Clinical Trial Results:
A Long-Term Open-Label, Safety and Superior Effectiveness Study of Cysteamine Bitartrate Delayed-release Capsules (RP103) in Patients with Cystinosis
Summary
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EudraCT number |
2012-002773-64 |
Trial protocol |
GB BE NL IT FR |
Global end of trial date |
10 Jul 2017
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Results information
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Results version number |
v1(current) |
This version publication date |
26 Jan 2018
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First version publication date |
26 Jan 2018
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Other versions |
Trial Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
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Trial identification
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Sponsor protocol code |
RP103-07
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Additional study identifiers
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ISRCTN number |
- | ||
US NCT number |
NCT01733316 | ||
WHO universal trial number (UTN) |
- | ||
Sponsors
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Sponsor organisation name |
Horizon Pharma USA, Inc.
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Sponsor organisation address |
150 S. Saunders Road, Lake Forest, Illinois, United States, 60045
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Public contact |
Evelyn Olson, BS, Horizon Pharma USA, Inc., clinicaltrials@horizonpharma.com
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Scientific contact |
Maria Pecoraro, MD, Horizon Pharma USA, Inc., clinicaltrials@horizonpharma.com
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Paediatric regulatory details
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Is trial part of an agreed paediatric investigation plan (PIP) |
No
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Does article 45 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Does article 46 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
Yes
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Results analysis stage
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Analysis stage |
Final
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Date of interim/final analysis |
10 Jul 2017
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Is this the analysis of the primary completion data? |
No
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Global end of trial reached? |
Yes
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Global end of trial date |
10 Jul 2017
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Was the trial ended prematurely? |
No
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General information about the trial
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Main objective of the trial |
Primary Objective:
To demonstrate superiority of RP103 versus Cystagon® in controlling white blood cell cystine (WBC) levels over 24 hours in patients with cystinosis and to assess long-term safety and tolerability of RP103
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Protection of trial subjects |
The protocol and consent/assent forms were submitted by each investigator to an Independent Ethics Committee (IEC) or Institutional Review Board (IRB) for review and approval before study initiation. The study was conducted in accordance with legal and regulatory requirements including Guidance for Good Clinical Practice (International Conference on Harmonization [ICH] 1996), and the Declaration of Helsinki (World Medical Association 2008). Written informed consent was to be obtained from the subject’s legally acceptable representative and assent by the minor subject, as applicable, before screening or baseline assessments. Instructions were given to the subject's legally acceptable representative in case
of emergency or other questions.
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Background therapy |
- | ||
Evidence for comparator |
- | ||
Actual start date of recruitment |
31 Jan 2013
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Long term follow-up planned |
No
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Independent data monitoring committee (IDMC) involvement? |
No
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Population of trial subjects
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Number of subjects enrolled per country |
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Country: Number of subjects enrolled |
United Kingdom: 4
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Country: Number of subjects enrolled |
United States: 16
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Country: Number of subjects enrolled |
Belgium: 8
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Country: Number of subjects enrolled |
France: 7
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Country: Number of subjects enrolled |
Italy: 1
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Country: Number of subjects enrolled |
Netherlands: 5
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Worldwide total number of subjects |
41
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EEA total number of subjects |
25
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Number of subjects enrolled per age group |
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In utero |
0
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Preterm newborn - gestational age < 37 wk |
0
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Newborns (0-27 days) |
0
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Infants and toddlers (28 days-23 months) |
0
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Children (2-11 years) |
2
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Adolescents (12-17 years) |
14
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Adults (18-64 years) |
25
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From 65 to 84 years |
0
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85 years and over |
0
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Recruitment
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Recruitment details |
- | ||||||||||||||
Pre-assignment
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Screening details |
A Screening Visit occurred up to 7 days prior to Day 1. Subjects were to continue with Cystagon® treatment. | ||||||||||||||
Period 1
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Period 1 title |
Cystagon® Phase
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Is this the baseline period? |
Yes | ||||||||||||||
Allocation method |
Not applicable
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Blinding used |
Not blinded | ||||||||||||||
Arms
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Arm title
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All Subjects: Cystagon® Phase | ||||||||||||||
Arm description |
From Screening and during Months 1, 2, 3: subjects received their usual dose of Cystagon® Q6H. | ||||||||||||||
Arm type |
Experimental | ||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Cystagon® Q6H
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
cysteamine bitartrate
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Pharmaceutical forms |
Capsule
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
From Screening and during Months 1, 2, 3: subjects receive their usual dose of Cystagon® every 6 hours (Q6H).
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Period 2
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Period 2 title |
RP103 Phase
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Is this the baseline period? |
No | ||||||||||||||
Allocation method |
Not applicable
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Blinding used |
Not blinded | ||||||||||||||
Arms
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Arm title
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All Subjects: RP103 Phase | ||||||||||||||
Arm description |
During Months 3.5, 4, 5, 6, 7: subjects received RP103 Q12H. | ||||||||||||||
Arm type |
Experimental | ||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
RP103 Q12H
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Investigational medicinal product code |
RP103
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Other name |
cysteamine bitartrate delayed-release capsules; PROCYSBI®
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Pharmaceutical forms |
Capsule, hard
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
From Months 3.5, 4, 5, 6, 7 and the remainder of study participation: RP103 every 12 hours (Q12H) started at a total daily dose of 70% of subjects' Cystagon® dose.
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Period 3
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Period 3 title |
Long Term Extension Phase
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Is this the baseline period? |
No | ||||||||||||||
Allocation method |
Not applicable
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Blinding used |
Not blinded | ||||||||||||||
Arms
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Arm title
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All Subjects: Long Term Phase | ||||||||||||||
Arm description |
On or after Month 7, for the remainder of study: subjects received RP103 Q12H. | ||||||||||||||
Arm type |
Experimental | ||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
RP103 Q12H
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Investigational medicinal product code |
RP103
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Other name |
cysteamine bitartrate delayed-release capsules; PROCYSBI®
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Pharmaceutical forms |
Capsule, hard
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
From Months 3.5, 4, 5, 6, 7 and the remainder of study participation: RP103 every 12 hours (Q12H) started at a total daily dose of 70% of subjects' Cystagon® dose.
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Notes [1] - The number of subjects starting the period is not consistent with the number completing the preceding period. It is expected the number of subjects starting the subsequent period will be the same as the number completing the preceding period. Justification: Two subjects did not enter the long term follow up period. |
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Baseline characteristics reporting groups
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Reporting group title |
Cystagon® Phase
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Reporting group description |
- | |||||||||||||||||||||||||||||||||
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End points reporting groups
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Reporting group title |
All Subjects: Cystagon® Phase
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Reporting group description |
From Screening and during Months 1, 2, 3: subjects received their usual dose of Cystagon® Q6H. | ||
Reporting group title |
All Subjects: RP103 Phase
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Reporting group description |
During Months 3.5, 4, 5, 6, 7: subjects received RP103 Q12H. | ||
Reporting group title |
All Subjects: Long Term Phase
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Reporting group description |
On or after Month 7, for the remainder of study: subjects received RP103 Q12H. | ||
Subject analysis set title |
Pharmacokinetic Analysis Set
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Subject analysis set type |
Sub-group analysis | ||
Subject analysis set description |
Subjects who report halitosis (“bad breath”) as a side effect while receiving Cystagon®.
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End point title |
Average Difference Between Morning and Non-Morning Log WBC Cystine Values | ||||||||||||
End point description |
The primary analysis of WBC cystine was performed using the natural log transformed WBC cystine level; the log transformation is a normalizing transformation. For each subject, the difference between the morning and corresponding non-morning log WBC cystine value (non-morning minus morning) at each monthly visit during the Cystagon® phase (Months 1, 2, and 3) was computed and these differences were averaged. The average difference between morning and non-morning log WBC cystine value was similarly computed for each subject during the RP103 phase (Months 5, 6, and 7). The primary analysis compared within-subject pairs (Cystagon® phase paired with RP103 phase) of non-morning minus morning average differences of log WBC cystine level.
Pharmacodynamic (PD) Analysis Set: All subjects who received at least one treatment of Cystagon® and RP103 and who had at least one WBC cystine level recorded after each of Cystagon® treatment and RP103 treatment.
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End point type |
Primary
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End point timeframe |
While taking Cystagon® (Months 1, 2, 3): within 15 minutes pre-AM and pre-non AM dose. During 3 months of RP103 (Months 5, 6, 7): 30 minutes post-AM and post-PM dose.
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Notes [1] - Only subjects with an average difference during both the Cystagon and RP103 phases were included. [2] - Only subjects with an average difference during both the Cystagon and RP103 phases were included. |
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Statistical analysis title |
Statistical Analysis 1 | ||||||||||||
Statistical analysis description |
Note: Number of subjects in this analysis is 40, not 80. The EudraCT system's limitations double-counted these subjects erroneously.
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Comparison groups |
All Subjects: RP103 Phase v All Subjects: Cystagon® Phase
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Number of subjects included in analysis |
80
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Analysis specification |
Pre-specified
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Analysis type |
superiority | ||||||||||||
P-value |
= 0.0048 [3] | ||||||||||||
Method |
t-test, 2-sided | ||||||||||||
Confidence interval |
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Notes [3] - Paired t-test testing the null hypothesis that the population average difference during the Cystagon phase is equal to the population average difference during the RP103 phase. |
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End point title |
Number of Subjects With Treatment-Emergent Adverse Events (AEs), Serious Adverse Events (SAEs), and Discontinuations Due to AEs | ||||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
AE: any untoward medical occurrence that does not necessarily have a causal relationship with study drug. SAE: any untoward medical occurrence that at any dose: results in death; is life threatening; requires inpatient hospitalization or prolongation of existing hospitalization; results in persistent or significant disability or incapacity; is a congenital anomaly or birth defect; or is medically significant, and though not included in the above list, is an important medical event, according to the Investigator. Treatment-emergent adverse events (TEAEs) occurred after first dose of study drug. Observations from Day 1 Cystagon® dosing up to the first dose of RP103 were attributed to the Cystagon® Phase; those on or after the first dose of RP103 up to Month 7 or study termination visit (which ever occurred first) were attributed to the RP103 Phase. All observations on or after the Month 7 visit through study termination were attributed to the Long-Term RP103 Phase.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
From first dose of study drug to 7 days after last dose. Median duration of exposure was 91 days (range 82-108) for Cystagon® phase, 119 days (range 98-137) for the RP103 phase, and 861 days (range 30 - 1350) during the long-term RP-103 phase.
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Halitosis Substudy: Maximum Plasma Concentration (Cmax) for Plasma Cysteamine | ||||||||||||
End point description |
Subjects who reported halitosis (“bad breath”) as a side effect while receiving Cystagon® were asked to participate in a substudy to investigate the concentration of dimethylsulfide (DMS) in expired air after the administration of study medication. To assess halitosis during study medication treatment, the steady state pharmacokinetic (PK) samples of cysteamine and DMS were collected over a 6 hour period when Cystagon® was administered and over a 12 hour period when RP103 was administered.
PK Analysis Set: All participants who received at least one dose of RP103 and had available PK data.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
While taking Cystagon® (Month 1, 2 or 3): Within 15 minutes prior to morning dose, 30 minutes post-dose, 1, 2, 4 and 6 hours post-dose. While taking RP103 (Month 5, 6, or 7): 30 minutes after morning dose and 1, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 12 hours post-dose
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Notes [4] - n=Halitosis substudy subjects with data at given timepoint |
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Halitosis Substudy: Time to Cmax (Tmax) for Plasma Cysteamine | ||||||||||||
End point description |
Subjects who reported halitosis (“bad breath”) as a side effect while receiving Cystagon® were asked to participate in a substudy to investigate the concentration of DMS in expired air after the administration of study medication. To assess halitosis during study medication treatment, the steady state PK samples of cysteamine and DMS were collected over a 6 hour period when Cystagon® was administered and over a 12 hour period when RP103 was administered.
PK Analysis Set: All participants who received at least one dose of RP103 and had available PK data.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
While taking Cystagon® (Month 1, 2 or 3): Within 15 minutes prior to morning dose, 30 minutes post-dose, 1, 2, 4 and 6 hours post-dose. While taking RP103 (Month 5, 6, or 7): 30 minutes after morning dose and 1, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 12 hours post-dose
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Notes [5] - n=Halitosis substudy subjects with data at given timepoint |
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Halitosis Substudy: Area Under the Plasma Concentration Time Curve From Time Point 0 Through the Last Measurable Point (AUC0-t) for Plasma Cysteamine | ||||||||||||
End point description |
Subjects who reported halitosis (“bad breath”) as a side effect while receiving Cystagon® were asked to participate in a substudy to investigate the concentration of DMS in expired air after the administration of study medication. To assess halitosis during study medication treatment, the steady state PK samples of cysteamine and DMS were collected over a 6 hour period when Cystagon® was administered and over a 12 hour period when RP103 was administered.
PK Analysis Set: All participants who received at least one dose of RP103 and had available PK data.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
While taking Cystagon® (Month 1, 2 or 3): Within 15 minutes prior to morning dose, 30 minutes post-dose, 1, 2, 4 and 6 hours post-dose. While taking RP103 (Month 5, 6, or 7): 30 minutes after morning dose and 1, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 12 hours post-dose
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Notes [6] - n=Halitosis substudy subjects with data at given timepoint |
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Halitosis Substudy: Expired Air DMS Concentrations | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
Subjects who reported halitosis (“bad breath”) as a side effect while receiving Cystagon® were asked to participate in a substudy to investigate the concentration of DMS in expired air after the administration of study medication. To assess halitosis during study medication treatment, the steady state PK samples of cysteamine and DMS will
be collected over a 6 hour period when Cystagon® is administered and over a 12 hour period when RP103 is administered. Data will be summarized in final analysis.
PK Analysis Set: All participants who received at least one dose of RP103 and had available PK data.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Visit 1: up to 6 hours hours post-dose; Visit 2: 12 hours post-morning dose
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Notes [7] - n=Halitosis substudy subjects with a value at given time point |
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No statistical analyses for this end point |
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Adverse events information
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Timeframe for reporting adverse events |
From first dose of study drug to 7 days after last dose. Median duration of exposure was 91 days (range 82-108) for Cystagon® phase, 119 days (range 98-137) for the RP103 phase, and 861 days (range 30 - 1350) during the long term RP-103 phase.
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Assessment type |
Systematic | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary used for adverse event reporting
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Dictionary name |
MedDRA | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary version |
15.1
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Reporting groups
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Reporting group title |
All Subjects: Cystagon® Phase
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Reporting group description |
From Screening and during Months 1, 2, 3: subjects received their usual dose of Cystagon® Q6H. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
All Subjects: RP103 Phase
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Reporting group description |
During Months 3.5, 4, 5, 6, 7: subjects received RP103 Q12H. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
All Subjects: Long Term Phase
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Reporting group description |
On or after Month 7, for the remainder of study: subjects received RP103 Q12H. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Frequency threshold for reporting non-serious adverse events: 5% | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Substantial protocol amendments (globally) |
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Were there any global substantial amendments to the protocol? Yes | |||
Date |
Amendment |
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13 Apr 2016 |
Drug product storage condition was revised as follows:
- From: Should be stored at controlled room temperature (maintained at 20-25°C, mean temperature not more than 25°C, with excursions permitted from 15 to 30°C)
- To: Before opening, the bottle should be stored in a refrigerator (at 2°C - 8°C / 36°F ‑ 46°F), and after opening, the bottle should not be stored above 25°C (77°F) |
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Interruptions (globally) |
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Were there any global interruptions to the trial? No | |||
Limitations and caveats |
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Limitations of the trial such as small numbers of subjects analysed or technical problems leading to unreliable data. | |||
None reported |