adults (18-64 years) |
101
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From 65 to 84 years |
93
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85 years and over |
0
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Recruitment
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Recruitment details |
First/last subject (informed consent): 05 December 2012/. Cut-off date: 04 July 2015. Last subject last visit: 24 October 2016. | ||||||||||||||||||
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Pre-assignment
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Screening details |
A total of 194 subjects were randomized in trial. 64 subjects were randomized to the dacarbazine group and 130 subjects were randomized to pimasertib group. 41 of the 64 subjects randomized to dacarbazine crossed over to pimasertib treatment during the trial on progression of their disease. Data presented based on the cut-off date of 04 July 2015. | ||||||||||||||||||
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Period 1
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Period 1 title |
Overall (overall period)
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Is this the baseline period? |
Yes | ||||||||||||||||||
Allocation method |
Randomised - controlled
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Blinding used |
Not blinded | ||||||||||||||||||
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Arms
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Are arms mutually exclusive |
Yes
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Arm title
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Dacarbazine | ||||||||||||||||||
Arm description |
Subjects received dacarbazine intravenously at dose of 1000 milligram per square meter (mg/m^2) of body surface area every 3 weeks on Day 1 of each 21-days cycle until progression of the disease, unacceptable toxicity, withdrawal of informed consent, or death, whichever occurred first. Eligible subjects with documented tumor progression on dacarbazine were offered to switch to pimasertib treatment. 41 of the 64 subjects randomized to dacarbazine group crossed over to pimasertib treatment during the trial on progression of their disease. | ||||||||||||||||||
Arm type |
Active comparator | ||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Dacarbazine
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Injection
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Routes of administration |
Intravenous use
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Dosage and administration details |
Subjects received dacarbazine intravenously at dose of 1000 mg/m^2 of body surface area every 3 weeks on Day 1 of each 21-days cycle.
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Arm title
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Pimasertib | ||||||||||||||||||
Arm description |
Subjects received pimasertib orally as monotherapy at a dose of 60 milligram (mg) twice daily continuously. Treatment consisted of repeated 21-day cycles which was continued until progression of the disease, unacceptable toxicity, withdrawal of informed consent, or death, whichever occurred first. | ||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | ||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Pimasertib
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Capsule
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
Pimasertib was administered as oral capsule at a dose of 60 milligram (mg) twice daily continuously.
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Baseline characteristics reporting groups
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Reporting group title |
Dacarbazine
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Reporting group description |
Subjects received dacarbazine intravenously at dose of 1000 milligram per square meter (mg/m^2) of body surface area every 3 weeks on Day 1 of each 21-days cycle until progression of the disease, unacceptable toxicity, withdrawal of informed consent, or death, whichever occurred first. Eligible subjects with documented tumor progression on dacarbazine were offered to switch to pimasertib treatment. 41 of the 64 subjects randomized to dacarbazine group crossed over to pimasertib treatment during the trial on progression of their disease. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Pimasertib
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Reporting group description |
Subjects received pimasertib orally as monotherapy at a dose of 60 milligram (mg) twice daily continuously. Treatment consisted of repeated 21-day cycles which was continued until progression of the disease, unacceptable toxicity, withdrawal of informed consent, or death, whichever occurred first. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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End points reporting groups
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Reporting group title |
Dacarbazine
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Reporting group description |
Subjects received dacarbazine intravenously at dose of 1000 milligram per square meter (mg/m^2) of body surface area every 3 weeks on Day 1 of each 21-days cycle until progression of the disease, unacceptable toxicity, withdrawal of informed consent, or death, whichever occurred first. Eligible subjects with documented tumor progression on dacarbazine were offered to switch to pimasertib treatment. 41 of the 64 subjects randomized to dacarbazine group crossed over to pimasertib treatment during the trial on progression of their disease. | ||
Reporting group title |
Pimasertib
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Reporting group description |
Subjects received pimasertib orally as monotherapy at a dose of 60 milligram (mg) twice daily continuously. Treatment consisted of repeated 21-day cycles which was continued until progression of the disease, unacceptable toxicity, withdrawal of informed consent, or death, whichever occurred first. | ||
Subject analysis set title |
Pimaserib (Crossover)
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Subject analysis set type |
Safety analysis | ||
Subject analysis set description |
Subjects who were randomized and received dacarbazine and were allowed to crossover to pimasertib treatment on progression of their disease.
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End point title |
Progression Free Survival (PFS) | ||||||||||||
End point description |
PFS was defined as the duration (in weeks) from randomization until the first progressive disease (PD) observation as assessed by the Investigator according to Response Evaluation Criteria for Solid Tumors (RECIST) version 1.1, or death due to any cause when death occurred within 12 weeks after the last tumor assessment (otherwise censored), whichever occurred first. PD was defined as at least a 20% increase in the sum of diameters of the target lesions, taking as reference the smallest sum since the treatment started (including baseline), or appearance of one or more new lesions, and/or unequivocal progression of existing non-target lesions. ITT analysis set included all subjects who were randomized to trial treatment.
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End point type |
Primary
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End point timeframe |
From date of randomization until the date of first documented progression or date of death from any cause, whichever came first, assessed up to cut-off date (04-Jul-2015)
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Statistical analysis title |
Statistical Analysis 1 | ||||||||||||
Statistical analysis description |
The Hazard Ratio is obtained from the Cox Proportional Hazards model based on dacarbazine and pimasertib only stratified by baseline ECOG Performance Status.
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Comparison groups |
Pimasertib v Dacarbazine
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Number of subjects included in analysis |
194
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Analysis specification |
Pre-specified
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Analysis type |
other [1] | ||||||||||||
P-value |
= 0.0022 | ||||||||||||
Method |
[Stratified Log Rank Test | ||||||||||||
Parameter type |
Hazard ratio (HR) | ||||||||||||
Point estimate |
0.59
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Confidence interval |
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level |
95% | ||||||||||||
sides |
2-sided
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lower limit |
0.42 | ||||||||||||
upper limit |
0.83 | ||||||||||||
| Notes [1] - A log-rank test stratified by baseline ECOG PS (using the IVRS value) will tested the null hypothesis of no difference between the Pimasertib (first line) and the Dacarbazine treatment groups at the 5% level. |
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End point title |
Objective Response Rate (ORR) | ||||||||||||
End point description |
ORR was defined as the percentage of subjects with complete response (CR) or partial response (PR) according to RECIST version 1.1 criteria. CR: defined as disappearance of all target and all non-target lesions. Any pathological lymph nodes (whether target or non-target) must have reduction in short axis to less than (<) 10 millimeter (mm). PR: defined as at least a 30% decrease in sum of diameters of target lesions, taking as reference the baseline sum diameters along with absence of new lesions and disease progression in non-target lesions. ITT analysis set included all subjects who were randomised to trial treatment.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
From date of randomization until the date of first documented progression or date of death from any cause, whichever came first, assessed up to cut-off date (04-Jul-2015)
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||
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End point title |
Disease Control Rate (DCR) | ||||||||||||
End point description |
DCR was defined as the percentage of subjects with CR, PR, or stable disease (SD) for greater than (>) 3 months assessed by investigator according to RECIST version 1.1. CR: defined as disappearance of all target and all non-target lesions. Any pathological lymph nodes (whether target or non-target) must have reduction in short axis to less than <10 mm. PR: defined as at least a 30% decrease in sum of diameters of target lesions, taking as reference the baseline sum diameters along with absence of new lesions and disease progression in non-target lesions. SD: defined as neither sufficient shrinkage to qualify for PR nor sufficient increase to qualify for PD, taking as reference the smallest sum diameters while on study. ITT analysis set included all subjects who were randomized to trial treatment.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
From date of randomization until the date of first documented progression or date of death from any cause, whichever came first, assessed up to cut-off date (04-Jul-2015)
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||
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End point title |
Percentage of Subjects With Progression-free Survival (PFS) at 6 Months | ||||||||||||
End point description |
PFS was defined as the duration (in weeks) from randomization until the first progressive disease (PD) observation as assessed by the Investigator according to Response Evaluation Criteria for Solid Tumors (RECIST) version 1.1, or death due to any cause when death occurred within 12 weeks after the last tumor assessment, whichever occurred first. PD was defined as at least a 20% increase in the sum of diameters of the target lesions, taking as reference the smallest sum since the treatment started (including baseline), or appearance of one or more new lesions, and/or unequivocal progression of existing non-target lesions. Percentage of Subjects with PFS at 6 Months were reported. ITT analysis set included all subjects who were randomized to trial treatment.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
6 months
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||
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End point title |
Overall Survival (OS) | ||||||||||||
End point description |
OS was defined as the time (in months) from randomization to death due to any cause. Subjects without a death date were to be censored at the minimum of last known date alive, defined as the latest date available on the electronic case report form, and cut-off date. ITT analysis set included all subjects who were randomized to trial treatment.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
From date of randomization until date of death from any cause, assessed up to cut-off date (04-Jul-2015)
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||
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End point title |
Percentage of Subjects With Overall Survival (OS) at 12 Months | ||||||||||||
End point description |
OS was defined as the time (in months) from randomization to death due to any cause. Subjects without a death date were to be censored at the minimum of last known date alive, defined as the latest date available on the electronic case report form, and cut-off date. Percentage of Subjects with OS at 12 months were reported. ITT analysis set included all subjects who were randomized to trial treatment.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
12 months
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||
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End point title |
Change From Baseline in Subject-reported Quality of Life Assessed by Functional Assessment Cancer Therapy - Melanoma Total Score (FACT-M TS) at Day 1 of Pre-Specified Cycles and End of Treatment (EOT) | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
QoL assessed using FACT-M assessment tool. This includes 27-item FACT-G questionnaire which consists of 24 questions; 7 relating to PWB, 7 relating to SWB,6 relating to EWB and 7 relating to FWB. Also, it includes melanoma-specific subscale consists of 16 questions for MS and 8 questions for MSS. Each of these questions could have a response of Not at all, a little bit, somewhat, quite a bit and very much. The responses were given a value between 0 and 4 with 4 being best response. The FACT-M TS ranges from 0 to 172 and is derived as follows: FACT-M TS= PWB Score + SWB Score + EWB Score + FWB Score + MS Score. Higher scores represent a better quality of life. Here "99999" signifies data was not available for categories with n=1 because standard deviation could not be estimated if there was only 1 subject analysed and "99999"signifies data was not available for categories with n=0 because there were no subject analysed at specified time point.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Baseline, Day 1 of Cycle 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 30, 31, 32, 33, 35, 36, 37 and EOT (up to cut-off date [04-Jul-2015])
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| Notes [2] - Number of subjects = those evaluable for this outcome. n=subjects evaluable at each time point. [3] - Number of subjects = those evaluable for this outcome. n=subjects evaluable at each time point. |
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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End point title |
Change From Baseline in Subject-reported Quality of Life Assessed by Functional Assessment Cancer Therapy - Melanoma Trial Outcome Index (FACT-M TOI) at Day 1 of Pre-Specified Cycles and EOT | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
QoL assessed using FACT-M assessment tool. This includes 27-item FACT-G questionnaire which consists of 24 questions; 7 relating to PWB, 7 relating to SWB, 6 relating to EWB and 7 relating to FWB. Also, it includes melanoma-specific subscale consists of 16 questions for MS and 8 questions for the MSS. Each of these questions could have a response of Not at all, a little bit, somewhat, quite a bit and very much. The responses were given a value between 0 and 4 with 4 being best response. The FACT-M Trial Outcome Index (FACT-M TOI) ranges from 0 to a high of 120 and is derived as: FACT-M TOI = PWB Score + FWB Score +MS Score. Higher scores represent a better quality of life. Here "99999" signifies data was not available for categories with n=1 because standard deviation could not be estimated if there was only 1 subject analysed and "99999"signifies data was not available for categories with n=0 because there were no subjects analyzed at specified time point for those categories.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Baseline, Day 1 of Cycle 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 30, 31, 32, 33, 35, 36, 37 and EOT (up to cut-off date [04-Jul-2015])
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| Notes [4] - Number of subjects = those evaluable for this outcome. n=subjects evaluable at each time point. [5] - Number of subjects = those evaluable for this outcome. n=subjects evaluable at each time point. |
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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End point title |
Number of Subjects With Treatment-Emergent Adverse Events (TEAEs), Serious TEAEs, TEAEs Leading to Discontinuation or TEAEs Leading to Death | ||||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
AE was defined as any untoward medical occurrence which does not necessarily have causal relationship with this study drug. An AE was defined as any unfavourable and unintended sign(including an abnormal laboratory finding, vital signs electrocardiogram changes), symptom, or disease temporally associated with use of study drug, whether or not considered related to the study drug. A serious AE was an AE that resulted in any of the following outcomes: death; life threatening;persistent/significant disability/incapacity; initial or prolonged inpatient hospitalization; congenital anomaly/birth defect or was otherwise considered medically important. Treatment-emergent are events between first dose of study drug and up to 33 days after last dose that were absent before treatment or that worsened relative to pre-treatment state. TEAEs include both Serious TEAEs and non-serious TEAEs. TEAEs were to be reported separately for dacarbazine, pimasertib and pimasertib (crossover) reporting arms.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Baseline up to cut-off date (04-Jul-2015)
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||||||||||||||||||||||
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End point title |
Number of Subjects With Clinically Significant Change From Baseline in Laboratory Parameter, Vital Signs, Electrocardiogram (ECG) and Ophthalmologic Findings | ||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
Subjects were presented under 3 reporting groups: Dacarbazine group: for subjects who received at least 1 dose of dacarbazine; Pimasertib group: for subjects who received at least 1 dose of pimasertib; Pimasertib (Crossover) group: for subjects who were initially randomized and received dacarbazine, but crossed over to pimasertib treatment on progression of their disease.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Baseline up to cut-off date (04-Jul-2015)
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||||||||||||||||||
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End point title |
Number of Subjects With Adverse Events (AEs) of Special interest | ||||||||||||||||||||||||
End point description |
Adverse events of special interest included ocular TEAEs, creatinine phosphokinase (CPK) Elevation and Isoenzymes TEAEs and CPK Elevation and Isoenzymes TEAEs with Grade 2 or higher. Subjects were presented under 3 reporting groups: Dacarbazine group: for subjects who received at least 1 dose of dacarbazine; Pimasertib group: for subjects who received at least 1 dose of pimasertib; Pimasertib (Crossover) group: for subjects who were initially randomized and received dacarbazine, but crossed over to pimasertib treatment on progression of their disease.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Baseline up to cut-off date (04-Jul-2015)
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||||||||||||||
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Adverse events information
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Timeframe for reporting adverse events |
Baseline up to cut-off date (04-Jul-2015)
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Adverse event reporting additional description |
Subjects presented under 3 reporting groups: Dacarbazine: for subjects who received at least 1 dose of dacarbazine; Pimasertib: for subjects who received at least 1 dose of pimasertib; Pimasertib (Crossover): for subjects who were initially randomized and received dacarbazine, but crossed over to pimasertib treatment on disease progression.
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Assessment type |
Non-systematic | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Dictionary used for adverse event reporting
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Dictionary name |
MedDRA | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary version |
18.0
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Reporting groups
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Reporting group title |
Dacarbazine
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Reporting group description |
Subjects received dacarbazine intravenously at dose of 1000 mg/m^2 of body surface area every 3 weeks on Day 1 of each 21-days cycle until progression of the disease, unacceptable toxicity, withdrawal of informed consent, or death, whichever occurred first. Eligible subjects with documented tumor progression on dacarbazine were offered to switch to pimasertib treatment. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Pimasertib
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Reporting group description |
Subjects received pimasertib orally as monotherapy at a dose of 60 mg twice daily continuously. Treatment consisted of repeated 21-day cycles which was continued until progression of the disease, unacceptable toxicity, withdrawal of informed consent, or death, whichever occurred first. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Pimasertib (Crossover)
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Reporting group description |
Subjects who were randomized and received dacarbazine and were allowed to crossover to pimasertib treatment on progression of their disease. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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| Frequency threshold for reporting non-serious adverse events: 0% | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Substantial protocol amendments (globally) |
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| Were there any global substantial amendments to the protocol? Yes | |||
Date |
Amendment |
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09 Aug 2012 |
1. Modified inclusion criterion to specify that subjects with locally advanced cutaneous melanoma must be unresectable in order to be considered eligible for the trial, and therefore patients with disease that may be cured by surgery were not eligible.
2. Modified exclusion criterion to define “clinically relevant impaired cardiovascular function” using standardized criteria.
3. Modified the wording of one of the censoring rules to account for the 12-week interval between tumor assessments after Cycle 13.
4. Clarified that the Cochran Mantel Haenszel (CMH) test was to be used for the analyses of ORR. |
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15 Oct 2012 |
1. Changed the definition of the sequence of treatment interruption, potential dose reduction or treatment discontinuation subsequent to detection of a Grade 3 or Grade 4 QTc prolongation.
2. Added that drugs known to prolong the QT interval were to be used with caution if they could not be avoided.
3. Corrected the duration of preservation of pharmacogenetic and biomarker samples.
4. Clarified that storage of dacarbazine is to be done according to the local Prescribing Information or Summary of Product Characteristics.
5. Clarified the follow-up for bone metastasis assessments.
6. Clarified pimasertib dispensation.
7. Corrected example of clinically relevant AEs. |
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05 Jun 2013 |
[16-12-2016 13:18] Uttam Singh:
1. Excluded subjects with elevated Creatine Phosphokinase (CPK) levels (> 2.5 × ULN) and/or a history of myositis or rhabdomyolysis.
2. Defined CPK Grade 2 or higher elevations as an Adverse Event of Special Interest.
3. Introduced procedures for appropriate management of elevated CPK levels.
4. Clarified that drugs considered being associated with muscle toxicity should be used with caution.
5. Clarified adequate contraceptive methods.
6. Defined acceptable time windows of trial treatment administration, visits and assessments.
7. Introduced administrative changes and correct typing errors and inconsistencies.
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14 Aug 2014 |
1. Clarified and harmonize the inclusion/exclusion criteria for the global protocol.
2. Updated administrative sections of the protocol.
3. Provide an updated website path to provide information on medications that prolong the QT interval.
4. Correct grammatical and spelling errors.
5. Redefined the cut-off date for and the scope of the main analysis.
6. Allowed for the collection of imaging data in subjects who discontinued trial treatment without PD,
death, or ICF withdrawal.
7. Added new sections for management of AEs.
8. Provided information to the Investigator on awareness of dehydration and renal failure and to accordingly update the Adverse Events of Special Interest section of the protocol.
9. Modified the expected trial duration and end of trial definition. |
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Interruptions (globally) |
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| Were there any global interruptions to the trial? No | |||
Limitations and caveats |
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| Limitations of the trial such as small numbers of subjects analysed or technical problems leading to unreliable data. | |||
| Given the lack of impact on OS, single agent activity of pimasertib was deemed insufficient for full development. Therefore, pharmacokinetic and pharmacodynamics analyses were not performed as per change in planned analysis. | |||
